CN110785396B - 3-羟基-3-甲基丁酸或其盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供3‑羟基‑3‑甲基丁酸或其盐的制备方法，能够高效制备高纯度的3‑羟基‑3‑甲基丁酸或其盐。通过对暴露于pH6.0以下的环境中的含有3‑羟基‑3‑甲基丁酸和杂质的溶液进行以下操作(a)至(d)中的至少一种，能够高效制备高纯度的3‑羟基‑3‑甲基丁酸或其盐。(a)向所述溶液中添加次氯酸或其盐。(b)将所述溶液在40℃‑200℃下保持30分钟以上，所述溶液含有次氯酸或其盐。(c)向所述溶液中添加钙盐，将析出的2,3‑二羟基‑3‑甲基丁酸钙与溶解3‑羟基‑3‑甲基丁酸和/或其盐的液相分离。(d)向所述溶液中添加碱，将溶解所生成的2,3‑二羟基‑3‑甲基丁酸的盐的液相和溶解3‑羟基‑3‑甲基丁酸和/或其盐的液相分离。

Description

3-羟基-3-甲基丁酸或其盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种3-羟基-3-甲基丁酸或其盐的制备方法。
背景技术
3-羟基-3-甲基丁酸(也被称为“β-羟基-β-甲基丁酸”，“3-羟基异戊酸”，“HMB”)是必需氨基酸中亮氨酸的代谢产物，具有运动时减轻肌肉组织的损伤、增加肌肉和肌肉力量、提高肌肉组织损伤的恢复能力、改善肌肉合成与分解的平衡、维持肌肉和肌肉力量、减少体脂肪、收紧、提高基础代谢等功能的有益化合物。
作为3-羟基-3-甲基丁酸的典型制备方法，利用次氯酸盐与双丙酮醇(DAA)的氧化反应的方法是众所周知的，近年来，也提出了利用连续的工序进行这种氧化反应的方法(参见专利文献1)。此外，作为提纯3-羟基-3-甲基丁酸的方法，也提出了包括用碱中和生成盐、冷却和结晶、溶解和氧化、以及萃取的方法(参见专利文献2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2014－525410号公报
专利文献2：日本特表2016－514733号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的是提供3-羟基-3-甲基丁酸或其盐的制备方法，所述方法能够高效制备高纯度的3-羟基-3-甲基丁酸或其盐。
解决问题的手段
本发明人为解决上述问题，经过深入研究的结果发现，通过对含有3-羟基-3-甲基丁酸和杂质的溶液进行特定的操作，可以高效制备高纯度的3-羟基-3-甲基丁酸或其盐，从而完成本发明。
即，本发明具体如下。
<1>3-羟基-3-甲基丁酸或其盐的制备方法，包括：准备工序，准备含有3-羟基-3-甲基丁酸及杂质的溶液，以及处理工序，将所述溶液的杂质减少或除去，其特征在于，
在所述溶液中，含有作为杂质的由次氯酸或其盐与双丙酮醇氧化反应的副产物和/或2,3-二羟基-3-甲基丁酸，
所述溶液中的3-羟基-3-甲基丁酸及杂质暴露在pH6.0以下的环境中，并且，
在所述处理工序中，对所述溶液实施下述(a)至(d)的至少一种操作，
(a)向所述溶液中添加次氯酸或其盐；
(b)将所述溶液在40℃-200℃条件下保持30分钟以上，所述溶液含有次氯酸或其盐；
(c)向所述溶液中添加钙盐，使析出的2,3-二羟基-3-甲基丁酸钙与溶解3-羟基-3-甲基丁酸和/或其盐的液相分离；
(d)向所述溶液中添加碱，使溶解所生成的2,3-二羟基-3-甲基丁酸的盐的液相和溶解3-羟基-3-甲基丁酸和/或其盐的液相分离。
[式1]
Figure BDA0002326829260000021
<2>如<1>所述的3-羟基-3-甲基丁酸或其盐的制备方法，其中，在所述准备工序中，使双丙酮醇和次氯酸(HClO)或其盐(MClO)反应生成3-羟基-3-甲基丁酸。
[式2]
Figure BDA0002326829260000022
<3>如<1>或<2>所述的3-羟基-3-甲基丁酸或其盐的制备方法，其中，所述溶液中3-羟基-3-甲基丁酸的含量为0.01-10mol/L。
<4>如权利要求<1>至<3>中任一项所述的3-羟基-3-甲基丁酸或其盐的制备方法，其中，所述操作(a)中次氯酸或其盐的添加量为，相对于所述溶液中3-羟基-3-甲基丁酸的含量，按照物质的量换算为0.0005-10倍。
<5>如<1>至<4>中任一项所述的3-羟基-3-甲基丁酸或其盐的制备方法，其中，所述操作(c)中钙盐的添加量为，相对于所述溶液中3-羟基-3-甲基丁酸的含量，按照物质的量换算为0.1-10倍。
<6>如<1>至<5>中任一项所述的3-羟基-3-甲基丁酸或其盐的制备方法，其中，所述操作(d)中碱的添加量为，相对于所述溶液中2,3-二羟基-3-甲基丁酸的含量，按照物质的量换算为0.1-10倍。
<7>如<1>至<6>中任一项所述的3-羟基-3-甲基丁酸或其盐的制备方法，其中，还包括分离工序，向经过所述处理工序得到的溶液中加入氢氧化钙，使析出的3-羟基-3-甲基丁酸钙与液相分离。
发明效果
根据本发明，可以高效制备高纯度的3-羟基-3-甲基丁酸或其盐。
附图说明
[图1]参考例中反应后的反应混合物的高效液相色谱(HPLC)的测定结果。
[图2]是参考例中萃取收集的HMB游离酸的高效液相色谱(HPLC)的测定结果。
[图3]是参考例中收集的HMB钙盐的高效液相色谱(HPLC)的测定结果。
具体实施方式
在详细说明本发明时，将参照具体实施例进行说明，但只要不脱离本发明的主旨的范围，本发明不限于以下内容，可以适当地进行变更实施。
<3-羟基-3-甲基丁酸或其盐的制备方法>
本发明的一个实施方式为3-羟基-3-甲基丁酸或其盐的制备方法(以下简称为“本发明的制备方法”)，包括“准备含有3-羟基-3-甲基丁酸和杂质的准备工序(以下简称为“准备工序”)”和“减少或除去所述溶液中杂质的处理工序(以下简称为“处理工序”)”。此外，在所述溶液中，含有作为杂质的由次氯酸或其盐与双丙酮醇氧化反应的副产物和/或2,3-二羟基-3-甲基丁酸，所述溶液中的3-羟基-3-甲基丁酸及杂质暴露在pH6.0以下的环境中，并且，在所述处理工序中，对所述溶液实施下述(a)至(d)的至少一种操作，
(a)向所述溶液中添加次氯酸或其盐；
(b)将所述溶液在40℃-200℃条件下保持30分钟以上，所述溶液含有次氯酸或其盐；
(c)向所述溶液中添加钙盐，使析出的2,3-二羟基-3-甲基丁酸钙与溶解3-羟基-3-甲基丁酸和/或其盐的液相分离；
(d)向所述溶液中添加碱，使溶解所生成的2,3-二羟基-3-甲基丁酸的盐的液相和溶解3-羟基-3-甲基丁酸和/或其盐的液相分离。
[式3]
Figure BDA0002326829260000041
作为3-羟基-3-甲基丁酸的典型的制备方法，利用次氯酸盐和双丙酮醇的氧化反应的方法是众所周知的，但如果仅单纯地利用这种反应，会有反应中间体和副产物2,3-二羟基-3-甲基丁酸等杂质混入的问题，需要除去它们的技术。例如，如专利文献2中所述，可以将得到的盐溶解，酸化后萃取进行提纯。然而，但所述方法中的工序繁杂且杂质不能被完全除去，难以高效制备高纯度的3-羟基-3-甲基丁酸或其盐。
本发明人发现，通过将3-羟基-3-甲基丁酸和杂质暴露于pH6.0以下的环境中，进行(a)至(d)中的至少一种操作，可以高效制备高纯度的3-羟基-3-甲基丁酸或其盐。
操作(a)和操作(b)是特别用于减少或除去“次氯酸或其盐与双丙酮醇的氧化反应的副产物”的操作，可以认为，“次氯酸或其盐”具有将暴露于pH6.0以下的环境中的副产物分解为3-羟基-3-甲基丁酸和2,3-二羟基-3-甲基丁酸等的作用。
另一方面，操作(c)和(d)是特别用于减少或除去“2,3-二羟基-3-甲基丁酸”的操作，在操作(c)中，由于通过加入钙盐优先析出2,3-二羟基-3-甲基丁酸钙盐，因此，能够容易地分离2,3-二羟基-3-甲基丁酸和3-羟基-3-甲基丁酸。
另外，在操作(d)中，由于通过加入碱将2,3-二羟基-3-甲基丁酸的盐优先溶解于水溶性液体，因此，通过液-液萃取法可以更容易分离溶解2,3-二羟基-3-甲基丁酸的液相和溶解3-羟基-3-甲基丁酸的液相。
本发明的制备方法，通过较为简易的方法即可高效制备高纯度的3-羟基-3-甲基丁酸或其盐，可以说是工业上非常优异的方法。
以下，对“准备工序”、“处理工序”等进行详细说明。
(准备工序)
准备工序，是准备含有3-羟基-3-甲基丁酸(以下简称为“HMB”)和杂质的溶液(以下简称为“溶液”)的工序，所述溶液含有作为杂质的次氯酸或其盐与双丙酮醇的氧化反应的副产物和/或2,3-二羟基-3-甲基丁酸(以下简称为“DHMB”)。“含有3-羟基-3-甲基丁酸和杂质的溶液”，只要是可以在室温下作为液体处理的溶液即可，由于HMB在室温下是液体，因此可以无溶剂，例如可以是在HMB中溶解杂质的溶液。
此外，“溶液中3-羟基-3-甲基丁酸和杂质”暴露于pH6.0以下的环境中，只要HMB和杂质暴露于pH6.0以下一次即可，由暴露于pH6.0以下的HMB和杂质配制溶液的方法没有特别限定。例如，除可以将溶解HMB和杂质的溶液本身配制为pH 6.0以下之外，还可以是pH6.0以下的溶液的浓缩物，也可以是由pH6.0以下的溶液通过液-液萃取HMB和杂质所得到的萃取液或其浓缩物。
所述溶液，如上所述，可以无溶剂，但优选含有溶剂。作为溶剂，可以例举：水；乙醇、异丙醇、乙二醇、甘油等的醇；己烷、庚烷等的烃类溶剂；四氢呋喃(THF)、1,2-二氧六环等的醚类溶剂；乙酸乙酯等的酯类溶剂；二氯甲烷、氯仿等的卤素类溶剂；丙酮、二甲基亚砜(DMSO)等的非质子性极性溶剂等。溶剂可以是两种以上的混合溶剂。其中，特别优选水和乙酸乙酯。
溶液中HMB的含量没有特别限定，可以根据目的适当选择，但通常为0.01-10mol/L，优选为0.4mol/L以上，更优选为1.4mol/L以上，优选为9.5mol/L以下，更优选为9.3mol/L以下。在所述范围内，易于更高效制备HMB或其盐。
溶液中“次氯酸或其盐与双丙酮醇氧化反应的副产物”的含量没有特别限定，但相对于HMB，按照物质的量换算，通常为0.000001-5倍，优选为0.00001倍以上，更优选为0.00005倍以上，1倍以下，更优选为0.5倍以下。
溶液中DHMB的含量没有特别限定，但相对于HMB，按照物质的量换算，通常为0.001-5倍，优选为0.005倍以上，更优选为0.01倍以上，优选为1倍以下，更优选为0.5倍以下。
溶液中HMB和杂质所暴露的pH(氢离子浓度)为6.0以下，但优选为5.0以下，更优选为4.0以下，进一步优选为3.0以下，特别优选为2.0以下，最优选为1.0以下，通常为0.5以上。在所述范围内，易于更高效制备HMB或其盐。
准备工序中溶液的准备方法，没有特别限定，可以直接获取溶液本身，也可以获取含有DHMB等的HMB来配制溶液，也可以合成含有DHMB等的HMB来配制溶液。以下，详细说明合成含有DHMB等的HMB来配制溶液的方法。
作为合成含有DHMB等的HMB的方法，可以例举通过使双丙酮醇(以下简称为“DAA”)和次氯酸(HClO)或其盐(MClO)反应生成HMB的方法(以下简称为“DAA氧化反应”)。
[式4]
Figure BDA0002326829260000061
所采用的方法是所谓的“次氯酸或其盐与双丙酮醇的氧化反应”，生成“DHMB”和其他的“次氯酸或其盐与双丙酮醇氧化反应的副产物”。因此，优选使用本发明的制备方法。
作为次氯酸(HClO)或其盐(MClO)，可以例举次氯酸、次氯酸钠、次氯酸钙，但特别优选次氯酸钠。
在DAA氧化反应中的次氯酸(HClO)或其盐(MClO)的使用量，相对于DAA的使用量，按照物质的量换算，通常为3-5倍，优选为3.2倍以上，更优选是3.4倍以上，优选为4倍以下，更优选为3.8倍以下。在所述范围内，易于更高效制备HMB或其盐。
作为DAA氧化反应的溶剂，可以例举水、乙醇水溶液等的醇和水的混合溶剂、乙酸乙酯等的酯类溶剂和水的混合溶剂等。
DAA氧化反应的反应温度通常为-15℃-60℃，优选为-5℃以上，更优选为0℃以上，优选为20℃以下，更优选为10℃以下。
DAA氧化反应的反应时间通常为5分钟至24小时，优选为10分钟以上，更优选为30分钟以上，优选为8小时以下，更优选为2小时以下。
在所述范围内，易于更高效制备HMB或其盐。
作为DAA氧化反应结束后溶液的配制方法，可例举以下(I)至(VI)中的任何一种方法。
(I)向DAA氧化反应的反应溶液、或向反应溶液中加入还原剂使过量使用的次氯酸或其盐的一部分或全部失活的失活溶液(以下，将反应溶液或失活溶液简称为“反应混合液”)中加入酸或酸和碱使pH至6.0以下的方法。
(II)向反应混合液中加入酸、或酸和碱，使pH至6.0以下后进行浓缩的方法。
(III)向反应混合液中加入酸、或酸和碱，使pH至6.0以下后，通过液-液萃取法萃取HMB和杂质的方法。
(IV)向反应混合液加入酸、或酸和碱，使pH至6.0以下后，进行浓缩，通过液-液萃取法萃取HMB和杂质的方法。
(V)向反应混合液中加入酸、或酸和碱，使pH至6.0以下后，通过液-液萃取法萃取HMB和杂质，并浓缩萃取液的方法。
(VI)向反应混合液中加入酸、或酸和碱，使pH至6.0以下后，进行浓缩，通过液-液萃取法萃取HMB和杂质，并浓缩萃取液的方法。
用于使过量使用的次氯酸或其盐的一部分或全部失活的还原剂没有特别限定，可以适当地使用公知的还原剂，但优选硫代硫酸盐、亚硫酸盐等，特别优选硫代硫酸钠。另外，作为用于使过量使用的次氯酸或其盐的一部分或全部失活的方法，也可以不使用还原剂，可以采用使pH至6.0以下以分解次氯酸或其盐的方法。
此外，使pH至6.0以下的酸或碱的种类没有特别的限定，可以适当使用公知的有机酸、无机酸、有机碱、无机碱等，但优选盐酸(HCl)、硫酸(H2SO4)、硝酸(HNO3)等的无机酸、氢氧化钠(NaOH)等的无机碱，特别优选盐酸、氢氧化钠。
(处理工序)
处理工序是“减少或除去在准备工序中准备的所述溶液中的杂质”的工序，是对溶液进行以下(a)至(d)中的至少一种操作的工序，不限于操作(a)至(d)中的仅一种操作，可以两种以上操作的组合。其中，优选操作(a)和操作(c)的组合、以及操作(a)和操作(d)的组合。
(a)向所述溶液中添加次氯酸或其盐。
(b)将所述溶液在40-200℃保持30分钟以上，所述溶液含有次氯酸或其盐。
(c)向所述溶液中添加钙盐，使析出的2,3-二羟基-3-甲基丁酸钙与其中溶解3-羟基-3-甲基丁酸和/或其盐的液相分离。
(d)向所述溶液中添加碱，使溶解生成的2,3-二羟基-3-甲基丁酸的盐的液相和溶解3-羟基-3-甲基丁酸和/或其盐的液相分离。
以下，对操作(a)至(d)进行详细说明。
操作(a)是向溶液中加入次氯酸或其盐的操作，作为次氯酸或其盐，可以例举次氯酸、次氯酸钠、次氯酸钙，但优选次氯酸钠，特别优选次氯酸钠的水溶液。
操作(a)中，次氯酸或其盐的添加量，相对于溶液中HMB含量，按照物质的量换算，通常为0.0005-10倍，优选为0.005倍以上，更优选为0.01倍以上，优选为1倍以下，更优选为0.5倍以下。
当次氯酸或其盐的添加量在所述范围内时，易于更高效制备HMB或其盐。
操作(b)是将所述溶液在40-200℃保持30分钟以上的操作。
所述溶液的保持温度优选为100℃以下，更优选为80℃以下，优选为50℃以上，更优选为60℃以上。
所述溶液的保持时间为30分以上，但优选为2小时以上，更优选为4小时以上，通常为12小时以下。
当所述溶液的保持温度和保持时间在所述范围内时，易于更高效制备HMB或其盐。
操作(b)中的溶液含有次氯酸或其盐，次氯酸或其盐的含量相对于HMB含量，按照物质的量换算，通常为0.0005-10倍，优选为0.005倍以上，更优选为0.01倍以上，优选为1倍以下，更优选为0.5倍以下。
当次氯酸或其盐的添加量在所述范围内时，易于更高效制备HMB或其盐。
操作(c)是向溶液中加入钙盐，将优先析出的2,3-二羟基-3-甲基丁酸钙和/或其盐与溶解3-羟基-3-甲基丁酸和/或其盐的液相分离的操作，钙盐的阴离子种类没有特别限定，可以例举氢氧根离子和碳酸根离子等。
作为钙盐，可以例举氢氧化钙、碳酸钙、碳酸氢钙等。
另外，“析出的2,3-二羟基-3-甲基丁酸钙”不限于DHMB钙单体，也可以是DHMB钙水合物、溶剂化物、DHMB-Ca-HMB之类的复合盐。
作为钙盐的添加方法，优选将钙盐不溶解在溶剂等中，而以粉末等状态直接添加到溶液中的方法。
操作(c)中钙盐的添加量，相对于溶液中DHMB的含量，按照物质的量换算，通常为0.1-10倍，优选为0.2倍以上，更优选为0.25倍以上，优选为2倍以下，更优选为1倍以下。
当钙盐的添加量在所述范围内时，易于更高效制备HMB或其盐。
在操作(c)中，用于析出DHMB钙的温度通常为-15℃-40℃，优选为30℃以下，更优选为10℃以下，优选为-10℃以上，更优选为-5℃以上。
当用于析出DHMB钙的温度在所述范围内时，易于更高效制备HMB或其盐。
将析出的2,3-二羟基-3-甲基丁酸钙与溶解3-羟基-3-甲基丁酸和/或其盐的液相分离的操作是通过过滤、倾析等操作来进行固液分离操作。
操作(d)是将碱添加到溶液中，溶解优先生成的2,3-二羟基-3-甲基丁酸的盐的液相与溶解3-羟基-3-甲基丁酸和/或其盐的液相分离的操作。
碱的种类没有特别限定，可以适当的使用公知的有机碱、无机碱等，具体可以例举碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物等的无机碱。
作为碱金属氢氧化物，可以例举氢氧化钠，作为碱土金属氢氧化物可以例举氢氧化钙。
碱的添加方法，可以例举以粉末等状态直接添加的方法和溶解至水溶液或水溶性溶剂中添加的方法等，但以粉末等状态直接加入时，需要事先使溶液含有水或水溶性溶剂，或在之后加入水或水溶性溶剂。
操作(d)中碱的添加量，相对于溶液中DHMB含量，按照物质的量换算，通常为0.1-10倍，优选为0.2倍以上，更优选为0.25倍以上，优选为2倍以下，更优选为1.5倍以下。
当碱的添加量在所述范围内时，易于更高效制备HMB或其盐。
在(d)操作中，用于分离溶解DHMB的盐的液相和溶解HMB的液相的温度，通常是-5℃-90℃，优选为70℃以下，更优选在60℃以下，优选为0℃以上。
当用于分离液相的温度在所述范围内时，易于更高效制备HMB或其盐。
在操作(d)中，溶解DHMB盐的液相是由水、甲醇、乙醇等水性溶剂组成的相。
在操作(d)中，其中溶解HMB和/或其盐的液相是由乙酸乙酯等非水溶性溶剂或难溶性溶剂组成的相。
分离溶解2,3-二羟基-3-甲基丁酸盐的液相和溶解3-羟基-3-甲基丁酸和/或其盐的液相的操作是通过进行分液等操作使液液分离的操作。
本发明的制备方法如果是包括上述的准备工序和处理工序的方法，则没有其他特别限定，但优选进一步包括分离工序，即向所述处理工序中得到的溶液中加入氢氧化钙，将析出的3-羟基-3-甲基丁酸钙与液相分离。另外，“析出的3-羟基-3-甲基丁酸钙”不限于HMB钙单体，也可以是HMB钙水合物、溶剂化物等。
分离工序中氢氧化钙的添加量，相对于溶液中HMB含量，按照物质的量换算，通常为0.1-2倍，优选为0.4倍以上，更优选为0.45倍以上，优选为0.6倍以下，更优选为0.55倍以下。
当氢氧化钙的添加量在所述范围内时，易于更高效制备HMB或其盐。
在分离工序中用于析出HMB钙的温度通常为-15℃-50℃，优选为30℃以下，更优选为10℃以下，优选为-10℃以上，更优选为-5℃以上。
当用于析出HMB钙的温度在所述范围内时，易于更高效制备HMB或其盐。
实施例
<参考例>
向烧瓶中加入浓度为13.3重量％的次氯酸钠水溶液347g(0.620mol)，冷却，一边保持在0℃-10℃一边加入20.0g(0.172mol)双丙酮醇，在0℃-10℃继续搅拌15分钟使双丙酮醇与次氯酸钠反应。另外，按照下述表1的条件，通过高效液相色谱(HPLC)测定反应后的反应混合物。测定结果图如图1所示，峰面积如表2所示。
然后将反应物用盐酸60.8g(0.600mol)酸化(pH：1.0)后，浓缩至残留重量为125g(约为浓缩前重量的30％)，用乙酸乙酯(45mL×3次)萃取收集3-羟基-3-甲基丁酸(HMB)游离酸，3次萃取液的混合液浓缩得到HMB游离酸14.9g(以HMB换算为0.126mol)。另外，对萃取收集的HMB游离酸也同样测定了HPLC。测定结果图如图2所示，峰面积如表2所示。
进一步将得到的HMB14.7g(以HMB换算为0.124mol)加入烧瓶中，加入95容量％的乙醇水溶液85mL溶解，向所述液体中加入4.77g(0.064mol)氢氧化钙中和(PH7.6)，冷却至0℃-5℃。将析出的晶体过滤并干燥，收集17.8g HMB的钙盐。另外，对收集的HMB钙盐同样的测定了HPLC。测定结果图如图3所示，峰面积如表2所示。
[表1]
表1试验条件
Figure BDA0002326829260000111
注1：将磷酸二氢铵5.75g溶于水得到1000L溶液。向所述溶液中加入磷酸调整pH至3.0。
[表2]
表2
Figure BDA0002326829260000121
DHMB区域％(相对HMB)＝DHMB的峰面积÷(DHMB的峰面积+HMB的峰面积)×100
副产物区域％(相对HMB)＝副产物的峰面积÷(副产物的峰面积+HMB的峰面积×100
HMB区域％(相对总面积)＝HMB的峰面积÷被检出峰面积的总和×100
<实施例1>(操作b)
向烧瓶中加入浓度为13.3重量％的次氯酸钠水溶液694g(1.24mol)，冷却，一边保持在0℃-10℃一边加入40.0g(0.344mol)双丙酮醇，在0℃-10℃继续搅拌30分钟使双丙酮醇和次氯酸钠反应，用盐酸将反应混合物分别酸化至下表3中所示的pH(推定相对于DAA的使用量，按照物质的量换算，酸化溶液中次氯酸和/或次氯酸钠的容存量为0.1倍)，将所述溶液在60℃保存6小时，通过按表1所示的条件测定的HPLC，计算保存后的副产物(DAA与NaClO氧化反应的副产物)的量。结果如表3所示。
[表3]
表3
Figure BDA0002326829260000122
Figure BDA0002326829260000131
<实施例2>(操作a)
向烧瓶中加入浓度为13.3重量％的次氯酸钠水溶液694g(1.24mol)，冷却，一边保持在0℃-10℃一边加入40.0g(0.344mol)双丙酮醇，在0℃-10℃继续搅拌30分钟使双丙酮醇与次氯酸钠反应，用盐酸将反应混合物酸化至下表4中所示的pH。向所述溶液中加入浓度为13.3重量％的次氯酸钠水溶液(相对于DAA使用量，按照物质的量换算，为0.5倍)，在30℃搅拌。通过按表1所示的条件测定的HPLC计算添加1小时后的副产物(DAA与NaClO氧化反应的副产物)的量。结果如表4所示。
[表4]
表4
反应中间体％(相对HMB)
反应后(pH14) 32.9
未酸化pH14，加入次氯酸钠1小时 32.1
酸化至pH10，加入次氯酸钠1小时 33.0
酸化至pH8，加入次氯酸钠1小时 34.0
酸化至pH6，加入次氯酸钠1小时 23.2
酸化至pH2，加入次氯酸钠1小时 19.3
酸化至pH1，加入次氯酸钠1小时 2.6
<实施例3>(操作a)
向含有副产物(DAA与NaClO氧化反应的副产物)的HMB 100g中，分别按下表5所示的量加入25g水和浓度为12.6重量％的次氯酸钠水溶液，在30℃搅拌30分钟至2小时。通过按表1的条件测定的HPLC计算加入搅拌后的副产物(DAA与NaClO氧化反应的副产物)的量。结果如表5所示。
[表5]
表5
Figure BDA0002326829260000141
<实施例4>(操作a)
向含有副产物(NaClO与DAA氧化反应的副产物)的HMB15.0g中加入2.9g水和60mL乙酸乙酯而得到溶液，向该溶液中按下表6所示的添加量加入浓度为13.3重量％的次氯酸钠水溶液，在30℃搅拌1小时。通过按表1的条件测定的HPLC计算加入搅拌后的副产物(DAA与NaClO氧化反应的副产物)的量。结果如表6所示。
[表6]
表6
Figure BDA0002326829260000151
<实施例5>(操作a和b)
向烧瓶中加入浓度为13.0重量％的次氯酸钠水溶液311g(0.543mol)，冷却，一边保持在0℃-10℃一边加入18.0g(0.155mol)双丙酮醇，在0℃-10℃继续搅拌30分钟使双丙酮醇和次氯酸钠反应，用盐酸55.0g(0.543mol)酸化(pH值：0.9)反应混合物后，浓缩(一边在50℃-60℃保持3小时一边减压浓缩)至残留重量为70g(约为浓缩前重量的20％)，用73mL乙酸乙酯萃取收集HMB游离酸，向萃取收集的溶液中按表7所示的量加入浓度为13.0重量％的次氯酸钠的水溶液，在33℃搅拌3小时。通过按表1的条件测定的HPLC计算各种情况的副产物(DAA与NaClO氧化反应的副产物)的量。结果如表7所示。
[表7]
表7
Figure BDA0002326829260000152
<实施例6>(操作c)
向烧瓶中加入浓度为13.0重量％的次氯酸钠水溶液311g(0.543mol)，冷却，将该溶液一边保持在0℃-10℃一边加入双丙酮醇18.0g(0.155mol)，在0℃-10℃持续搅拌30分钟使双丙酮醇和次氯酸钠反应，用盐酸56.0g(0.553mol)酸化(pH：0.8)反应混合物后，浓缩至残留重量为95g(约为浓缩前重量的30％)，用乙酸乙酯(20mL×4次)萃取收集HMB游离酸，混合4次萃取液。向该混合溶液中加入氢氧化钙(相对于含有的2,3-二羟基-3-甲基丁酸(DHMB)，按照物质的量换算为0.45倍)，冷却至0℃-5℃析出DHMB的钙盐。通过按表1的条件测定的HPLC计算过滤后的DHMB的量。结果如表8所示。
[表8]
表8
Figure BDA0002326829260000161
<实施例7>(操作c)
向含有2,3-二羟基-3-甲基丁酸酯(DHMB)的HMB8.3g中加入水2.5g和乙酸乙酯33mL并溶解，向该溶液中按表9所示的量分别加入氢氧化钙析出DHMB的钙盐，并将其在0℃-5℃过滤，通过按表1的条件测定的HPLC计算过滤后的DHMB的量。结果如表9所示。
[表9]
表9
Figure BDA0002326829260000162
Figure BDA0002326829260000171
<实施例8>(操作a、b和c)
向烧瓶中加入浓度为13.0重量％的次氯酸钠水溶液311g(0.543mol)，冷却，将该溶液一边保持在0℃-10℃一边加入双丙酮醇18.0g(0.155mol)，在0℃-10℃继续搅拌30分钟使双丙酮醇和次氯酸钠反应，用盐酸55.6g(0.549mol)酸化(pH：0.9)反应混合物后，浓缩(一边在50℃-60℃保持3小时一边减压浓缩)至残留重量为101g(约为浓缩前重量的30％)，用乙酸乙酯(30mL×1次，20mL×3次)萃取收集HMB游离酸，混合4次萃取液。向该混合溶液中加入浓度为13.0重量％的次氯酸钠水溶液(相对于DAA，按照物质的量换算，为0.02倍)，在30℃-32℃搅拌3小时。随后向该溶液中加入0.25g盐酸将其酸化至pH0.4后，加入氢氧化钙(相对于含有的2,3-二羟基-3-甲基丁酸酯(DHMB)，按照物质的量换算，为0.45倍摩尔)，冷却至0℃-5℃析出DHMB的钙盐并将其滤出。之后向滤液中加入3mL水，萃取收集HMB游离酸后，浓缩得到高纯度的HMB10.2g(0.086mol)。此外，将得到的HMB置于烧瓶中，加入95容量％的乙醇水溶液59mL使其溶解，向所述溶液中加入3.16g(0.043mol)氢氧化钙进行中和(pH7.8)并冷却至0℃-5℃。析出的晶体进行过滤并干燥，收集高纯度的HMB钙盐10.0g。另外，通过按表1的条件测定的HLPC，计算各种情况下的副产物(DAA与NaClO氧化反应的副产物)的量和DHMB等的量。结果如表10所示。
[表10]
表10
Figure BDA0002326829260000172
Figure BDA0002326829260000181
<实施例9>(操作a和c)
向反应锅中加入含有副产物(DAA与NaClO氧化反应的副产物)和2,3-二羟基-3-甲基丁酸酯(DHMB)的HMB601.1kg(5.09kmol)和水60L，溶解，加入浓度为13.2％的次氯酸钠的水溶液98kg(0.174kmol)，在27℃-32℃搅拌3小时。加入盐酸12.8kg(0.126kmol)酸化至pH为0.7后，加入氢氧化钙(相对于含有的2,3-二羟基-3-甲基丁酸酯(DHMB)，按照物质的量换算，为0.45倍)和乙酸乙酯2405L后，冷却至-5℃-5℃析出DHMB的钙盐，将其过滤。萃取收集HMB游离酸，浓缩得到498.5kg(4.22kmol)高纯度的HMB。此外，将得到的HMB置于反应锅中，加入95容量％乙醇水溶液2955L使其溶解，向所述溶液中加入149.2kg(2.01kmol)氢氧化钙进行中和(pH8.0)，冷却至-5℃-10℃。析出的晶体进行过滤并干燥，收集到高纯度的HMB的钙盐502.5kg。另外，通过按表1的条件测定的HLPC计算各种情况的副产物(DAA与NaClO氧化反应的副产物)的量和DHMB等的量。结果如表11所示。
[表11]
表11
Figure BDA0002326829260000182
Figure BDA0002326829260000191
<实施例10>(操作d)
向烧瓶中加入浓度为13.3重量％的次氯酸钠水溶液868g(1.551mol)，冷却，一边保持在0℃-10℃一边加入双丙酮醇50.0g(0.430mol)，在0℃-10℃继续搅拌30分钟使双丙酮醇与次氯酸钠反应。用盐酸148.8g(1.469mol)酸化(pH0.9)后，浓缩(一边在50℃-60℃保持5小时一边减压浓缩)至残留重量为308g(约为浓缩前重量的30％)，用乙酸乙酯(126mL×3次)萃取收集HMB游离酸，混合3次萃取液。向所述溶液按下表12所示的量加入氢氧化钠的水溶液而生成DHMB的钠盐，在20℃将各液相分离。通过按表1的条件测定的HPLC计算分离后上层中DHMB的量。结果如表12所示。
[表12]
表12
Figure BDA0002326829260000192
Figure BDA0002326829260000201
<实施例11>(操作a、b和d)
向烧瓶中加入浓度为13.3重量％的次氯酸钠水溶液868g(1.551mol)，冷却，一边保持在0℃-10℃一边加入双丙酮醇50.0g(0.430mol)，在0℃-10℃继续搅拌30分钟使双丙酮醇与次氯酸钠反应。用盐酸147.9g(1.460mol)酸化(pH值1.0)反应混合物后，浓缩(一边在50℃-60℃保持5小时一边减压浓缩)至残留重量293g(约为浓缩前重量的30％)，用乙酸乙酯(111mL×3次)萃取收集HMB游离酸，混合3次萃取液。向该溶液加入10重量％的氢氧化钠水溶液8.0g(相对于DHMB，按照物质的量换算，为0.35倍摩尔)生成DHMB的钠盐，在20℃-30℃分离各液相。向分离所得的上层溶液中加入13.3重量％的次氯酸钠的水溶液24.1g(0.043mol)，在30℃-31℃搅拌3小时。加入盐酸1.50g(0.015mol)酸化至pH0.6后，加入氢氧化钙1.1g(相对于DHMB，按照物质的量换算，为0.446倍摩尔)生成DHMB的钙盐，在40℃分离各液相。将分离后的上层浓缩，得到25.8g(0.218mol)高纯度的HMB。另外，通过按表1的条件测定的HPLC计算各种情况下的副产物(DAA与NaClO氧化反应的副产物)的量和DHMB等的量。结果如表13所示。
[表13]
表13
Figure BDA0002326829260000202
Figure BDA0002326829260000211
工业实用性
通过本发明的制备方法制备的3-羟基-3-甲基丁酸或其盐可以配入保健食品、特定保健用食品、功能性食品等，可用作运动补充剂、骨骼肌功能减退综合症预防性补充剂、肌肉减少症预防补充剂、代谢综合症预防补充剂、膳食辅助补充剂等。

Claims (8)

1.3-羟基-3-甲基丁酸或其盐的制备方法，包括：准备工序，准备含有3-羟基-3-甲基丁酸及杂质的溶液，以及处理工序，将所述溶液的杂质减少或除去，其特征在于，
在所述溶液中，含有作为杂质的由次氯酸或其盐与双丙酮醇氧化反应的副产物和/或2,3-二羟基-3-甲基丁酸，
所述溶液中的3-羟基-3-甲基丁酸及杂质暴露在pH6.0以下的环境中，并且，
在所述处理工序中，对所述溶液实施下述(a)的操作，
(a)将次氯酸或其盐添加到所述溶液。
[式1]
Figure FDA0002614511680000011
2.如权利要求1所述的3-羟基-3-甲基丁酸或其盐的制备方法，其特征在于，在所述处理工序中，进而对所述溶液实施下述(b)至(d)的至少一种操作，
(b)使所述溶液的pH至4.0以下，在40℃-200℃条件下保持30分钟以上，其中，所述溶液含有次氯酸或其盐；
(c)向所述溶液中加入钙盐，使析出的2,3-二羟基-3-甲基丁酸钙与溶解3-羟基-3-甲基丁酸和/或其盐的液相分离；
(d)向所述溶液中加入碱，使溶解所生成的2,3-二羟基-3-甲基丁酸的盐的液相和溶解3-羟基-3-甲基丁酸和/或其盐的液相分离。
3.如权利要求1所述的3-羟基-3-甲基丁酸或其盐的制备方法，其中，在所述准备工序中，使双丙酮醇和次氯酸或其盐反应生成3-羟基-3-甲基丁酸。
[式2]
Figure FDA0002614511680000021
4.如权利要求1所述的3-羟基-3-甲基丁酸或其盐的制备方法，其中，所述溶液中3-羟基-3-甲基丁酸的含量为0.01-10mol/l。
5.如权利要求1所述的3-羟基-3-甲基丁酸或其盐的制备方法，其中，所述操作(a)中次氯酸或其盐的添加量为，相对于所述溶液中3-羟基-3-甲基丁酸的含量，按照物质的量换算为0.0005-10倍。
6.如权利要求2所述的3-羟基-3-甲基丁酸或其盐的制备方法，其中，所述操作(c)中钙盐的添加量为，相对于所述溶液中2,3-二羟基-3-甲基丁酸的含量，按照物质的量换算为0.1-10倍。
7.如权利要求2所述的3-羟基-3-甲基丁酸或其盐的制备方法，其中，所述操作(d)中碱的添加量为，相对于所述溶液中2,3-二羟基-3-甲基丁酸的含量，按照物质的量换算为0.1-10倍。
8.如权利要求1所述的3-羟基-3-甲基丁酸或其盐的制备方法，其中，还包括分离工序，向经过所述处理工序得到的溶液中加入氢氧化钙，使析出的3-羟基-3-甲基丁酸钙与液相分离。
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