KR20200042026A - 3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염의 제조 방법 - Google Patents

3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

순도가 높은 3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염을 효율적으로 제조할 수 있는 3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. pH 6.0 이하의 환경하에 노출시킨 3-하이드록시-3-메틸부탄산 및 불순물을 함유하는 용액에 대해, 하기 (a) ∼ (d) 중 적어도 1 종의 조작을 실시함으로써, 순도가 높은 3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염을 효율적으로 제조할 수 있다. (a) 상기 용액에 차아염소산 또는 그 염을 첨가한다. (b) 상기 용액을 40 ∼ 200 ℃ 에서 30 분 이상 유지한다 (단, 상기 용액은 차아염소산 또는 그 염을 함유하는 것이다). (c) 상기 용액에 칼슘염을 첨가하고, 석출되는 2,3-디하이드록시-3-메틸부탄산칼슘을 3-하이드록시-3-메틸부탄산 및/또는 그 염이 용해되는 액상으로 분리한다. (d) 상기 용액에 염기를 첨가하고, 생성되는 2,3-디하이드록시-3-메틸부탄산의 염이 용해되는 액상과 3-하이드록시-3-메틸부탄산 및/또는 그 염이 용해되는 액상을 분리한다.

Description

3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING 3-HYDROXY-3-METHYLBUTYRATE OR SALT THEREOF}
본 발명은, 3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염의 제조 방법에 관한 것이다.
3-하이드록시-3-메틸부탄산 (「β-하이드록시-β-메틸부티르산」, 「3-하이드록시이소발레르산」,「HMB」등이라고도 불린다) 은, 필수 아미노산인 류신의 대사 산물로, 운동시의 근조직 데미지의 경감, 근육·근력의 증가, 근조직 데미지의 회복 향상, 근육의 합성과 분해의 밸런스를 개선, 근육·근력 유지, 체지방 감소, 탄탄해짐, 기초 대사 향상 등의 기능을 갖는 유용한 화합물이다.
3-하이드록시-3-메틸부탄산의 대표적인 제조 방법으로는, 차아염소산염에 의한 디아세톤알코올 (DAA) 의 산화 반응을 이용한 방법이 널리 알려져 있고, 최근에는 이 산화 반응에 대해 연속적인 프로세스로 실시하는 방법도 제안되어 있다 (특허문헌 1 참조). 또, 3-하이드록시-3-메틸부탄산을 정제하는 방법으로서, 염기로 중화하여 염을 생성하는 것, 냉각 및 결정화하는 것, 용해 및 산성화하는 것, 그리고 추출하는 것을 포함하는 방법이 제안되어 있다 (특허문헌 2 참조).
일본 공표특허공보 2014-525410호 일본 공표특허공보 2016-514733호
본 발명은, 순도가 높은 3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염을 효율적으로 제조할 수 있는 3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 3-하이드록시-3-메틸부탄산 및 불순물을 함유하는 용액에 대해, 특정한 조작을 실시함으로써, 순도가 높은 3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염을 효율적으로 제조할 수 있는 것을 알아내어, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
＜1＞ 3-하이드록시-3-메틸부탄산 및 불순물을 함유하는 용액을 준비하는 준비 공정, 그리고 상기 용액의 불순물을 감소 또는 소실시키는 처리 공정을 포함하는 3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염의 제조 방법으로서,
상기 용액이, 불순물로서 차아염소산 혹은 그 염에 의한 디아세톤알코올의 산화 반응의 부생성물 및/또는 2,3-디하이드록시-3-메틸부탄산을 함유하고,
상기 용액에 있어서의 3-하이드록시-3-메틸부탄산 및 불순물이, pH 6.0 이하의 환경하에 노출된 것이고, 또한
상기 처리 공정이, 상기 용액에 대해, 하기 (a) ∼ (d) 중 적어도 1 종의 조작을 실시하는 공정인 것을 특징으로 하는, 3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염의 제조 방법.
(a) 상기 용액에 차아염소산 또는 그 염을 첨가한다.
(b) 상기 용액을 40 ∼ 200 ℃ 에서 30 분 이상 유지한다 (단, 상기 용액은 차아염소산 또는 그 염을 함유하는 것이다).
(c) 상기 용액에 칼슘염을 첨가하고, 석출되는 2,3-디하이드록시-3-메틸부탄산칼슘을 3-하이드록시-3-메틸부탄산 및/또는 그 염이 용해되는 액상과 분리한다.
(d) 상기 용액에 염기를 첨가하고, 생성되는 2,3-디하이드록시-3-메틸부탄산의 염이 용해되는 액상과 3-하이드록시-3-메틸부탄산 및/또는 그 염이 용해되는 액상을 분리한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
＜2＞ 상기 준비 공정이, 디아세톤알코올과 차아염소산 (HClO) 또는 그 염 (MClO) 을 반응시켜 3-하이드록시-3-메틸부탄산을 생성하는 것을 포함하는 공정인,＜1＞ 에 기재된 3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염의 제조 방법.
[화학식 2]
Figure pat00002
＜3＞ 상기 용액에 있어서의 3-하이드록시-3-메틸부탄산의 함유량이, 0.01 ∼ 10 ㏖/ℓ 인, ＜1＞ 또는 ＜2＞ 에 기재된 3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염의 제조 방법.
＜4＞ 상기 (a) 의 조작에 있어서의 차아염소산 또는 그 염의 첨가량이, 상기 용액의 3-하이드록시-3-메틸부탄산의 함유량에 대해 물질량 환산으로, 0.0005 ∼ 10 배인, ＜1＞ ∼ ＜3＞ 중 어느 하나에 기재된 3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염의 제조 방법.
＜5＞ 상기 (c) 의 조작에 있어서의 칼슘염의 첨가량이, 상기 용액의 2,3-디하이드록시-3-메틸부탄산의 함유량에 대해 물질량 환산으로, 0.1 ∼ 10 배인, ＜1＞ ∼ ＜4＞ 중 어느 하나에 기재된 3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염의 제조 방법.
＜6＞ 상기 (d) 의 조작에 있어서의 염기의 첨가량이, 상기 용액의 2,3-디하이드록시-3-메틸부탄산의 함유량에 대해 물질량 환산으로, 0.1 ∼ 10 배인, ＜1＞ ∼ ＜5＞ 중 어느 하나에 기재된 3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염의 제조 방법.
＜7＞ 상기 처리 공정을 거쳐 얻어진 용액에 수산화칼슘을 첨가하고, 석출되는 3-하이드록시-3-메틸부탄산칼슘을 액상과 분리하는 분리 공정을 추가로 포함하는, ＜1＞ ∼ ＜6＞ 중 어느 하나에 기재된 3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염의 제조 방법.
본 발명에 의하면, 순도가 높은 3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염을 효율적으로 제조할 수 있다.
도 1 은, 참고예에 있어서의 반응 후의 반응 혼합물의 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 의 측정 결과이다.
도 2 는, 참고예에 있어서의 추출 회수한 유리산의 HMB 의 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 의 측정 결과이다.
도 3 은, 참고예에 있어서의 회수한 HMB 의 칼슘염의 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 의 측정 결과이다.
본 발명의 상세를 설명함에 있어서, 구체예를 들어 설명하지만, 본 발명의 취지를 일탈하지 않는 한 이하의 내용으로 한정되는 것이 아니라, 적절히 변경하여 실시할 수 있다.
＜3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염의 제조 방법＞
본 발명의 일 양태인 3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염의 제조 방법 (이하, 「본 발명의 제조 방법」이라고 약기하는 경우가 있다) 은, 「3-하이드록시-3-메틸부탄산 및 불순물을 함유하는 용액을 준비하는 준비 공정 (이하, 「준비 공정」이라고 약기하는 경우가 있다)」, 그리고 「상기 용액의 불순물을 감소 또는 소실시키는 처리 공정 (이하, 「처리 공정」이라고 약기하는 경우가 있다)」 을 포함하는 방법이다. 그리고, 상기 용액이, 불순물로서 차아염소산 혹은 그 염에 의한 디아세톤알코올의 산화 반응의 부생성물 및/또는 2,3-디하이드록시-3-메틸부탄산을 함유하고, 상기 용액에 있어서의 3-하이드록시-3-메틸부탄산 및 불순물이, pH 6.0 이하의 환경하에 노출된 것이고, 또한 처리 공정이, 상기 용액에 대해, 하기 (a) ∼ (d) 중 적어도 1 종의 조작을 실시하는 공정인 것을 특징으로 한다.
(a) 상기 용액에 차아염소산 또는 그 염을 첨가한다.
(b) 상기 용액을 40 ∼ 200 ℃ 에서 30 분 이상 유지한다 (단, 상기 용액은 차아염소산 또는 그 염을 함유하는 것이다).
(c) 상기 용액에 칼슘염을 첨가하고, 석출되는 2,3-디하이드록시-3-메틸부탄산칼슘을 3-하이드록시-3-메틸부탄산 및/또는 그 염이 용해되는 액상과 분리한다.
(d) 상기 용액에 염기를 첨가하고, 생성되는 2,3-디하이드록시-3-메틸부탄산의 염이 용해되는 액상과 3-하이드록시-3-메틸부탄산 및/또는 그 염이 용해되는 액상을 분리한다.
[화학식 3]
Figure pat00003
3-하이드록시-3-메틸부탄산의 대표적인 제조 방법으로서, 차아염소산염에 의한 디아세톤알코올의 산화 반응을 이용한 방법이 널리 알려져 있지만, 이러한 반응을 단지 단순하게 이용한 것만으로는, 반응 중간체나 부생되는 2,3-디하이드록시-3-메틸부탄산 등의 불순물이 혼입되는 문제가 있어, 이것을 제거하는 기술이 필요하다. 예를 들어 특허문헌 2 에 기재되어 있는 바와 같이, 얻어진 염을 용해시키고, 산성화하고 나서 추출을 실시하여 정제하는 방법도 생각할 수 있지만, 이러한 방법에서는 공정이 번잡해짐과 함께, 충분히 불순물을 제거하지 못하여, 순도가 높은 3-하이드록시-3-메틸부탄산이나 그 염을 효율적으로 제조하는 것은 곤란하였다.
본 발명자들은, 3-하이드록시-3-메틸부탄산 및 불순물을 pH 6.0 이하의 환경하에 노출시킨 후, (a) ∼ (d) 중 적어도 1 종의 조작을 실시함으로써, 순도가 높은 3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염을 효율적으로 제조할 수 있는 것을 알아낸 것이다.
(a) 의 조작과 (b) 의 조작은, 특히 「차아염소산 혹은 그 염에 의한 디아세톤알코올의 산화 반응의 부생성물」을 감소 또는 소실시키기 위한 조작이며, 「차아염소산 또는 그 염」이 pH 6.0 이하의 환경하에 노출된 이 부생성물을 3-하이드록시-3-메틸부탄산이나 2,3-디하이드록시-3-메틸부탄산 등으로 분해하는 역할을 하는 것으로 생각할 수 있다.
한편, (c) 의 조작과 (d) 의 조작은, 특히 「2,3-디하이드록시-3-메틸부탄산」을 감소 또는 소실시키기 위한 조작이며, (c) 의 조작은, 칼슘염의 첨가에 의해 2,3-디하이드록시-3-메틸부탄산의 칼슘염이 우선적으로 석출되기 때문에, 2,3-디하이드록시-3-메틸부탄산과 3-하이드록시-3-메틸부탄산을 용이하게 분리하는 것이 가능해진다.
또, (d) 의 조작은, 염기의 첨가에 의해 2,3-디하이드록시-3-메틸부탄산의 염이 우선적으로 수용성의 액체에 용해되기 때문에, 2,3-디하이드록시-3-메틸부탄산이 용해되는 수용성의 액상과 3-하이드록시-3-메틸부탄산이 용해되는 액상을 액액 추출에 의해 용이하게 분리하는 것이 가능해진다.
본 발명의 제조 방법은, 비교적 간이적인 방법에 의해 순도가 높은 3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염을 효율적으로 제조할 수 있어, 공업적으로 매우 우수한 방법이라고 할 수 있다.
이하, 「준비 공정」, 「처리 공정」등에 대하여 상세하게 설명한다.
(준비 공정)
준비 공정은, 3-하이드록시-3-메틸부탄산 (이하, 「HMB」라고 약기하는 경우가 있다) 및 불순물을 함유하는 용액 (이하, 「용액」이라고 약기하는 경우가 있다) 을 준비하는 공정이고, 용액이, 불순물로서 차아염소산 혹은 그 염에 의한 디아세톤알코올의 산화 반응의 부생성물 및/또는 2,3-디하이드록시-3-메틸부탄산 (이하, 「DHMB」라고 약기하는 경우가 있다) 을 함유하는 것이지만, 「3-하이드록시-3-메틸부탄산 및 불순물을 함유하는 용액」은, 실온에서 액체로서 취급할 수 있는 것이면 되고, HMB 는 실온에서 액체이므로, 무용매, 예를 들어 HMB 에 불순물이 용해된 용액이어도 되는 것으로 한다.
또, 「용액에 있어서의 3-하이드록시-3-메틸부탄산 및 불순물」은, pH 6.0 이하의 환경하에 노출된 것이지만, 이것은 HMB 와 불순물이 한번 pH 6.0 이하에 노출되면 되고, pH 6.0 이하에 노출된 HMB 와 불순물로부터 용액을 조제하는 방법은 특별히 한정되지 않는 것으로 한다. 예를 들어 HMB 와 불순물이 용해된 용액 자체를 pH 6.0 이하로 하는 것 이외에, pH 6.0 이하로 한 용액을 농축한 것, pH 6.0 이하로 한 용액으로부터 HMB 와 불순물을 액액 추출한 추출액이나 그 농축물이어도 된다.
용액은, 전술한 바와 같이 무용매여도 되지만, 용매를 포함하는 것이 바람직하다.
용매로는, 물 ; 에탄올, i-프로판올, 에틸렌글리콜, 글리세린 등의 알코올 ; 헥산, 헵탄 등의 탄화수소계 용매 ; 테트라하이드로푸란 (THF), 1,2-디옥산 등의 에테르계 용매 ; 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매 ; 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐계 용매 ; 아세톤, 디메틸술폭시드 (DMSO) 등의 비프로톤성 극성 용매 등 을 들 수 있고, 용매는 2 종류 이상의 혼합 용매여도 된다. 이 중에서도, 물, 아세트산에틸이 특히 바람직하다.
용액에 있어서의 HMB 의 함유량은, 특별히 한정되지 않고, 목적에 따라 적절히 선택할 수 있지만, 통상적으로 0.01 ∼ 10 ㏖/ℓ, 바람직하게는 0.4 ㏖/ℓ 이상, 보다 바람직하게는 1.4 ㏖/ℓ 이상이고, 바람직하게는 9.5 ㏖/ℓ 이하, 보다 바람직하게는 9.3 ㏖/ℓ 이하이다. 상기 범위 내이면, HMB 또는 그 염을 보다 효율적으로 제조하기 쉬워진다.
용액에 있어서의 「차아염소산 또는 그 염에 의한 디아세톤알코올의 산화 반응의 부생성물」의 함유량은, 특별히 한정되지 않지만, HMB 에 대해 물질량 환산으로, 통상적으로 0.000001 ∼ 5 배, 바람직하게는 0.00001 배 이상, 보다 바람직하게는 0.00005 배 이상이고, 1 배 이하, 보다 바람직하게는 0.5 배 이하이다.
용액에 있어서의 DHMB 의 함유량은, 특별히 한정되지 않지만, HMB 에 대해 물질량 환산으로, 통상적으로 0.001 ∼ 5 배, 바람직하게는 0.005 배 이상, 보다 바람직하게는 0.01 배 이상이고, 바람직하게는 1 배 이하, 보다 바람직하게는 0.5 배 이하이다.
용액에 있어서의 HMB 및 불순물이 노출되는 pH (수소 이온 농도) 는, 6.0 이하이지만, 바람직하게는 5.0 이하, 보다 바람직하게는 4.0 이하, 더욱 바람직하게는 3.0 이하, 특히 바람직하게는 2.0 이하, 가장 바람직하게는 1.0 이하이고, 통상적으로 0.5 이상이다. 상기 범위 내이면, HMB 또는 그 염을 보다 효율적으로 제조하기 쉬워진다.
준비 공정에 있어서의 용액의 준비 방법은, 특별히 한정되지 않고, 용액 자체를 입수해도 되고, DHMB 등을 함유하는 HMB 를 입수하여 용액을 조제해도 되고, DHMB 등을 함유하는 HMB 를 합성하여 용액을 조제해도 된다. 이하, DHMB 등을 함유하는 HMB 를 합성하여 용액을 조제하는 경우의 방법에 대하여 상세하게 설명한다.
DHMB 등을 함유하는 HMB 를 합성하는 방법으로는, 디아세톤알코올 (이하, 「DAA」라고 약기하는 경우가 있다) 과 차아염소산 (HClO) 또는 그 염 (MClO) 을 반응시켜 HMB 를 생성하는 방법 (이하, 「DAA 산화 반응」이라고 약기하는 경우가 있다) 을 들 수 있다.
[화학식 4]
Figure pat00004
이러한 방법은, 이른바 「차아염소산 또는 그 염에 의한 디아세톤알코올의 산화 반응」이고, 「DHMB」와, 그 밖의 「차아염소산 또는 그 염에 의한 디아세톤알코올의 산화 반응의 부생성물」이 생성된다. 따라서, 본 발명의 제조 방법을 이용하는 것이 바람직하다.
차아염소산 (HClO) 또는 그 염 (MClO) 으로는, 차아염소산, 차아염소산나트륨, 차아염소산칼슘을 들 수 있지만, 차아염소산나트륨이 특히 바람직하다.
DAA 산화 반응에 있어서의 차아염소산 (HClO) 또는 그 염 (MClO) 의 사용량은, DAA 의 사용량에 대해 물질량 환산으로, 통상적으로 3 ∼ 5 배, 바람직하게는 3.2 배 이상, 보다 바람직하게는 3.4 배 이상이고, 바람직하게는 4 배 이하, 보다 바람직하게는 3.8 배 이하이다. 상기 범위 내이면, HMB 또는 그 염을 보다 효율적으로 제조하기 쉬워진다.
DAA 산화 반응의 용매로는, 물, 에탄올 수용액 등의 알코올과 물의 혼합 용매, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매와 물의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
DAA 산화 반응의 반응 온도는, 통상적으로 -15 ∼ 60 ℃, 바람직하게는 -5 ℃ 이상, 보다 바람직하게는 0 ℃ 이상이고, 바람직하게는 20 ℃ 이하, 보다 바람직하게는 10 ℃ 이하이다.
DAA 산화 반응의 반응 시간은, 통상적으로 5 분 ∼ 24 시간, 바람직하게는 10 분 이상, 보다 바람직하게는 30 분 이상이고, 바람직하게는 8 시간 이하, 보다 바람직하게는 2 시간 이하이다.
상기 범위 내이면, HMB 또는 그 염을 보다 효율적으로 제조하기 쉬워진다.
DAA 산화 반응을 끝낸 후에 용액을 조제하는 방법으로는, 하기 (Ⅰ) ∼ (Ⅵ) 중 어느 것을 들 수 있다.
(Ⅰ) DAA 산화 반응의 반응 용액 또는 반응 용액에 환원제를 첨가하여 과잉으로 사용한 차아염소산 또는 그 염의 일부 또는 전부를 실활시킨 실활 용액 (이하, 반응 용액 또는 실활 용액을 「반응 혼합액」이라고 약기하는 경우가 있다) 에 산, 또는 산 및 염기를 첨가하여 pH 를 6.0 이하로 하는 방법.
(Ⅱ) 반응 혼합액에 산, 또는 산 및 염기를 첨가하여 pH 를 6.0 이하로 한 후에 농축하는 방법.
(Ⅲ) 반응 혼합액에 산, 또는 산 및 염기를 첨가하여 pH 를 6.0 이하로 한 후에 액액 추출을 하여 HMB 및 불순물을 추출하는 방법.
(Ⅳ) 반응 혼합액에 산, 또는 산 및 염기를 첨가하여 pH 를 6.0 이하로 한 후에 농축하고, 액액 추출을 하여 HMB 및 불순물을 추출하는 방법.
(Ⅴ) 반응 혼합액에 산, 또는 산 및 염기를 첨가하여 pH 를 6.0 이하로 한 후에 액액 추출을 하여 HMB 및 불순물을 추출하고, 추출액을 농축하는 방법.
(Ⅵ) 반응 혼합액에 산, 또는 산 및 염기를 첨가하여 pH 를 6.0 이하로 한 후에 농축하고, 액액 추출을 하여 HMB 및 불순물을 추출하고, 추출액을 농축하는 방법.
과잉으로 사용한 차아염소산 또는 그 염의 일부 또는 전부를 실활시키기 위한 환원제의 종류는, 특별히 한정되지 않고, 공지된 환원제를 적절히 사용할 수 있지만, 티오황산염, 아황산염 등이 바람직하고, 티오황산나트륨이 특히 바람직하다. 또한, 과잉으로 사용한 차아염소산 또는 그 염의 일부 또는 전부를 실활시키기 위한 방법으로는 환원제를 사용하지 않고, pH 를 6.0 이하로 하여 차아염소산 또는 그 염을 분해하는 방법을 사용해도 된다.
또, pH 를 6.0 이하로 하기 위한 산, 염기의 종류는, 특별히 한정되지 않고, 공지된 유기산, 무기산, 유기 염기, 무기 염기 등을 적절히 사용할 수 있지만, 염산 (HCl), 황산 (H2SO4), 질산 (HNO3) 등의 무기산, 수산화나트륨 (NaOH) 등의 무기 염기가 바람직하고, 염산, 수산화나트륨이 특히 바람직하다.
(처리 공정)
처리 공정은, 「준비 공정에서 준비한 상기 용액의 불순물을 감소 또는 소실시키는」공정이고, 용액에 대해, 하기 (a) ∼ (d) 중 적어도 1 종의 조작을 실시하는 공정이지만, (a) ∼ (d) 의 조작은, 1 종류의 조작에만 한정되지 않고, 2 종류 이상의 조작을 조합해도 된다. 이 중에서도 (a) 의 조작과 (c) 의 조작의 조합, (a) 의 조작과 (d) 의 조작의 조합이 바람직하다.
(a) 상기 용액에 차아염소산 또는 그 염을 첨가한다.
(b) 상기 용액을 40 ∼ 200 ℃ 에서 30 분 이상 유지한다 (단, 상기 용액은 차아염소산 또는 그 염을 함유하는 것이다).
(c) 상기 용액에 칼슘염을 첨가하고, 석출되는 2,3-디하이드록시-3-메틸부탄산칼슘을 3-하이드록시-3-메틸부탄산 및/또는 그 염이 용해되는 액상과 분리한다.
(d) 상기 용액에 염기를 첨가하고, 생성되는 2,3-디하이드록시-3-메틸부탄산의 염이 용해되는 액상과 3-하이드록시-3-메틸부탄산 및/또는 그 염이 용해되는 액상을 분리한다.
이하, (a) ∼ (d) 의 조작에 대하여 상세하게 설명한다.
(a) 의 조작은, 용액에 차아염소산 또는 그 염을 첨가하는 조작인데, 차아염소산 또는 그 염으로는, 차아염소산, 차아염소산나트륨, 차아염소산칼슘을 들 수 있지만, 차아염소산나트륨이 바람직하고, 차아염소산나트륨의 수용액이 특히 바람직하다.
(a) 의 조작에 있어서의 차아염소산 또는 그 염의 첨가량은, 용액의 HMB 의 함유량에 대해 물질량 환산으로, 통상적으로 0.0005 ∼ 10 배, 바람직하게는 0.005 배 이상, 보다 바람직하게는 0.01 배 이상이고, 바람직하게는 1 배 이하, 보다 바람직하게는 0.5 배 이하이다.
차아염소산 또는 그 염의 첨가량이 상기 범위 내이면, HMB 또는 그 염을 보다 효율적으로 제조하기 쉬워진다.
(b) 의 조작은, 용액을 40 ∼ 200 ℃ 에서 30 분 이상 유지하는 조작이다.
용액의 유지 온도는, 바람직하게는 100 ℃ 이하, 보다 바람직하게는 80 ℃ 이하이고, 바람직하게는 50 ℃ 이상, 보다 바람직하게는 60 ℃ 이상이다.
용액의 유지 시간은, 30 분 이상이지만, 바람직하게는 2 시간 이상, 보다 바람직하게는 4 시간 이상이고, 통상적으로 12 시간 이하이다.
용액의 유지 온도와 유지 시간이 상기 범위 내이면, HMB 또는 그 염을 보다 효율적으로 제조하기 쉬워진다.
(b) 의 조작에 있어서의 용액은, 차아염소산 또는 그 염을 함유하는 것인데, 차아염소산 또는 그 염의 함유량은, HMB 의 함유량에 대해 물질량 환산으로, 통상적으로 0.0005 ∼ 10 배, 바람직하게는 0.005 배 이상, 보다 바람직하게는 0.01 배 이상이고, 바람직하게는 1 배 이하, 보다 바람직하게는 0.5 배 이하이다.
차아염소산 또는 그 염의 첨가량이 상기 범위 내이면, HMB 또는 그 염을 보다 효율적으로 제조하기 쉬워진다.
(c) 의 조작은, 용액에 칼슘염을 첨가하고, 우선적으로 석출되는 2,3-디하이드록시-3-메틸부탄산칼슘을 3-하이드록시-3-메틸부탄산 및/또는 그 염이 용해되는 액상과 분리하는 조작인데, 칼슘염의 음이온의 종류는, 특별히 한정되지 않고, 구체적으로는 수산화물 이온, 탄산 이온 등을 들 수 있다.
칼슘염으로는, 수산화칼슘, 탄산칼슘, 탄산수소칼슘 등을 들 수 있다.
또, 「석출되는 2,3-디하이드록시-3-메틸부탄산칼슘」은, DHMB 칼슘 단체에 한정되지 않고, DHMB 칼슘의 수화물, 용매화물, DHMB-Ca-HMB 와 같은 복합염이어도 되는 것으로 한다.
칼슘염의 첨가 방법으로는, 용매 등에 용해시키지 않고, 분말 등의 상태로 직접 용액에 첨가하는 방법이 바람직하다.
(c) 의 조작에 있어서의 칼슘염의 첨가량은, 용액의 DHMB 의 함유량에 대해 물질량 환산으로, 통상적으로 0.1 ∼ 10 배, 바람직하게는 0.2 배 이상, 보다 바람직하게는 0.25 배 이상이고, 바람직하게는 2 배 이하, 보다 바람직하게는 1 배 이하이다.
칼슘염의 첨가량이 상기 범위 내이면, HMB 또는 그 염을 보다 효율적으로 제조하기 쉬워진다.
(c) 의 조작에 있어서 DHMB 칼슘을 석출시키기 위한 온도는, 통상적으로 -15 ∼ 40 ℃, 바람직하게는 30 ℃ 이하, 보다 바람직하게는 10 ℃ 이하이고, 바람직하게는 -10 ℃ 이상, 보다 바람직하게는 -5 ℃ 이상이다.
DHMB 칼슘을 석출시키기 위한 온도가 상기 범위 내이면, HMB 또는 그 염을 보다 효율적으로 제조하기 쉬워진다.
석출된 2,3-디하이드록시-3-메틸부탄산칼슘을 3-하이드록시-3-메틸부탄산 및/또는 그 염이 용해되는 액상과 분리하는 조작은, 여과나 디캔테이션 등의 조작을 실시하여 고체와 액체를 분리하는 조작이다.
(d) 의 조작은, 용액에 염기를 첨가하고, 우선적으로 생성되는 2,3-디하이드록시-3-메틸부탄산의 염이 용해되는 액상과, 3-하이드록시-3-메틸부탄산 및/또는 그 염이 용해되는 액상을 분리하는 조작이다.
염기의 종류는, 특별히 한정되지 않고, 공지된 유기 염기, 무기 염기 등을 적절히 사용할 수 있지만, 구체적으로는 알칼리 금속의 수산화물, 알칼리 토금속의 수산화물 등의 무기 염기를 들 수 있다.
알칼리 금속의 수산화물로는 수산화나트륨, 알칼리 토금속의 수산화물로는 수산화칼슘을 들 수 있다.
염기의 첨가 방법은, 분말 등의 상태로 직접 첨가하는 방법이나, 수용액이나 수용성 용매에 용해시켜 첨가시키는 방법을 들 수 있지만, 분말 등의 상태로 직접 첨가하는 경우에는, 미리 용액에 물이나 수용성 용매가 포함되어 있거나, 혹은 그 후 물이나 수용성 용매를 첨가할 필요가 있다.
(d) 의 조작에 있어서의 염기의 첨가량은, 용액의 DHMB 의 함유량에 대해 물질량 환산으로, 통상적으로 0.1 ∼ 10 배, 바람직하게는 0.2 배 이상, 보다 바람직하게는 0.25 배 이상이고, 바람직하게는 2 배 이하, 보다 바람직하게는 1.5 배 이하이다.
염기의 첨가량이 상기 범위 내이면, HMB 또는 그 염을 보다 효율적으로 제조하기 쉬워진다.
(d) 의 조작에 있어서 DHMB 의 염이 용해되는 액상과 HMB 가 용해되는 액상을 분리하기 위한 온도는, 통상적으로 -5 ∼ 90 ℃, 바람직하게는 70 ℃ 이하, 보다 바람직하게는 60 ℃ 이하이고, 바람직하게는 0 ℃ 이상이다.
액상을 분리하기 위한 온도가 상기 범위 내이면, HMB 또는 그 염을 보다 효율적으로 제조하기 쉬워진다.
(d) 의 조작에 있어서 DHMB 의 염이 용해되는 액상은, 물이나 메탄올, 에탄올 등의 수용성 용매로 이루어지는 상이다.
(d) 의 조작에 있어서 HMB 및/또는 그 염이 용해되는 액상은, 아세트산에틸 등의 비수용성 용매 또는 난수용성 용매로 이루어지는 상이다.
2,3-디하이드록시-3-메틸부탄산의 염이 용해되는 액상과 3-하이드록시-3-메틸부탄산 및/또는 그 염이 용해되는 액상을 분리하는 조작은, 분액 등의 조작을 실시하여 액과 액을 분리하는 조작이다.
본 발명의 제조 방법은, 전술한 준비 공정 및 처리 공정을 포함하는 것이면, 그 이외에는 특별히 한정되지 않지만, 처리 공정을 거쳐 얻어진 용액에 수산화칼슘을 첨가하고, 석출되는 3-하이드록시-3-메틸부탄산칼슘을 액상과 분리하는 분리 공정을 추가로 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 「석출되는 3-하이드록시-3-메틸부탄산칼슘」은, HMB 칼슘 단체에 한정되지 않고, HMB 칼슘의 수화물, 용매화물 등이어도 되는 것으로 한다.
분리 공정에 있어서의 수산화칼슘의 첨가량이, 용액의 HMB 의 함유량에 대해 물질량 환산으로, 통상적으로 0.1 ∼ 2 배, 바람직하게는 0.4 배 이상, 보다 바람직하게는 0.45 배 이상이고, 바람직하게는 0.6 배 이하, 보다 바람직하게는 0.55 배 이하이다.
수산화칼슘의 첨가량이 상기 범위 내이면, HMB 또는 그 염을 보다 효율적으로 제조하기 쉬워진다.
분리 공정에 있어서 HMB 칼슘을 석출시키기 위한 온도는, 통상적으로 -15 ∼ 50 ℃, 바람직하게는 30 ℃ 이하, 보다 바람직하게는 10 ℃ 이하이고, 바람직하게는 -10 ℃ 이상, 보다 바람직하게는 -5 ℃ 이상이다.
HMB 칼슘을 석출시키기 위한 온도가 상기 범위 내이면, HMB 또는 그 염을 보다 효율적으로 제조하기 쉬워진다.
실시예
＜참고예＞
플라스크에 농도 13.3 중량％ 의 차아염소산나트륨의 수용액 347 g (0.620 ㏖) 을 주입하여, 냉각시키고, 0 ∼ 10 ℃ 를 유지하면서 디아세톤알코올 20.0 g (0.172 ㏖) 을 첨가하여 0 ∼ 10 ℃ 에서 15 분간 교반을 계속하여 디아세톤알코올과 차아염소산나트륨을 반응시켰다. 또한, 반응 후의 반응 혼합물에 대해, 하기 표 1 의 조건에서 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 를 측정하였다. 측정 결과의 차트를 도 1 에, 피크 면적을 표 2 에 나타낸다.
다음으로 반응 혼합물을 염산 60.8 g (0.600 ㏖) 으로 산성화 (pH : 1.0) 한 후, 잔사 중량이 125 g (농축 전 중량의 약 30 ％) 이 될 때까지 농축하고, 유리산의 3-하이드록시-3-메틸부탄산 (HMB) 을 아세트산에틸 (45 ㎖ × 3 회) 로 추출 회수하고, 3 회의 추출액의 합일물을 농축하여 유리산의 HMB 14.9 g (HMB 환산으로 0.126 ㏖) 을 얻었다. 또한, 추출 회수한 유리산의 HMB 에 대해 동일하게 HPLC 를 측정하였다. 측정 결과의 차트를 도 2 에, 피크 면적을 표 2 에 나타낸다.
또한 얻어진 HMB 14.7 g (HMB 환산으로 0.124 ㏖) 을 플라스크에 주입하고, 95 용량％ 의 에탄올 수용액 85 ㎖ 를 첨가하여 용해시키고, 이 액에 수산화칼슘 4.77 g (0.064 ㏖) 을 첨가하여 중화 (pH 7.6) 하고, 0 ∼ 5 ℃ 까지 냉각시켰다. 석출된 결정을 여과, 건조시켜 HMB 의 칼슘염 17.8 g 을 회수하였다. 또한, 회수한 HMB 의 칼슘염에 대해 동일하게 HPLC 를 측정하였다. 측정 결과의 차트를 도 3 에, 피크 면적을 표 2 에 나타낸다.
Figure pat00005
Figure pat00006
＜실시예 1＞ (b 의 조작)
플라스크에 농도 13.3 중량％ 의 차아염소산나트륨의 수용액 694 g (1.24 ㏖) 을 주입하여, 냉각시키고, 0 ∼ 10 ℃ 를 유지하면서 디아세톤알코올 40.0 g (0.344 ㏖) 을 첨가하여 0 ∼ 10 ℃ 에서 30 분간 교반을 계속하여 디아세톤알코올과 차아염소산나트륨을 반응시키고, 반응 혼합물을 염산으로 각각 하기 표 3 에 기재된 pH 로 산성화하였다 (산성화된 용액 중에는 차아염소산 및/또는 차아염소산나트륨이 DAA 의 사용량에 대해 물질량 환산으로 0.1 배 용존되어 있는 것이 추정된다). 이 용액을 60 ℃ 에서 6 시간 보존하고, 보존 후의 부생성물 (NaClO 에 의한 DAA 의 산화 반응의 부생성물) 의 양을, 표 1 의 조건에 의한 HPLC 측정으로 산출하였다. 결과를 표 3 에 나타낸다.
Figure pat00007
＜실시예 2＞ (a 의 조작)
플라스크에 농도 13.3 중량％ 의 차아염소산나트륨의 수용액 694 g (1.24 ㏖) 을 주입하여, 냉각시키고, 0 ∼ 10 ℃ 를 유지하면서 디아세톤알코올 40.0 g (0.344 ㏖) 을 첨가하여 0 ∼ 10 ℃ 에서 30 분간 교반을 계속하여 디아세톤알코올과 차아염소산나트륨을 반응시키고, 반응 혼합물을 염산으로 각각 하기 표 4 에 기재된 pH 로 산성화하였다. 이 용액에 농도 13.3 중량％ 의 차아염소산나트륨의 수용액 (DAA 의 사용량에 대해 물질량 환산으로 0.5 배) 을 첨가하고, 30 ℃ 에서 교반하였다. 첨가 1 시간 후의 부생성물 (NaClO 에 의한 DAA 의 산화 반응의 부생성물) 의 양을, 표 1 의 조건에 의한 HPLC 측정으로 산출하였다. 결과를 표 4 에 나타낸다.
Figure pat00008
＜실시예 3＞ (a 의 조작)
부생성물 (NaClO 에 의한 DAA 의 산화 반응의 부생성물) 을 함유하는 HMB 100 g 에 물 25 g 및 농도 12.6 중량％ 의 차아염소산나트륨의 수용액을 각각 하기 표 5 에 기재된 양 첨가하고, 30 ℃ 에서 30 분 ∼ 2 시간 교반하였다. 첨가 교반 후의 부생성물 (NaClO 에 의한 DAA 의 산화 반응의 부생성물) 의 양을, 표 1 의 조건에 의한 HPLC 측정으로 산출하였다. 결과를 표 5 에 나타낸다.
Figure pat00009
＜실시예 4＞ (a 의 조작)
부생성물 (NaClO 에 의한 DAA 의 산화 반응의 부생성물) 을 함유하는 HMB 15.0 g 에 물 2.9 g 및 아세트산에틸 60 ㎖ 를 첨가하여 용액으로 하고, 이것에 농도 13.3 중량％ 의 차아염소산나트륨의 수용액을 하기 표 6 에 기재된 양 첨가하고, 30 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 첨가 교반 후의 부생성물 (NaClO 에 의한 DAA 의 산화 반응의 부생성물) 의 양을, 표 1 의 조건에 의한 HPLC 측정으로 산출하였다. 결과를 표 6 에 나타낸다.
Figure pat00010
＜실시예 5＞ (a 및 b 의 조작)
플라스크에 농도 13.0 중량％ 의 차아염소산나트륨의 수용액 311 g (0.543 ㏖) 을 주입하여, 냉각시키고, 0 ∼ 10 ℃ 를 유지하면서 디아세톤알코올 18.0 g (0.155 ㏖) 을 첨가하여 0 ∼ 10 ℃ 에서 30 분간 교반을 계속하여 디아세톤알코올과 차아염소산나트륨을 반응시키고, 반응 혼합물을 염산 55.0 g (0.543 ㏖) 으로 산성화 (pH : 0.9) 한 후, 잔사 중량이 70 g (농축 전 중량의 약 20 ％) 이 될 때까지 농축 (50 ∼ 60 ℃ 에서 3 시간 유지하면서 감압 농축) 하고, 유리산의 HMB 를 아세트산에틸 73 ㎖ 로 추출 회수하여, 이 추출 회수한 용액에 농도 13.0 중량％ 의 차아염소산나트륨의 수용액을 하기 표 7 에 기재된 양 첨가하고, 33 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 각각의 경우에 있어서의 부생성물 (NaClO 에 의한 DAA 의 산화 반응의 부생성물) 의 양을, 표 1 의 조건에 의한 HPLC 측정으로 산출하였다. 결과를 표 7 에 나타낸다.
Figure pat00011
＜실시예 6＞ (c 의 조작)
플라스크에 농도 13.0 중량％ 의 차아염소산나트륨의 수용액 311 g (0.543 ㏖) 을 주입하여, 냉각시키고, 0 ∼ 10 ℃ 를 유지하면서 디아세톤알코올 18.0 g (0.155 ㏖) 을 첨가하여 0 ∼ 10 ℃ 에서 30 분간 교반을 계속하여 디아세톤알코올과 차아염소산나트륨을 반응시키고, 반응 혼합물을 염산 56.0 g (0.553 ㏖) 으로 산성화 (pH : 0.8) 한 후, 잔사 중량이 95 g (농축 전 중량의 약 30 ％) 이 될 때까지 농축하고, 유리산의 HMB 를 아세트산에틸 (20 ㎖ × 4 회) 로 추출 회수하여, 4 회의 추출액을 합일하였다. 이 합일한 용액에 수산화칼슘 (함유하는 2,3-디하이드록시-3-메틸부탄산 (DHMB) 에 대해 물질량 환산으로 0.45 배) 을 첨가하여 DHMB 의 칼슘염을 0 ∼ 5 ℃ 까지 냉각시켜 석출시켰다. 이것을 여과 분리하여 여과 후의 DHMB 의 양을, 표 1 의 조건에 의한 HPLC 측정으로 산출하였다. 결과를 표 8 에 나타낸다.
Figure pat00012
＜실시예 7＞ (c 의 조작)
2,3-디하이드록시-3-메틸부틸레이트 (DHMB) 를 함유하는 HMB 8.3 g 에 물 2.5 g 및 아세트산에틸 33 ㎖ 를 첨가하여 용해시키고, 이 용액에 수산화칼슘을 각각 하기 표 9 에 기재된 양 첨가하여 DHMB 의 칼슘염을 석출시키고, 0 ∼ 5 ℃ 에서 이것을 여과 분리하여 여과 후의 DHMB 의 양을, 표 1 의 조건에 의한 HPLC 측정으로 산출하였다. 결과를 표 9 에 나타낸다.
Figure pat00013
＜실시예 8＞ (a, b 및 c 의 조작)
플라스크에 농도 13.0 중량％ 의 차아염소산나트륨의 수용액 311 g (0.543 ㏖) 을 주입하여, 냉각시키고, 0 ∼ 10 ℃ 를 유지하면서 디아세톤알코올 18.0 g (0.155 ㏖) 을 첨가하여 0 ∼ 10 ℃ 에서 30 분간 교반을 계속하여 디아세톤알코올과 차아염소산나트륨을 반응시키고, 반응 혼합물을 염산 55.6 g (0.549 ㏖) 으로 산성화 (pH : 0.9) 한 후, 잔사 중량이 101 g (농축 전 중량의 약 30 ％) 이 될 때까지 농축 (50 ∼ 60 ℃ 에서 3 시간 유지하면서 감압 농축) 하고, 유리산의 HMB 를 아세트산에틸 (30 ㎖ × 1 회, 20 ㎖ × 3 회) 로 추출 회수하여, 4 회의 추출액을 합일하였다. 이 합일한 용액에 농도 13.0 중량％ 의 차아염소산나트륨의 수용액 (DAA 의 사용량에 대해 물질량 환산으로 0.02 배) 을 첨가하여 30 ∼ 32 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 계속해서 이 액에 염산 0.25 g 을 첨가하여 pH 를 0.4 까지 산성화한 후, 수산화칼슘 (함유하는 2,3-디하이드록시-3-메틸부틸레이트 (DHMB) 에 대해 0.45 배몰) 을 첨가하여 DHMB 의 칼슘염을 0 ∼ 5 ℃ 까지 냉각시켜 석출시키고, 이것을 여과 분리하였다. 계속해서 여과액에 물 3 ㎖ 를 첨가한 후, 유리산의 HMB 를 추출 회수 후, 농축하여 고순도의 HMB 10.2 g (0.086 ㏖) 을 얻었다. 또, 얻어진 HMB 를 플라스크에 주입하고, 95 용량％ 의 에탄올 수용액 59 ㎖ 를 첨가하여 용해시키고, 이 액에 수산화칼슘 3.16 g (0.043 ㏖) 을 첨가하여 중화 (pH 7.8) 하고, 0 ∼ 5 ℃ 까지 냉각시켰다. 석출된 결정을 여과, 건조시켜 고순도의 HMB 의 칼슘염 10.0 g 을 회수하였다. 또한, 각각의 경우에 있어서의 부생성물 (NaClO 에 의한 DAA 의 산화 반응의 부생성물) 의 양 및 DHMB 등의 양에 대해, 표 1 의 조건에 의한 HPLC 측정으로 산출하였다. 결과를 표 10 에 나타낸다.
Figure pat00014
＜실시예 9＞ (a 및 c 의 조작)
반응 도가니에 부생성물 (NaClO 에 의한 DAA 의 산화 반응의 부생성물) 및 2,3-디하이드록시-3-메틸부틸레이트 (DHMB) 를 함유하는 HMB 601.1 ㎏ (5.09 k㏖) 및 물 60 ℓ 를 주입하여, 용해시키고, 농도 13.2 ％ 의 차아염소산나트륨의 수용액 98 ㎏ (0.174 k㏖) 을 첨가하고, 27 ∼ 32 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 염산 12.8 ㎏ (0.126 k㏖) 을 첨가하여 pH 를 0.7 까지 산성화한 후, 수산화칼슘 (함유하는 2,3-디하이드록시-3-메틸부틸레이트 (DHMB) 에 대해 물질량 환산으로 0.45 배) 및 아세트산에틸 2405 ℓ 를 첨가 후, -5 ∼ 5 ℃ 까지 냉각시켜 DHMB 의 칼슘염을 석출시키고, 이것을 여과 분리하였다. 유리산의 HMB 를 추출 회수 후, 농축하여 고순도의 HMB 498.5 ㎏ (4.22 k㏖) 을 얻었다. 또, 얻어진 HMB 를 반응 도가니에 주입하고, 95 용량％ 의 에탄올 수용액 2955 ℓ 를 첨가하여 용해시키고, 이 액에 수산화칼슘 149.2 ㎏ (2.01 k㏖) 을 첨가하여 중화 (pH 8.0) 하고, -5 ∼ 10 ℃ 까지 냉각시켰다. 석출된 결정을 여과, 건조시켜 고순도의 HMB 의 칼슘염 502.5 ㎏ 을 회수하였다. 또한, 각각의 경우에 있어서의 부생성물 (NaClO 에 의한 DAA 의 산화 반응의 부생성물) 의 양 및 DHMB 등의 양에 대해, 표 1 의 조건에 의한 HPLC 측정으로 산출하였다. 결과를 표 11 에 나타낸다.
Figure pat00015
＜실시예 10＞ (d 의 조작)
플라스크에 농도 13.3 중량％ 의 차아염소산나트륨의 수용액 868 g (1.551 ㏖) 을 주입하여, 냉각시키고, 0 ∼ 10 ℃ 를 유지하면서 디아세톤알코올 50.0 g (0.430 ㏖) 을 첨가하여 0 ∼ 10 ℃ 에서 30 분간 교반을 계속하여 디아세톤알코올과 차아염소산나트륨을 반응시켰다. 반응 혼합물을 염산 148.8 g (1.469 ㏖) 으로 산성화 (pH : 0.9) 한 후, 잔사 중량이 308 g (농축 전 중량의 약 30 ％) 이 될 때까지 농축 (50 ∼ 60 ℃ 에서 5 시간 유지하면서 감압 농축) 하고, 유리산의 HMB 를 아세트산에틸 (126 ㎖ × 3 회) 로 추출 회수하여, 3 회의 추출액을 합일하였다. 이 용액에 수산화나트륨의 수용액을 각각 하기 표 12 에 기재된 양 첨가하여 DHMB 의 나트륨염을 생성시켜, 20 ℃ 에서 각 액상을 분리하였다. 분리 후의 상층 중의 DHMB 의 양을, 표 1 의 조건에 의한 HPLC 측정으로 산출하였다. 결과를 표 12 에 나타낸다.
Figure pat00016
＜실시예 11＞ (a, b 및 d 의 조작)
플라스크에 농도 13.3 중량％ 의 차아염소산나트륨의 수용액 868 g (1.551 ㏖) 을 주입하여, 냉각시키고, 0 ∼ 10 ℃ 를 유지하면서 디아세톤알코올 50.0 g (0.430 ㏖) 을 첨가하여 0 ∼ 10 ℃ 에서 30 분간 교반을 계속하여 디아세톤알코올과 차아염소산나트륨을 반응시켰다. 반응 혼합물을 염산 147.9 g (1.460 ㏖) 으로 산성화 (pH : 1.0) 한 후, 잔사 중량이 293 g (농축 전 중량의 약 30 ％) 이 될 때까지 농축 (50 ∼ 60 ℃ 에서 5 시간 유지하면서 감압 농축) 하고, 유리산의 HMB 를 아세트산에틸 (111 ㎖ × 3 회) 로 추출 회수하여, 3 회의 추출액을 합일하였다. 이 용액에 10 중량％ 의 수산화나트륨 수용액 8.0 g (DHMB 에 대한 물질량 환산으로 0.35 배몰) 을 첨가하여 DHMB 의 나트륨염을 생성시켜, 20 ∼ 30 ℃ 에서 각 액상을 분리하였다. 분리에 의해 얻어진 상층의 용액에 농도 13.3 중량％ 의 차아염소산나트륨의 수용액 24.1 g (0.043 ㏖) 을 첨가하고, 30 ∼ 31 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 염산 1.50 g (0.015 ㏖) 을 첨가하여 pH 를 0.6 까지 산성화한 후, 수산화칼슘 1.1 g (DHMB 에 대한 물질량 환산으로 0.446 배몰) 을 첨가하여 DHMB 의 칼슘염을 생성시켜, 40 ℃ 에서 각 액상을 분리하였다. 분리 후의 상층을 농축하여 고순도의 HMB 25.8 g (0.218 ㏖) 을 얻었다. 또한, 각각의 경우에 있어서의 부생성물 (NaClO 에 의한 DAA 의 산화 반응의 부생성물) 의 양 및 DHMB 등의 양에 대해, 표 1 의 조건에 의한 HPLC 측정으로 산출하였다. 결과를 표 13 에 나타낸다.
Figure pat00017
산업상 이용가능성
본 발명의 제조 방법에 의해 제조한 3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염은, 건강 식품, 특정 보건용 식품, 기능성 표시 식품 등에 배합하여, 스포츠 서플리먼트, 로코모티브 신드롬 예방 서플리먼트, 사르코페니아 예방 서플리먼트, 메타볼릭 신드롬 예방 서플리먼트, 다이어트 보조 서플리먼트로서 이용할 수 있다.

Claims (4)

  1. 하기 HPLC 측정 조건에서 측정한 2,3-디하이드록시-3-메틸부탄산의 함유량이, 3-하이드록시-3-메틸부탄산의 면적에 대해, 1.0 면적％ 이하이고, 3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염에 대한 총 면적이, 98 면적％ 이상인 것을 특징으로 하는, 3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염을 함유하는 조성물.
    HPLC 측정 조건
    검출기 : 자외 흡광 광도계 (측정 파장 : 210 ㎚)
    칼럼 : 내경 4.6 ㎜, 길이 15 ㎝ 의 스테인리스관에 5 ㎛ 의 액체 크로마토그래프용 옥타데실실릴화 실리카 겔을 충전한 것.
    칼럼 온도 : 35 ℃ 부근의 일정 온도
    이동상 : 50 mM 인산이수소암모늄 시약 (인산이수소암모늄 5.75 g 을 물에 녹여, 1000 ㎖ 로 한다. 이 액에 인산을 첨가하여 pH 3.0 으로 조정)/아세토니트릴 (체적비 95 : 5)
    유량 : 1.0 ㎖/분
  2. 하기 HPLC 측정 조건에서 측정했을 때에, 유지 시간 4 ∼ 5 분에 피크를 갖는 차아염소산 또는 그 염에 의한 디아세톤알코올의 산화 반응의 부생성물의 함유량이, 3-하이드록시-3-메틸부탄산의 면적에 대해, 0.4 면적％ 이하이고, 3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염에 대한 총 면적이, 98 면적％ 이상인 것을 특징으로 하는, 3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염을 함유하는 조성물.
    HPLC 측정 조건
    검출기 : 자외 흡광 광도계 (측정 파장 : 210 ㎚)
    칼럼 : 내경 4.6 ㎜, 길이 15 ㎝ 의 스테인리스관에 5 ㎛ 의 액체 크로마토그래프용 옥타데실실릴화 실리카 겔을 충전한 것.
    칼럼 온도 : 35 ℃ 부근의 일정 온도
    이동상 : 50 mM 인산이수소암모늄 시약 (인산이수소암모늄 5.75 g 을 물에 녹여, 1000 ㎖ 로 한다. 이 액에 인산을 첨가하여 pH 3.0 으로 조정)/아세토니트릴 (체적비 95 : 5)
    유량 : 1.0 ㎖/분
  3. 하기 HPLC 측정 조건에서 측정했을 때에, 유지 시간 4 ∼ 5 분에 피크를 갖는 차아염소산 또는 그 염에 의한 디아세톤알코올의 산화 반응의 부생성물, 및 2,3-디하이드록시-3-메틸부탄산의 함유량이, 3-하이드록시-3-메틸부탄산의 면적에 대해, 각각 0.3 면적％ 이하이고, 3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염에 대한 총 면적이, 98 면적％ 이상인 것을 특징으로 하는, 3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염을 함유하는 조성물.
    HPLC 측정 조건
    검출기 : 자외 흡광 광도계 (측정 파장 : 210 ㎚)
    칼럼 : 내경 4.6 ㎜, 길이 15 ㎝ 의 스테인리스관에 5 ㎛ 의 액체 크로마토그래프용 옥타데실실릴화 실리카 겔을 충전한 것.
    칼럼 온도 : 35 ℃ 부근의 일정 온도
    이동상 : 50 mM 인산이수소암모늄 시약 (인산이수소암모늄 5.75 g 을 물에 녹여, 1000 ㎖ 로 한다. 이 액에 인산을 첨가하여 pH 3.0 으로 조정)/아세토니트릴 (체적비 95 : 5)
    유량 : 1.0 ㎖/분
  4. 하기 HPLC 측정 조건에서 측정한 3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염에 대한 총 면적이, 98 면적％ 이상인 것을 특징으로 하는, 3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염을 함유하는 조성물.
    HPLC 측정 조건
    검출기 : 자외 흡광 광도계 (측정 파장 : 210 ㎚)
    칼럼 : 내경 4.6 ㎜, 길이 15 ㎝ 의 스테인리스관에 5 ㎛ 의 액체 크로마토그래프용 옥타데실실릴화 실리카 겔을 충전한 것.
    칼럼 온도 : 35 ℃ 부근의 일정 온도
    이동상 : 50 mM 인산이수소암모늄 시약 (인산이수소암모늄 5.75 g 을 물에 녹여, 1000 ㎖ 로 한다. 이 액에 인산을 첨가하여 pH 3.0 으로 조정)/아세토니트릴 (체적비 95 : 5)
    유량 : 1.0 ㎖/분
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