JPH11335351A - Ｎ−カルボベンゾキシ−ｓ−フェニルシステインの精製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 簡便かつ効率的に、Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェ
ニルシステインとＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニル
システインとの混合物から、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ
−フェニルシステインを取得する方法を提供する。 【解決手段】 Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニルシステイン
とＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステインとの
混合物から、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシス
テインを取得する方法であって、Ｎ−カルボベンゾキシ
−Ｓ−フェニルシステインが塩基との塩として存在し、
Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニルシステインが遊離の酸とし
て存在する状態とする工程（ａ１）、Ｎ−ベンジル−Ｓ
−フェニルシステインを分離する工程（ｂ１）、更に酸
性化してＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステイ
ンを遊離の酸とする工程（ｃ１）、及び、Ｎ−カルボベ
ンゾキシ−Ｓ−フェニルシステインを分離取得する工程
（ｄ１）からなることを特徴とするＮ−カルボベンゾキ
シ−Ｓ−フェニルシステインの精製方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、下記式（１）で表
されるＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステイン
の精製方法に関する。

【０００２】

【化１】

【０００３】式中、＊は、不斉炭素の位置を表す。Ｎ−
カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステイン、特に、Ｌ
体であるＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニル−Ｌ−シ
ステインは、ＷＯ９６／２３７５６号公報、ＥＰ６０４
１８５Ａ１号公報等に記載されているように、ＨＩＶ−
プロテアーゼ阻害剤の中間体の原料として重要な化合物
である。

【０００４】

【従来の技術】Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシ
ステインの代表的合成方法は、既に特開平１０−２９９
７３号公報に記載されている。この方法は、アルカリ溶
液中でＳ−フェニルシステインとカルボベンゾキシクロ
ライドとを反応させることにより、Ｎ−カルボベンゾキ
シ−Ｓ−フェニルシステインのアルカリ溶液を得るもの
である。

【０００５】この方法においては、濾過性の良いＮ−カ
ルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステイン結晶を単離す
る方法として、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシ
ステインのアルカリ溶液中に、撹拌下、酸をＮ−カルボ
ベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステインに対して１．５ｍ
ｏｌ／Ｈｒ以下の速度で添加する方法が良いと記載され
ている。

【０００６】また、この方法においては、濾過性の良好
なＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステイン結晶
スラリーを得るためには、ｐＨ５．０〜６．０に到達し
た時点で結晶の熟成を起こさせた後、アルカリ溶液中に
溶存するＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステイ
ンに対して等モル量の酸を４０分以上かけて添加するの
がより好ましいことが記載されている。

【０００７】なお、同公報の実施例の記載によれば、共
存する塩基により消費（中和）される酸分を除くと、酸
添加による晶析・結晶化（スラリー化）において実質的
に有効な酸使用量は、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェ
ニルシステインに対して２倍モルに満たず、この方法に
よれば、晶析・結晶化（スラリー化）時のｐＨは１付近
であるか又は０よりも高いことが判った。

【０００８】ところで、本発明者らの検討により、この
方法により得られるＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニ
ルシステインには、不純物として、下記式（２）で表さ
れるＮ−ベンジル−Ｓ−フェニルシステインが含まれる
ことが判った。

【０００９】

【化２】

【００１０】式中、＊は、不斉炭素の位置を表す。この
不純物の副生は、反応試剤であるカルボベンゾキシハラ
イド及び／又は合成プロセス（Ｎ−カルボベンゾキシ化
反応）に起因している。

【００１１】Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニルシステイン
は、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステインの
カルボベンゾキシ基がベンジル基に置き換わっただけの
構造を有する構造類似不純物である。周知のように、構
造類似不純物は一般にその除去が難しく、最終製品まで
同伴しやすい。最終製品が医薬品である場合は、極微量
の構造類似不純物の混在が極めて重大な問題を引き起こ
すことがある。

【００１２】そこで、医薬品原料であるＮ−カルボベン
ゾキシ−Ｓ−フェニルシステインについても高純度のも
のを得ることが必須であり、そのためには、Ｎ−ベンジ
ル−Ｓ−フェニルシステインを完全に除去する必要があ
る。既存の方法においては、共存するＮ−ベンジル−Ｓ
−フェニルシステインの有効な除去方法は開示されてい
なかった。

【００１３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記に鑑
み、簡便かつ効率的に、Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニルシ
ステインとＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステ
インとの混合物から、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェ
ニルシステインを取得する方法を提供することを目的と
するものである。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明の第一は、Ｎ−ベ
ンジル−Ｓ−フェニルシステインとＮ−カルボベンゾキ
シ−Ｓ−フェニルシステインとの混合物から、Ｎ−カル
ボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステインを取得する方法
であって、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステ
インが塩基との塩として存在し、Ｎ−ベンジル−Ｓ−フ
ェニルシステインが遊離の酸として存在する状態とする
工程（ａ１）、Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニルシステイン
を分離する工程（ｂ１）、更に酸性化してＮ−カルボベ
ンゾキシ−Ｓ−フェニルシステインを遊離の酸とする工
程（ｃ１）、及び、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニ
ルシステインを分離取得する工程（ｄ１）からなること
を特徴とするＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシス
テインの精製方法である。

【００１５】また、本発明の第二は、Ｎ−ベンジル−Ｓ
−フェニルシステインとＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フ
ェニルシステインとの混合物から、Ｎ−カルボベンゾキ
シ−Ｓ−フェニルシステインを取得する方法であって、
Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステインが遊離
の酸として存在し、Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニルシステ
インが酸との塩として存在する状態とする工程（ａ
２）、及び、遊離のＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニ
ルシステインを分離する工程（ｂ２）からなることを特
徴とするＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステイ
ンの精製方法である。本明細書において、Ｎ−カルボベ
ンゾキシ−Ｓ−フェニルシステイン、及び、Ｎ−ベンジ
ル−Ｓ−フェニルシステインに関して使用する「遊離」
又は「遊離の酸」なる用語は、Ｎ−カルボベンゾキシ−
Ｓ−フェニルシステイン、及び、Ｎ−ベンジル−Ｓ−フ
ェニルシステインが、他の塩基性化合物と結合していな
い状態を意味するものとする。以下に本発明を詳述す
る。

【００１６】本発明は、一般に、水性媒体中で実施する
のが好ましい。この場合、本発明に係るＮ−ベンジル−
Ｓ−フェニルシステインとＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−
フェニルシステインとの混合物は、Ｎ−ベンジル−Ｓ−
フェニルシステインとＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェ
ニルシステインとが共存する水性媒体となる。水性媒体
には、水に、悪影響のない範囲内で他の溶剤等を含ませ
ることができる。

【００１７】本発明の第一においては、まず、上記混合
物中において、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシ
ステインが塩基との塩として存在し、Ｎ−ベンジル−Ｓ
−フェニルシステインが遊離の酸として存在する状態と
する工程（ａ１）を実施する。

【００１８】上記塩基としては特に限定されず、例え
ば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化
物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、ア
ンモニア等を挙げることができるが、好ましくはアルカ
リ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化リチウム等）であり、一般的には水酸化ナトリウ
ムである。

【００１９】上記状態には、例えば、水性媒体中ｐＨを
５〜６に調整して行うのが好ましい。ｐＨが５未満であ
ると、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステイン
と塩基との塩から、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニ
ルシステインへの変換が高まり、Ｎ−カルボベンゾキシ
−Ｓ−フェニルシステインはＮ−ベンジル−Ｓ−フェニ
ルシステインとともに、難溶化（不溶化）する。ｐＨが
６を超えると、Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニルシステイン
はその塩基との塩への変換が高まり、Ｎ−ベンジル−Ｓ
−フェニルシステインと塩基との塩は、Ｎ−カルボベン
ゾキシ−Ｓ−フェニルシステインと塩基との塩ととも
に、可溶化する。Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニルシステイ
ンを効率的に難溶化（不溶化）し、Ｎ−カルボベンゾキ
シ−Ｓ−フェニルシステインを完全に可溶化している
か、又は、そのほとんどが可溶化している状態とするた
めには、特に、ｐＨ５〜６で操作するのが好ましい。

【００２０】ｐＨ５〜６への調整は、Ｎ−ベンジル−Ｓ
−フェニルシステインとＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フ
ェニルシステインとが共存する水性媒体が、上記ｐＨよ
り高い、例えば、塩基性を示す場合には、酸で酸性化す
ることによって行うことができ、上記水性媒体が、上記
ｐＨより低い場合には、塩基を加えることによっても行
うことができる。

【００２１】本発明において、酸性化等に使用する酸と
しては、例えば、強酸を挙げることができ、より具体的
には、例えば、塩化水素又はその溶液（例えば、塩
酸）、硫酸、硝酸等の鉱酸を挙げることができる。好ま
しくは、塩化水素又はその溶液（例えば、塩酸）や硫酸
であり、一般的には塩酸である。使用する酸は必ずしも
これらに限定されない。

【００２２】本発明の第一においては、次いで、Ｎ−ベ
ンジル−Ｓ−フェニルシステインを分離する工程（ｂ
１）を実施する。上記分離の方法としては、例えば、濾
過分離、遠心分離、有機溶剤を用いる抽出分離等を挙げ
ることができるが、好ましくは、濾過分離、遠心分離で
ある。

【００２３】上記のようにしてＮ−ベンジル−Ｓ−フェ
ニルシステインを分離して除いた後、本発明の第一にお
いては、次いで、更に酸性化してＮ−カルボベンゾキシ
−Ｓ−フェニルシステインを遊離の酸とする工程（ｃ
１）を実施する。

【００２４】上記酸性化の目安はｐＨ約５以下である。
Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステインのロス
を最少限とするためには、ｐＨ約４以下で行うのがより
好ましく、更に、Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニルシステイ
ンの除去を最大限とするためには、後述するように、よ
り低いｐＨ（例えば、ｐＨ０より低いｐＨ）で行うこと
ができる。

【００２５】本発明の第一においては、上記酸性化によ
るＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステインの形
成後、これの分離取得工程（ｄ１）を実施する。上記分
離方法としては特に限定されず、例えば、濾過分離、遠
心分離、有機溶剤を用いる抽出分離等を挙げることがで
きるが、好ましくは、濾過分離、遠心分離である。有機
溶剤を用いる抽出分離の場合、上記（ｃ１）工程、及
び、上記（ｄ１）工程において、水性媒体中、難溶化
（不溶化）したＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシ
ステインは、例えば、トルエン、酢酸エチル等の水と混
和しないか又は水と混和しにくい有機溶剤に可溶である
ので、（ｃ１）工程、及び／又は、（ｄ１）工程におい
て、上記有機溶剤を共存させることにより、有機溶剤相
中に、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステイン
を分配、抽出分離することができる。

【００２６】本発明の第二においては、まず、上記混合
物中において、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシ
ステインが遊離の酸として存在し、Ｎ−ベンジル−Ｓ−
フェニルシステインが酸との塩として存在する状態とす
る工程（ａ２）を実施する。

【００２７】上記状態にするには、極めて強酸性の条件
で、例えば、水性媒体中のｐＨが０より低いｐＨに調整
することによって行うのが好ましい。ｐＨが上記より高
い場合には、Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニルシステインが
酸との塩から、Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニルシステイン
への変換が高まり、Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニルシステ
インはＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステイン
とともに難溶化（不溶化）する。Ｎ−ベンジル−Ｓ−フ
ェニルシステインを効率的に可溶化（易溶化）し、Ｎ−
カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステインは、完全に
難溶化（不溶化）しているか、又は、そのほとんどが難
溶化（不溶化）している状態とするためには、特に、上
記ｐＨで操作することが好ましい。

【００２８】この場合、上記共存状態にするため使用す
る酸量（共存する塩基により消費（中和）される酸分を
除く実質的な酸使用量）は、各種条件にもよるが、Ｎ−
カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステインに対して、
およそ５倍モル以上である。Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニ
ルシステインが多くなれば、酸量をより高める等して、
上記の好ましいｐＨに調整するのが好ましい。

【００２９】本発明の第二においては、次いで、遊離の
Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステインを分離
する工程（ｂ２）を実施する。上記分離方法としては、
例えば、濾過分離、遠心分離、有機溶剤を用いる抽出分
離等を挙げることができるが、好ましくは、濾過分離、
遠心分離である。有機溶剤を用いる抽出分離の場合、上
記（ａ２）工程、及び、上記（ｂ２）工程において、水
性媒体中、難溶化（不溶化）したＮ−カルボベンゾキシ
−Ｓ−フェニルシステインは、例えば、トルエン、酢酸
エチル等の水と混和しないか又は混和しにくい有機溶剤
に可溶であるので、（ａ２）工程、及び／又は、（ｂ
２）工程において、上記有機溶剤を共存させることによ
り、有機溶剤相中に、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェ
ニルシステインを分配、抽出分離することができる。

【００３０】本発明は、普通、室温付近又はそれ以下で
実施することができる。実施温度は特に制限されない
が、Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニルシステインの除去率の
向上、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステイン
の収量の増大や結晶性状の改善等のために、必要に応
じ、加温、冷却することができる。

【００３１】本発明において使用する上記分離方法とし
て、濾過分離、遠心分離を採用することにより、Ｎ−ベ
ンジル−Ｓ−フェニルシステインの除去と、Ｎ−カルボ
ベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステインの取得とを、有機
溶媒を用いることなく、簡便かつ効率的に実施できる点
に、本発明は特に大きな利点がある。

【００３２】本発明は、Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニルシ
ステインとＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステ
インとの混合物からＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニ
ルシステインを取得する場合、いったんそのようにして
取得したＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステイ
ンに共存する微量のＮ−ベンジル−Ｓ−フェニルシステ
インを更に除去する場合等に適用することができる。

【００３３】本発明のＮ−ベンジル−Ｓ−フェニルシス
テインとＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステイ
ンとの混合物は、例えば、カルボベンゾキシハライドを
用いるＳ−フェニルシステインのＮ−カルボベンゾキシ
化を含む製造方法で得られる。この場合には、塩基性溶
液中でのＳ−フェニルシステインのカルボベンゾキシハ
ライドによるＮ−カルボベンゾキシ化によって生成する
Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステインを、Ｎ
−ベンジル−Ｓ−フェニルシステインを除去して精製取
得することとなる。また、クロロアラニンをカルボベン
ゾキシハライドでＮ−カルボベンゾキシ−クロロアラニ
ンとし、次いでクロロ基をフェニルチオ基に置換するこ
とによって得ることもできる。

【００３４】言うまでもなく、本発明は、Ｌ体、Ｄ体又
はＤＬ体等の光学異性を問わず適用することができる
し、本発明の第一と本発明の第二とを組み合わせて実施
することもできる。

【００３５】本発明においては、ｐＨが重要な要因であ
るが、一般に市販されているｐＨ測定計、通常ガラス電
極法によるｐＨ測定計を用いることにより、好適にｐＨ
を測定することができる。上記ｐＨ測定計としては、例
えば、堀場製作所社製ハンディｐＨメーターＤ−１３型
（ガラス電極法）、ハンディｐＨメーターＤ−２１Ｓ型
（ガラス電極法）等を挙げることができる。

【００３６】

【実施例】以下に実施例、比較例、参考例を挙げて本発
明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。なお、以下の実施例等において使用し
たＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステインは、
すべてＬ体であった。また、以下の実施例等では、堀場
製作所社製ハンディｐＨメーターＤ−１３型（ガラス電
極法）を、ＪＩＳ Ｚ ８８０２ ｐＨ測定方法で定め
られたフタル酸塩標準液、中性リン酸塩標準液及びホウ
酸塩標準液を用いた３点校正を行ったうえで用いた。ま
た、以下の実施例等で行ったＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ
−フェニルシステイン及びＮ−ベンジル−Ｓ−フェニル
システインの定量は、ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣを用
いて行った。

【００３７】実施例１ 純度が９８．４重量％である、Ｎ−カルボベンゾキシ−
Ｓ−フェニルシステイン粗結晶２０．０４ｇ（純分量１
９．７２ｇ、Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニルシステイン
０．５重量％含有）に、水１７０ｍｌ、３０重量％水酸
化ナトリウム水溶液８．０４ｇ（Ｎ−カルボベンゾキシ
−Ｓ−フェニルシステインに対して１．０倍モル）を加
えた後、約２５℃で１時間攪拌して溶解させ、Ｎ−カル
ボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステイン濃度１０．１重
量％の溶液１９５．２５ｇを得た。この溶液のｐＨは１
０．７であった。次いで、約２５℃、強撹拌下、３５重
量％塩酸５６０ｍｇ（Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェ
ニルシステインに対して０．１倍モル）を５分かけて滴
下し、１時間攪拌を継続したところ、結晶が析出した。
この溶液のｐＨは５．８であった。析出した結晶を濾別
して、濾液１９４．０７ｇを得た。この濾液は、Ｎ−カ
ルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステイン１９．１１ｇ
（収率９７％）を含有し、Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニル
システイン含量は０．２重量％であった。

【００３８】更に、得られた濾液１８９．９７ｇ（Ｎ−
カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステイン１８．７１
ｇ含有）に、約２５℃、強撹拌下、３５重量％塩酸１
７．１０ｇ（Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシス
テインに対して２．９倍モル、有効酸量２．０倍モル）
を１時間かけて添加した後、１時間攪拌を継続して、充
分に晶析を行った。この溶液のｐＨは０．２であった。
続いて、析出した結晶を濾過し、減圧乾燥（１〜３０ｍ
ｍＨｇ、２０〜４０℃、１０時間）して、結晶１８．８
１ｇを得た。この結晶は、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−
フェニルシステイン１８．６６ｇ（収率１００％）を含
有し、純度９９．２重量％、Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニ
ルシステイン含量０．２重量％であった。

【００３９】実施例２ 純度が９８．４重量％である、Ｎ−カルボベンゾキシ−
Ｓ−フェニルシステイン粗結晶２０．１２ｇ（純分量１
９．８０ｇ、Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニルシステイン
０．５重量％含有）に、水１７０ｍｌ、３０重量％水酸
化ナトリウム水溶液８．０２ｇ（Ｎ−カルボベンゾキシ
−Ｓ−フェニルシステインに対して１．０倍モル）を加
えた後、約２５℃で１時間攪拌して溶解させ、Ｎ−カル
ボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステイン濃度１０．４重
量％の溶液１９０．４１ｇを得た。この溶液のｐＨは１
０．４であった。次いで、約２５℃、強撹拌下、３５重
量％塩酸３７．３４ｇ（Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フ
ェニルシステインに対して６．０倍モル、有効酸量５．
０倍モル）を２時間かけて添加した後、１時間攪拌を継
続して、充分に晶析を行った。この溶液のｐＨは−０．
３であった。続いて、析出した結晶を濾過し、減圧乾燥
（１〜３０ｍｍＨｇ、２０〜４０℃、１０時間）して、
結晶１９．８２ｇを得た。この結晶は、Ｎ−カルボベン
ゾキシ−Ｓ−フェニルシステイン１９．７１ｇ（収率１
００％）を含有し、純度９９．４重量％、Ｎ−ベンジル
−Ｓ−フェニルシステイン含量０．１重量％であった。

【００４０】比較例１ 純度が９８．４重量％である、Ｎ−カルボベンゾキシ−
Ｓ−フェニルシステイン粗結晶２０．０７ｇ（純分量１
９．７５ｇ、Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニルシステイン
０．５重量％含有）に、水１７０ｍｌ、３０重量％水酸
化ナトリウム水溶液８．０５ｇ（Ｎ−カルボベンゾキシ
−Ｓ−フェニルシステインに対して１．０倍モル）を加
えた後、約２５℃で１時間攪拌して溶解させ、Ｎ−カル
ボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステイン濃度１０．１重
量％の溶液１９５．０３ｇを得た。この溶液のｐＨは１
０．７であった。次いで、約２５℃、強撹拌下、３５重
量％塩酸１８．６８ｇ（Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フ
ェニルシステインに対して３．０倍モル、有効酸量２．
０倍モル）を２時間かけて滴下した後、１時間攪拌を継
続して、充分に晶析を行った。この溶液のｐＨは０．２
であった。続いて、析出した結晶を濾過し、減圧乾燥
（１〜３０ｍｍＨｇ、２０〜４０℃、１０時間）して、
結晶１９．９６ｇを得た。この結晶は、Ｎ−カルボベン
ゾキシ−Ｓ−フェニルシステイン１９．６８ｇ（収率１
００％）を含有し、純度９８．６重量％、Ｎ−ベンジル
−Ｓ−フェニルシステイン含量０．４重量％であった。

【００４１】参考例１ Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステイン１９．
７２ｇ、Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニルシステイン０．５
５ｇを含有するアルカリ水溶液１９６．５６ｇに、３５
重量％塩酸を滴下しながら、溶液の一部をサンプリング
し、析出した結晶を濾別して、得られた濾液中のＮ−カ
ルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステイン、及び、Ｎ−
ベンジル−Ｓ−フェニルシステインの重量％濃度（溶解
度）を測定した。各ｐＨにおける両化合物の溶解度の測
定結果を、図１に示した。

【００４２】実施例３ 純度が９８．１重量％である、Ｎ−カルボベンゾキシ−
Ｓ−フェニルシステイン粗結晶２０．１７ｇ（純分量１
９．７８ｇ、Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニルシステイン
０．８％含有）に、水１７０ｍｌ、３０重量％水酸化ナ
トリウム水溶液８．３０ｇ（Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ
−フェニルシステインに対して１．０倍モル）を加えた
後、約２５℃で１時間攪拌して溶解させ、Ｎ−カルボベ
ンゾキシ−Ｓ−フェニル−Ｌ−システイン濃度１０．１
重量％の溶液１９５．５５ｇを得た。この溶液のｐＨは
１１．０であった。次いで、約２５℃、強撹拌下、３５
重量％塩酸５６０ｍｇ（Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フ
ェニルシステインに対して０．１倍モル）を５分かけて
滴下した後、１時間攪拌を継続したところ、結晶が析出
した。この溶液のｐＨは５．８であった。析出した結晶
を濾別して、濾液１９４．９９ｇを得た。この濾液は、
Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステイン１９．
３５ｇ（収率９８％）を含有し、Ｎ−ベンジル−Ｓ−フ
ェニルシステイン含量は０．２重量％であった。

【００４３】更に、得られた濾液１９０．５３ｇ（Ｎ−
カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステイン１８．９１
ｇ含有）に、約２５℃、強撹拌下、３５重量％塩酸３
５．１９ｇ（Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシス
テインに対して５．９倍モル、有効酸量５．０倍モル）
を２時間かけて添加し、１時間攪拌を継続して、充分に
晶析を行った。この溶液のｐＨは−０．３であった。続
いて、析出した結晶を濾過し、減圧乾燥（１〜３０ｍｍ
Ｈｇ、２０〜４０℃、１０時間）して、結晶１８．９９
ｇを得た。この結晶は、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フ
ェニルシステイン１８．８６ｇ（収率１００％）を含有
し、純度９９．３重量％、Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニル
システイン含量０．１重量％未満であった。

【００４４】

【発明の効果】本発明は、上述の構成よりなり、構造の
類似したＮ−ベンジル−Ｓ−フェニルシステインが不純
物として共存するＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニル
システインから、簡便かつ効率的に、当該不純物を除去
してＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステインを
精製することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステイ
ン（１）（図中、黒ぬりの□で表す。）とＮ−ベンジル
−Ｓ−フェニルシステイン（２）（図中、黒ぬりの◇で
表す。）との溶解度のｐＨ依存性を示す図である。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニルシステイン
   とＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステインとの
   混合物から、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシス
   テインを取得する方法であって、Ｎ−カルボベンゾキシ
   −Ｓ−フェニルシステインが塩基との塩として存在し、
   Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニルシステインが遊離の酸とし
   て存在する状態とする工程（ａ１）、Ｎ−ベンジル−Ｓ
   −フェニルシステインを分離する工程（ｂ１）、更に酸
   性化してＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステイ
   ンを遊離の酸とする工程（ｃ１）、及び、Ｎ−カルボベ
   ンゾキシ−Ｓ−フェニルシステインを分離取得する工程
   （ｄ１）からなることを特徴とするＮ−カルボベンゾキ
   シ−Ｓ−フェニルシステインの精製方法。
2. 【請求項２】 Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニルシステイン
   とＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステインとの
   混合物は、Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニルシステインとＮ
   −カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステインとが共存
   する水性媒体であり、工程（ａ１）は、前記水性媒体を
   ｐＨ５〜６に調整することにより行われるものである請
   求項１記載のＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシス
   テインの精製方法。
3. 【請求項３】 工程（ｃ１）は、水性媒体をｐＨ４以下
   とすることにより行うものである請求項２記載のＮ−カ
   ルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステインの精製方法。
4. 【請求項４】 工程（ｃ１）は、水性媒体を０より低い
   ｐＨとすることにより行うものである請求項３記載のＮ
   −カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステインの精製方
   法。
5. 【請求項５】 工程（ｂ１）は、濾過分離及び遠心分離
   のうち少なくとも１種を用いて行うものである請求項
   １、２、３又は４記載のＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フ
   ェニルシステインの精製方法。
6. 【請求項６】 Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニルシステイン
   とＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステインとの
   混合物は、カルボベンゾキシハライドを用いるＮ−カル
   ボベンゾキシ化を含む製造方法により得られるものであ
   る請求項１、２、３又は４記載のＮ−カルボベンゾキシ
   −Ｓ−フェニルシステインの精製方法。
7. 【請求項７】 Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニルシステイン
   とＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステインとの
   混合物から、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシス
   テインを取得する方法であって、Ｎ−カルボベンゾキシ
   −Ｓ−フェニルシステインが遊離の酸として存在し、Ｎ
   −ベンジル−Ｓ−フェニルシステインが酸との塩として
   存在する状態とする工程（ａ２）、及び、遊離のＮ−カ
   ルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステインを分離する工
   程（ｂ２）からなることを特徴とするＮ−カルボベンゾ
   キシ−Ｓ−フェニルシステインの精製方法。
8. 【請求項８】 Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニルシステイン
   とＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステインとの
   混合物は、Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニルシステインとＮ
   −カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステインとが共存
   する水性媒体であり、工程（ａ２）は、前記水性媒体を
   ０より低いｐＨに酸性化することにより行われるもので
   ある請求項７記載のＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニ
   ルシステインの精製方法。
9. 【請求項９】 工程（ｂ２）は、濾過分離及び遠心分離
   のうち少なくとも１種を用いて行うものである請求項７
   又は８記載のＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシス
   テインの精製方法。
10. 【請求項１０】 酸性化に使用する実質的に有効な酸量
    が、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステイン１
    モルに対して約５倍モル以上である請求項８記載のＮ−
    カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステインの精製方
    法。
11. 【請求項１１】 Ｎ−ベンジル−Ｓ−フェニルシステイ
    ンとＮ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェニルシステインと
    の混合物は、カルボベンゾキシハライドを用いるＮ−カ
    ルボベンゾキシ化を含む製造方法により得られるもので
    ある請求項７、８、９又は１０記載のＮ−カルボベンゾ
    キシ−Ｓ−フェニルシステインの精製方法。