JP2001114744A

JP2001114744A - Ｎ−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸の製造方法

Info

Publication number: JP2001114744A
Application number: JP29508699A
Authority: JP
Inventors: Takafumi Shiiki; 啓文椎木; Yoshihiro Hirota; 吉洋廣田; Kenji Tanaka; 健次田中
Original assignee: Tokuyama Corp
Current assignee: Tokuyama Corp
Priority date: 1999-10-18
Filing date: 1999-10-18
Publication date: 2001-04-24

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】煩雑な精製工程を経ることなく、簡単な操作
で高純度のＮ−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸を得
ることが出来、しかも溶媒の再利用が容易なＮ−炭化水
素オキシカルボニルアミノ酸の製造方法を提供する。【解決手段】水溶性有機溶媒と水との混合溶液中で、
その水溶液が塩基性を示すアミノ酸塩とジカーボネート
化合物とを反応させて、目的物であるＮ−炭化水素オキ
シカルボニルアミノ酸の塩、並びに反応副生物であるア
ルコール及びＮ−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸エ
ステルを含む反応液を得た後、該反応液からアルコール
及び水溶性有機溶媒を除去し、次いでアルコール及び水
溶性有機溶媒除去後の水性溶液から非水溶性有機溶媒を
用いて上記Ｎ−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸エス
テルを抽出、除去した後、目的物の塩を含む水性溶液と
酸とを接触させることを特徴とするＮ−炭化水素オキシ
カルボニルアミノ酸の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、Ｎ−炭化水素オキ
シカルボニルアミノ酸を高純度で製造する方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】Ｎ−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸
は、アミノ酸のアミノ基がアルコキシカルボニル基のよ
うな炭化水素オキシカルボニル基で保護されたものであ
り、抗生物質、ペプチド、タンパク質、甘味料、ＨＩＶ
プロテアーゼ阻害剤およびその他の生理活性物質の中間
体として極めて重要な化合物である。

【０００３】従来のＮ−炭化水素オキシカルボニルアミ
ノ酸の製造方法としては、水溶性有機溶媒と水との混合
溶液中でアミノ酸アルカリ金属塩とジアルキルジカーボ
ネートとを反応させ、さらに酸を加えて中和する方法が
知られている｛オーガニック・シンセシス（Ｏｒｇａｎ
ｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ６３巻、１６０〜１７０
頁、１９８５年）｝。

【０００４】すなわち、該文献には、水溶性有機溶媒で
ある１，４−ジオキサンおよび水の混合溶液からなる溶
媒中で、アミノ酸を化学量論以上の水酸化ナトリウムや
トリエチルアミン等の塩基と反応させて水溶性の塩とし
た後、ジアルキルジカーボネートを反応させた後に、該
反応中に１，４−ジオキサンやジアルキルジカーボネー
トが分解して生成するアルコールを反応液から減圧留去
し、得られたＮ−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸塩
を含有する水相を酸で中和してＮ−炭化水素オキシカル
ボニルアミノ酸が製造できることが記載されている。

【０００５】そして、該文献は、Ｎ−炭化水素オキシカ
ルボニルアミノ酸の単離方法として、中和後に得られる
水溶液又は水懸濁液から目的物であるＮ−炭化水素オキ
シカルボニルアミノ酸をジエチルエーテルや酢酸エチル
等の有機溶媒を用いて抽出し、得られた抽出溶液を硫酸
ナトリウムや、硫酸マグネシウム等の固体脱水剤を用い
て脱水した後に上記有機溶媒を濃縮する方法が開示され
ている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
ような従来方法により合成・単離されるＮ−炭化水素オ
キシカルボニルアミノ酸には、反応中に副生するＮ−炭
化水素オキシカルボニルアミノ酸エステルが不純物とし
て含まれており、該不純物を取り除くためには、さらに
再結晶、再沈等の精製操作を行わなければならないとい
う問題があった。

【０００７】また、工業的見知から反応後に反応液から
分離された１，４−ジオキサンは、反応溶媒として再利
用するのが好ましいが、上記従来方法で分離される１，
４−ジオキサンには副生するアルコールが含まれている
ため、再利用に際しては、蒸留等によりアルコールを分
離除去しなければならないという問題があった。

【０００８】このように、前記従来のＮ−炭化水素オキ
シカルボニルアミノ酸の製造方法は、工業的に有利な方
法であるとは必ずしも言えなかった。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記問題を
解決すべく鋭意検討を行った。その結果、従来法と同様
にしてアミノ酸金属塩とジアルキルカーボネートとを反
応させた反応液から水溶性有機溶媒と副生アルコールと
を除去した後、中和反応を行う前に非水溶性有機溶媒を
用いて抽出を行うと副生物であるＮ−炭化水素オキシカ
ルボニルアミノ酸が効率よく除去できることを見いだ
し、本発明を完成するに至った。

【００１０】即ち、本発明は、水溶性有機溶媒と水との
混合溶液中で、その水溶液が塩基性を示すアミノ酸塩と
ジカーボネート化合物とを反応させて、目的物であるＮ
−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸の塩、並びに反応
副生物であるアルコール及びＮ−炭化水素オキシカルボ
ニルアミノ酸エステルを含む反応液を得た後、該反応液
からアルコール及び水溶性有機溶媒を除去し、次いでア
ルコール及び水溶性有機溶媒除去後の水性溶液から非水
溶性有機溶媒を用いて上記Ｎ−炭化水素オキシカルボニ
ルアミノ酸エステルを抽出、除去した後、目的物の塩を
含む水性溶液と酸とを接触させることを特徴とするＮ−
炭化水素オキシカルボニルアミノ酸の製造方法である。

【００１１】該製造方法によれば、再結晶、再沈といっ
た煩雑な操作を伴う精製を行うことなく、高純度のＮ−
炭化水素オキシカルボニルアミノ酸を得ることが出来
る。

【００１２】また、上記本発明の製造方法において、水
溶性有機溶媒として副生物であるアルコールと同種のア
ルコールを使用する場合には、反応後に除去された該水
溶性有機溶媒およびアルコールをそのまま反応溶媒とし
て再使用することが可能である。そして、この様な水溶
性有機溶媒（アルコール）の再使用を行った製造方法
は、廃棄物が少なく、プロセス的に優れた製造方法であ
る。

【００１３】上記本発明の製造方法においては、入手の
容易性の観点からジカーボネート化合物として下記一般
式（Ｉ）

【００１４】

【化１】

【００１５】（式中、Ｒ¹は炭素数１〜１０のアルキル
基、炭素数１〜１０のアルケニル基または炭素数１〜１
０のアラルキル基を示す。）で表されるジカーボネート
化合物が好適に用いられる。該ジカーボネート化合物は
原料であるアミノ酸塩と反応して最終的にアミノ酸のア
ミノ基の水素の１つが下記一般式（II）

【００１６】

【化２】

【００１７】（式中、Ｒ¹は炭素数１〜１０のアルキル
基、炭素数１〜１０のアルケニル基または炭素数１〜１
０のアラルキル基を示す。）で示される１価の炭化水素
基が結合したオキシカルボニル基で置換された（該基で
アミノ基が保護された）Ｎ−炭化水素オキシカルボニル
アミノ酸が製造される。

【００１８】尚、上記式（ＩＩ）におけるＲ¹は、反応
に影響を与えない範囲であれば、炭素および水素以外の
元素を含んでいてもよく、生成物であるＮ−炭化水素オ
キシカルボニルアミノ酸における炭化水素基は必ずしも
炭素と水素とのみから成ることを意味するものではな
い。

【００１９】

【発明の実施の形態】本発明で使用する「その水溶液が
塩基性を示すアミノ酸塩」は、分子内に少なくとも１個
のアミノ基と１個のカルボキシル基を有する公知のアミ
ノ酸と塩基との塩であって、その水溶液が塩基性を示す
ものであれば特に制限されない。ここでアミノ基とは１
級または２級のアミノ基を意味し、例えばアルキル基、
またはアラルキル基、などの炭化水素基で置換されたモ
ノ置換アミノ基、ピロリジル基等、窒素原子に少なくと
も１個の水素原子が結合しているグループである。

【００２０】本発明の製造方法において、かかるアミノ
酸塩は、最初からこのような塩の形もののを用いること
もできるが、原料の入手のし易さの観点から、反応系内
で予めアミノ酸と塩基とを接触させて塩を調製し、これ
をそのまま使用するのが好適である。

【００２１】このときに好適に使用できるアミノ酸を具
体的に例示すれば、グリシン、フェニルグリシン、Ｎ−
メチルグリシン、Ｎ−エチルグリシン、Ｎ−ベンジルグ
リシン、ヒドロキシフェニルグリシン、アラニン、Ｎ−
メチルアラニン、Ｎ−エチルアラニン、Ｎ−ベンジルア
ラニン、β−アラニン、Ｎ−メチル−β−アラニン、Ｎ
−エチル−β−アラニン、Ｎ−ベンジル−β−アラニ
ン、セリン、ホモセリン、イソセリン、Ｏ−ベンジル−
セリン、システイン、Ｓ−アセトアミド−システイン、
シスチン、ホモシスチン、トレオニン、Ｏ−ベンジル−
トレオニン、メチオニン、ホモメチオニン、バリン、Ｎ
−メチルバリン、Ｎ−エチルバリン、Ｎ−ベンジルバリ
ン、ノルバリン、Ｎ−メチルノルバリン、Ｎ−エチルノ
ルバリン、Ｎ−ベンジルノルバリン、ロイシン、Ｎ−メ
チルロイシン、Ｎ−エチルロイシン、Ｎ−ベンジルロイ
シン、ノルロイシン、Ｎ−メチルノルロイシン、Ｎ−エ
チルノルロイシン、Ｎ−ベンジルノルロイシン、イソロ
イシン、Ｎ−メチルイソロイシ、Ｎ−エチルイソロイシ
ンン、Ｎ−ベンジルイソロイシンン、フェニルアラニ
ン、Ｎ−メチルフェニルアラニン、Ｎ−エチルフェニル
アラニン、Ｎ−ベンジルフェニルアラニン、ヒドロキシ
フェニルアラニン、チロシン、Ｏ−ベンジル−チロシ
ン、チロニン、Ｏ−ベンジル−チロニン、プロリン、ヒ
ドロキシプロリン、Ｏ−ベンジル−ヒドロキシプロリ
ン、トリプトファン、アスパラギン酸、アスパラギン、
グルタミン酸、ホモグルタミン酸、グルタミン、アルギ
ニン、Ｎ−トシルアルギニン、Ｎ−ベンジルアルギニ
ン、リシン、オルニチン、ヒスチジン、α−アミノ酪
酸、β−アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸、α−アミノイソ
酪酸、リジン等を挙げることができる。

【００２２】これらのアミノ酸は、それぞれ置換基を有
していてもよく、それらが保護されてもよく、光学活性
体でもよく、光学異性体を含むラセミ混合物であっても
よく、更に異種のアミノ酸混合物であってもよい。な
お、これらのアミノ酸はすべて試薬又は工業原料として
入手可能である。

【００２３】また、上記アミノ酸と接触させて塩を形成
するために使用する塩基としては、アルカリ金属あるい
はアルカリ土類金属の水酸化物、あるいは炭酸塩等の無
機塩基、又は各種有機塩基等の公知の塩基が制限なく使
用できる。

【００２４】このような塩基を具体的に例を挙げると、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、
水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げる
ことができる。また、有機塩基としては、ピリジン、４
−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、１−メチルピペリジン、１−エチルピペリ
ジン、１−プロピルピペリジン、１−ブチルピペリジ
ン、１−メチルピロリジン、２−エチルピロリジン、２
−プロピルピロリジン、２−ブチルピロリジン、４−メ
チルモルホリン、４−エチルモルホリン、４−プロピル
モルホリン、４−ブチルモルホリン等を挙げることがで
きる。これらの塩基はすべて試薬および工業原料として
入手可能である。

【００２５】上記の様な塩基を用いて塩の形にすること
により、アミノ酸のアミノ基等とジカーボネート化合物
とが円滑に反応するようになる。該塩基の使用量は、ジ
カーボネート化合物との上記反応を有効に進行させ、ア
ミノ酸の利用率が高く、しかも反応後の中和に要する酸
の量を少なくするために、アミノ酸１当量に対して、
０．２〜２．０当量、特に０．５〜１．５当量の範囲か
ら選ぶことが好ましい。

【００２６】本発明で使用する、ジカーボネート化合物
は、アミノ酸のアミノ基等と反応し、炭酸ガスとアルコ
ールを副生しながら該アミノ基等をＮ−炭化水素オキシ
カルボニル化するものであれば特に限定されない。しか
しながら、入手の容易さ（合成の容易さ）の観点から、
下記一般式（Ｉ）

【００２７】

【化３】

【００２８】（式中、Ｒ¹は炭素数１〜１０のアルキル
基、炭素数１〜１０のアルケニル基または炭素数１〜１
０のアラルキル基を示す。）で表されるジカーボネート
化合物を使用するのが好適である。

【００２９】上記一般式（Ｉ）中の、Ｒ¹は、炭素数１
〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルケニル基、
又は炭素数１〜１０のアラルキル基であるが、これら各
基は置換基を有していてもよい。但し、置換基を有する
場合の上記各基の炭素数は置換基に含まれる炭素原子の
数を含む。これら置換基としては、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子等のハロゲン原子；シクロヘキシル基等の
シクロアルキル基；グリシジル基；フェニル基等のアリ
ール基；水酸基；アルコキシ基；アシル基；メトキシカ
ルボニル基、アセトキシ基等のエステル基；ジアルキル
アミノ基；カルバモイル基等が挙げられる。

【００３０】Ｒ¹として好適な基を具体的に例示すれ
ば、アルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、ｔ−ブチル基、ｔ−アミル基等が挙げられ、アルケ
ニル基としてはアリル基、グリシジル基が挙げられ、ア
ラルキル基としてはベンジル基が挙げられる。

【００３１】本発明において好適に使用されるジカーボ
ネート化合物を具体的に例示すると、ジメチルジカーボ
ネート、ジエチルジカーボネート、ジイソプロピルジカ
ーボネート、ジイソブチルジカーボネート、ジ−ｔ−ブ
チルジカーボネート、ジ−ｔ−アミルジカーボネート、
ジアリルジカーボネート、ジベンジルジカーボネート等
を挙げることができる。

【００３２】これらのジカーボネート化合物のほとんど
試薬および工業原料として入手可能である。また、試薬
や工業原料として入手できないものに関しては以下の方
法にて合成可能である。

【００３３】すなわち、まず前記Ｒ¹に対応するアルコ
ール及びアルカリ金属を用いてアルカリ金属アルコキサ
イドを調整し、該アルカリ金属アルコキサイドと二酸化
炭素とを常圧または加圧下で反応させ炭酸モノ炭化水素
アルカリ金属塩へ誘導し、次いでこれを芳香族スルホニ
ルハライドと反応させることにより合成することが出来
る。

【００３４】本発明の製造方法では、先ず、前記アミノ
酸塩とジカルボーネートとを水溶性有機溶媒と水との混
合溶液中で反応（以下、この時の反応を「炭化水素オキ
シカルボニル化反応」ともいう。）させる。該炭化水素
オキシカルボニル化反応では、最終目的物であるＮ−炭
化水素オキシカルボニルアミノ酸の前駆体となる塩が生
成し、反応に伴うジアルキルジカーボネートの分解によ
り炭酸ガス（二酸化炭素）とアルコールとが副生する。
また、このとき、その生成メカニズムの詳細は不明であ
るが、目的物のＮ−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸
のカルボキシル基と上記副生アルコールが脱水縮合した
構造を有するＮ−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸エ
ステルも副生する。

【００３５】上記炭化水素オキシカルボニル化反応で反
応溶媒の一成分として使用する水溶性有機溶媒は、水に
溶解する有機溶媒であれば特に限定されず、アルコール
類、エーテル類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、ス
ルホキシド類等の公知の水溶性有機溶媒が使用できる。
しかし、これら水溶性有機溶媒の中でも、溶媒のリサイ
クル使用を考慮すると、アルコール類、特に反応で副生
するのと同種のアルコールを使用するのが好適である。

【００３６】例えば、ジカーボネート化合物として前記
一般式（Ｉ）で示されるものを使用した場合には、水溶
性有機溶媒としてＲ¹ＯＨ｛但し、Ｒ¹は前記一般式
（Ｉ）におけるＲ¹と同義である。｝で示される構造の
アルコールを使用するのが好適である。すなわち、使用
するジカーボネート化合物の種類に応じて、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール、イソブチル
アルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｔ−アミルアルコ
ール、アリルアルコール、ベンジルアルコール等のアル
コールから適宜選択して使用すればよい。

【００３７】これら水溶性有機溶媒は水と混合して反応
溶媒として使用される。水と水溶性有機溶媒との混合比
は使用するアミノ酸塩の種類、ジカーボネート化合物の
種類によっても異なるため一概には言えないが、通常、
両者混合液全体の重量基準で水が５〜９５重量％、特に
１０〜９０重量％の範囲となるように選択すればよい。
また、該混合溶液の使用量は特に限定されないが、通常
はアミノ酸塩の濃度が０．５％〜９５重量％となるよう
な範囲から選ばれる。

【００３８】上記炭化水素オキシカルボニル化反応で使
用するジカーボネート化合物の使用量は特に限定されな
いが、経済性の観点から通常は、Ｎ−炭化水素オキシカ
ルボニル化したいアミノ酸のアミノ基等の１当量に対し
て、０．５〜２．０当量、特に０．８〜１．２当量の範
囲で選ぶことが好ましい。

【００３９】上記、炭化水素オキシカルボニル化反応の
方法は、特に限定されず、例えば、反応器に水及び水溶
性有機溶媒を仕込み、−５０〜５０℃に温度調整してか
らこれに塩基およびアミノ酸を添加してアミノ酸塩を調
製し、次いでジカーボネート化合物を添加する方法によ
り好適に行うことが出来る。

【００４０】上記炭化水素オキシカルボニル化反応の反
応条件は、使用するアミノ酸、塩基、ジカーボネート化
合物の種類、及び量等に応じて適宜決定すればよいが、
該反応は発熱反応であるため、反応温度としては、−４
０〜０℃、特に−２０〜５０℃の範囲から選択すると良
い。

【００４１】本発明の製造方法では、このようにして得
られた、Ｎ−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸の塩、
及び副生物としてのアルコール及びＮ−炭化水素オキシ
カルボニルアミノ酸エステルを含む反応液から、先ず副
生アルコール及び溶媒として使用した水溶性有機溶媒
（以下、総称して副生アルコール等ともいう。）を除去
する。この様な分離操作をすることにより、最終的に得
られるＮ−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸の収量を
多くすることが出来る。

【００４２】反応液から副生アルコール等を除去する方
法は特に限定されないが、Ｎ−炭化水素オキシカルボニ
ルアミノ酸塩のラセミ化防止、及び操作の簡便性等の理
由により、減圧化で留去するのが好適である。このとき
の温度としては、副生アルコール等の種類にもよるが、
あまり温度が高いとＮ−炭化水素オキシカルボニルアミ
ノ酸塩がラセミ化を生じ、あまり温度が低いと留去時間
が長期化するため、通常は０℃〜１００℃、好ましくは
１０℃〜９０℃、さらに好ましくは２０℃〜８０℃の範
囲で行うのが良い。減圧度はこの様な温度範囲で副生ア
ルコール等が充分な速度で留出するような減圧度に適宜
調製すれば良いが、通常は０．１〜７５０ｔｏｒｒの範
囲から選択される。

【００４３】反応液から副生アルコール等の除去は、副
生アルコール等が反応液から完全に無くなるまで行う必
要は必ずしも無く、副生アルコール等の量が炭化水素オ
キシカルボニル化反応終了時の２０重量％以下、好まし
くは１０重量％以下となる程度に行えばよい。また、こ
のときに水の一部が副生アルコール等と一緒に除去され
ても問題はない。

【００４４】この分離工程で回収された副生アルコール
は、水を添加したり、さらに水溶性有機溶媒を加えて濃
度調整を行ったりした後、次の炭化水素オキシカルボニ
ル化反応の反応溶媒として再使用することができる。

【００４５】本発明の製造方法では、次いでこのように
して反応液から副生アルコール等を除去して得られる水
性溶液から非水溶性有機溶媒を用いて副生物であるＮ−
炭化水素オキシカルボニルアミノ酸エステルを抽出し、
除去する。なお、上記分離工程後に得られる水性溶液に
は、水、Ｎ−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸塩、Ｎ
−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸エステルの他に、
場合によっては、塩基、水溶性有機溶媒、副生アルコー
ル、未反応のアミノ酸塩、未反応のジカーボネート化合
物等が含まれており、この時の抽出・除去操作では、同
時に未反応のジアルキルジカーボネート化合物も抽出・
除去される。このため、該操作を行うことにより、目的
物の純度が高くなるばかりでなく、最終的にＮ−炭化水
素オキシカルボニルアミノ酸を結晶として単離する際の
結晶性が著しく向上する。

【００４６】上記抽出・除去工程で使用する非水溶性有
機溶媒は、非水溶性でＮ−炭化水素オキシカルボニルア
ミノ酸エステルを溶解するものであれば特に限定されな
い。好適に使用できる非水溶性有機溶媒を具体的に例示
すると、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジク
ロロエタン、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロ
ゲン化脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピ
ル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチ
ル、酢酸ｔ−ブチル、ギ酸エチル、ギ酸ｎ−プロピル、
ギ酸イソブチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ
−ブチル、プロピオン酸ｔ−ブチル等のエステル類、ベ
ンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−
キシレン等の芳香族炭化水素、クロロベンゼン、ｏ−ジ
クロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロロ
ベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素、ジエチルエー
テル、エチルメチルエーテル、ブチルエチルエーテル、
ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、メチルエチル
ケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ジメチ
ルカーボネート等のカーボネート類、ｎ−ペンタン、ｎ
−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トリメチルペンタン等の脂
肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の環状脂肪族炭化水
素類等が挙げられる。

【００４７】これらの中でも、取り扱い易さの観点か
ら、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロ
エタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、
酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル
ギ酸エチル、ギ酸ｎ−プロピル、ギ酸イソブチル、プロ
ピオン酸エチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン、
ｍ−キシレン等の芳香族炭化水素、クロロベンゼン、ｏ
−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素、ジ
エチルエーテル、エチルメチルエーテル、ブチルエチル
エーテル等のエーテル類、メチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトン等のケトン類、ジメチルカーボネート
等のカーボネート類、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ
−ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の
環状脂肪族炭化水素類等を用いるのが特に好適である。
なお、これらの非水溶性有機溶媒は２種類以上組み合わ
せて使用しても良い。

【００４８】上記の抽出・分離操作は、前記水性溶液に
非水溶性有機溶媒を加え、攪拌した後、静置して水相と
非水溶性有機溶媒層とを分離させ、分液することにより
好適に行うことが出来る。

【００４９】抽出条件は特に限定されないが、使用する
非水溶性有機溶媒の量としては、抽出効率の点から、水
性溶液の容積を基準として、その０．１〜２０倍の範囲
となる量使用するのが好適である。また、抽出の際の温
度としては、使用する非水溶性有機溶媒の種類等にもよ
るが、あまり温度が高いとＮ−炭化水素オキシカルボニ
ルアミノ酸塩がラセミ化を生じ、あまり温度が低いと界
面を形成するのに時間を要したり、大量のエマルジョン
を発生させる原因となるため、０℃〜使用する溶媒の沸
点以下の温度、通常は５℃〜６０℃、好ましくは１０℃
〜５０℃の範囲で行うのが良い。水性溶液と非水溶性有
機溶媒との混合時間は溶解度にもよるが１分〜３０分も
あれば十分である。静置時間は比重、メニスカスの発
生、エマルジョンの発生の有無にもよるが、１分〜１０
０分の範囲で様子を見ながら決めれば良い。

【００５０】この様な抽出操作は、水性溶液中からＮ−
炭化水素オキシカルボニルアミノ酸エステルがなくなる
まで行うのが好ましい。水性溶液中からＮ−炭化水素オ
キシカルボニルアミノ酸エステルが無くなったかどうか
の確認は、抽出操作後の水性溶液を高速液体クロマトグ
ラフィー（以後、ＨＰＬＣと略す）で分析することによ
り確認することが出来る。通常は、上記のような抽出操
作を２回繰り返せば、Ｎ−炭化水素オキシカルボニルア
ミノ酸エステルは検出されなくなる。

【００５１】本発明の製造方法では、上記のようにして
Ｎ−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸エステルが抽出
された後の水性溶液と酸とを接触させて、Ｎ−炭化水素
オキシカルボニルアミノ酸塩をＮ−オキシカルボニルア
ミノ酸に転化させる。

【００５２】この時使用する酸は、特に限定されない。
好適に使用できる酸を例示すれば、塩酸、硫酸、硝酸、
りん酸等の鉱酸類；硫酸水素カリウム、硫酸水素カリウ
ム、りん酸水素カリウム、りん酸水素ナトリウム等のア
ルカリ金属塩；酢酸、ぎ酸、蓚酸、クエン酸等の有機酸
を挙げることができる。

【００５３】使用する酸の量は、水性溶液に含まれるＮ
−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸塩の種類や量、場
合によって残存する塩基の種類や量等によって異なるた
め一概には規定できないが、通常、水性溶液のｐＨが１
〜４の範囲になるまで加えることが好ましい。

【００５４】水性溶液と酸とを接触させる方法は特に限
定されず、例えば、ｐＨをモニターしながら水性溶液に
攪拌条件下で酸を添加することにより好適に行うことが
出来る。このときの液温度は、あまり温度が高いとＮ−
炭化水素オキシカルボニル基の脱離反応が起るため、０
℃〜５０℃、特に０℃〜４０℃で実施することが好まし
い。

【００５５】この様にして得られたＮ−炭化水素オキシ
カルボニルアミノ酸は、上記酸との接触後に結晶として
析出している場合には固液分離操作により、また、結晶
として析出していない場合には抽出分離することによ
り、単離することができる。

【００５６】従来の製造方法であれば、この段階でＮ−
炭化水素オキシカルボニルアミノ酸を結晶として単離す
ると、該化合物中に、Ｎ−炭化水素オキシカルボニルア
ミノ酸エステルが混在しているため結晶純度が低かった
が、本発明の製造方法では、Ｎ−炭化水素オキシカルボ
ニルアミノ酸が混在しないため、この段階で結晶として
単離しても高純度のものが得られる。

【００５７】Ｎ−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸が
結晶として析出している場合における固液分離法として
は、自然ろ過、加圧ろ過、減圧ろ過等のろ過方法、デカ
ンテーション、あるいは遠心分離等の公知の方法が特に
制限されることなく採用される。なお、ここで、結晶に
付着した塩（上記の酸との接触操作で中和により副生し
た塩）を除去するために、冷却した水で結晶を洗浄して
も良い。かかる操作により得られたＮ−炭化水素オキシ
カルボニルアミノ酸は減圧乾燥、温風乾燥、温風減圧乾
燥、風乾等の乾燥操作により該化合物を乾燥させる。乾
燥温度としては、あまり温度が高いとＮ−炭化水素オキ
シカルボニル基の脱離が生じるため、通常は０℃〜１０
０℃、好ましくは１０℃〜９０℃、さらに好ましくは２
０℃〜８０℃の範囲から選択すれば良い。

【００５８】一方、前記酸との接触操作後、Ｎ−炭化水
素オキシカルボニルアミノ酸が結晶として析出しない場
合は、非水溶性有機溶媒によって抽出を行うことにより
単離することができる。該抽出に使用できる非水溶性有
機溶媒としては、非水溶性でＮ−炭化水素オキシカルボ
ニルアミノ酸を溶解する有機溶媒であれば特に限定され
ず、抽出したいＮ−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸
の種類に応じて最適なものを適宜選択して使用すればよ
い。好適に使用できる非水溶性有機溶媒としては、Ｎ−
炭化水素オキシカルボニルアミノ酸エステルの抽出の際
に使用する非水溶性有機溶媒について好適に使用できる
ものとして例示したものと同じものが挙げられる。抽出
条件も、Ｎ−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸エステ
ルの抽出の抽出条件とほぼ同じである。なお、抽出操作
後の非水溶性有機溶媒溶液中には、未反応の原料のアミ
ノ酸が残存する場合があるので、このような時は、該非
水溶性有機溶媒溶液を水または食塩水で洗浄するのが好
適である。該洗浄は、目的物収量および洗浄後の洗浄液
との分離のし易さの観点から０℃〜６０℃、特に５℃〜
５０℃の範囲で行うのが好適である。

【００５９】このようにして得られた、非水溶性有機溶
溶液（抽出溶液）から非水溶性有機溶媒を減圧留去して
濃縮後、濃縮液から目的物の性状に応じて目的物を単離
する事が出来る。非水溶性有機溶媒を減圧留去する際の
条件は非水溶性有機溶媒の種類等に応じて適宜決定すれ
ばよいが、減圧留去の際の温度については、目的物から
のＮ−炭化水素オキシカルボニル基の脱離の防止、およ
び留去時間の短縮の観点から０℃〜１００℃、特に２０
℃〜８０℃の範囲で行うのが好適である。濃縮後、該化
合物が固体、油状または液状で、容易に溶媒と分離でき
る場合はそのまま分離して単離しても良いし、反応液に
貧溶溶媒を添加して結晶化させてから固液分離して単離
してもよい。ここで、結晶化させる時の温度、貧溶媒の
種類は使用するアミノ酸の種類や抽出に使用する非水溶
性有機溶媒の種類によっても異なるため、これらに応じ
て適宜選択すれば良い。

【００６０】なお、用途によっては、濃縮後、濃縮液か
らＮ−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸を単離せず
に、該濃縮液をそのまま使用することもできる。例え
ば、Ｎ−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸をペプチド
カップリング反応、増反反応に使用する場合には、特に
単離する必要はない。

【００６１】この様にして単離されたＮ−炭化水素オキ
シカルボニルアミノ酸は、十分に高い純度を有するもの
であるが、さらに高純度のものが必要な場合には、該Ｎ
−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸が貧溶な有機溶
媒、あるいは抽出に使用した非水溶性有機溶媒を冷却し
たもの等で洗浄すればよい。

【００６２】この様にして得られた、Ｎ−炭化水素オキ
シカルボニルアミノ酸の中には水和物を形成するものが
あるが、本発明においては、無水物、水和物の制限はな
い。

【００６３】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、
本発明はこれら実施例に制限されるものではない。

【００６４】実施例１攪拌機、温度計、コンデンサーを備え付けた２Ｌ四つ口
フラスコに、１０℃以下に液温を保ちながら水８００ｍ
ｌ、水酸化ナトリウム４４．００ｇ（１．１ｍｏｌ）、
Ｌ−フェニルアラニン１６５．１９ｇ（１．０ｍｏ
ｌ）、ｔ−ブチルアルコール２５０ｍｌ（１９３．８
ｇ）を加え攪拌した。その後、反応液の液温をを３５℃
に調節し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート２１８．２５
ｇ（１．０ｍｏｌ）を４５℃以下で滴下した。滴下終了
後、さらに６時間室温で攪拌し、Ｎ−炭化水素オキシカ
ルボニル化反応を行った。

【００６５】反応終了後、ＨＰＬＣで反応液を分析した
ところ、塩基、反応液の溶媒及び副生したｔ−ブチルア
ルコール以外の組成はＬ−フェニルアラニンのナトリウ
ム塩０．５０モル％、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ
−フェニルアラニンのナトリウム塩９９．１０モル％、
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−
ｔ−ブチルエステル０．４０モル％であった。

【００６６】次に、反応溶媒として使用したｔ−ブチル
アルコールおよびジ−ｔ−ブチルジカーボネートの分解
により生成したｔ−ブチルアルコールをその残存量が留
去前に対して１重量％以下となるまで内温３０〜５０
℃、減圧度２０〜６００ｔｏｒｒの範囲で減圧留去し
た。

【００６７】次に、ｔ−ブチルアルコール除去後の反応
液にヘプタン２００ｍｌを加え、攪拌後静置して分液す
る洗浄操作を２回繰り返した。洗浄該操作後、水相をＨ
ＰＬＣで分析したところ、不純物のＮ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−ｔ−ブチルエステル
は検出されず、ヘプタン中に該不純物が抽出されている
ことが確認された。

【００６８】その後、上記洗浄操作後の水相に、２０℃
以下で１２Ｎ−塩酸９２ｍｌ（１．１ｍｏｌ）を加えて
攪拌し、中和を行った。

【００６９】中和終了後の上記水相に、酢酸エチル２０
０ｍｌを加えて目的物である、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−フェニルアラニンを室温で抽出した。抽出
は、３回行い、抽出後の酢酸エチル相をあわせて、１０
重量％食塩水１００ｍｌで洗浄した。洗浄終了後、酢酸
エチルをその残存量が留去前に比べて３重量％以下にな
るまで内温３０〜５０℃、減圧度２０〜６００ｔｏｒｒ
の範囲で減圧留去した。留去後、室温でヘプタン７００
ｍｌを加え晶析し、減圧濾過により固液分離後、室温で
２４時間真空乾燥して目的物を得た。

【００７０】目的物の収量は２３９ｇで、原料アミノ酸
モル数基準の収率９０．０モル％であった。また、得ら
れた目的物をＨＰＬＣで分析したところ、その純度は９
９．８０モル％でＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フ
ェニルアラニン−ｔ−ブチルエステルは検出されなかっ
た。

【００７１】実施例２実施例１で除去・回収されたｔ−ブチルアルコール３３
１．５ｇ（水６６ｇを含有）から２４２．２ｇ（水４８
ｇ含有）採取し、水７５２ｍｌを加えて反応溶媒とし、
実施例１と同様にして、反応およびその後の後処理を行
ったところ、収量２４０ｇ、収率９０．５モル％で目的
物を単離する事ができた。また、単離された目的物につ
いて実施例１と同様にＨＰＬＣ分析を行ったところ、そ
の純度は、９９．７０モル％であり、Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−ｔ−ブチルエステ
ルは検出されなかった。なお、同様に回収されたｔ−ブ
チルアルコールを更に３回繰り返し使用したが、いずれ
の場合も上記と同様の結果であった。

【００７２】比較例１実施例１と同様にしてＮ−炭化水素オキシカルボニル化
反応を行い、塩基、溶媒および副生ｔ−ブチルアルコー
ル以外の組成がＬ−フェニルアラニンのナトリウム塩
０．５１モル％、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フ
ェニルアラニンのナトリウム塩９９．１０モル％、Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−ｔ−
ブチルエステル０．３９モル％である組成物を含む反応
液を得た。

【００７３】次に、実施例１と同様にして、ｔ−ブチル
アルコールを減圧留去した。

【００７４】留去後、２０℃以下で１２Ｎ−塩酸９２ｍ
ｌ（１．１ｍｏｌ）を加え中和し、その後、酢酸エチル
２００ｍｌを用いて目的物であるＮ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−フェニルアラニンを室温で抽出した。抽出
は３回行い、抽出した酢酸エチル相をあわせてこれを１
０重量％食塩水１００ｍｌで洗浄した。洗浄後、酢酸エ
チルの残存量が留去前に比べて３重量％以下になるまで
減圧留去した。

【００７５】留去後、室温でヘプタン７００ｍｌを加え
晶析し、減圧濾過により固液分離した後、室温で２４時
間真空乾燥することにより収量２３９ｇ、収率９０．０
モル％で目的物を単離した。また、単離された目的物に
ついて実施例１と同様にＨＰＬＣ分析を行ったところ、
その純度は９９．６０モル％であり、０．３５モル％の
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−
ｔ−ブチルエステルを含んでいた。

【００７６】実施例３原料アミノ酸としてＬ−プロリン１１５．１３ｇ（１．
０ｍｏｌ）を用い、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート滴下
終了後の攪拌時間を５時間とする他は実施例１と同様に
してＮ−炭化水素オキシカルボニル化反応を行った。反
応終了後、ＨＰＬＣで反応液を分析したところ、塩基、
反応溶媒、及び副生ｔ−ブチルアルコール以外の組成
は、Ｌ−プロリンの塩０．１０モル％、Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−プロリンの塩９９．４５モル％、Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチル
エステル０．４５モル％であった。

【００７７】次に、実施例１と同様にしてｔ−ブチルア
ルコールの減圧留去、ヘキサンを用いた洗浄操作（Ｎ−
炭化水素オキシカルボニルアミノ酸エステルの抽出）、
及び酸との接触（中和）を行ったところ、目的物である
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリンが結晶とし
て析出した。析出物を減圧濾過により固液分離し、水２
００ｍｌで洗浄後、室温で３０時間真空乾燥したとこ
ろ、目的物が収量１９８ｇ、収率９２．０モル％で得ら
れた。得られた目的物について実施例１と同様にしてＨ
ＰＬＣ分析を行ったところ、目的物の純度９９．９０モ
ル％であり、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリ
ン−ｔ−ブチルエステルは検出されなかった。

【００７８】実施例４実施例３で回収したｔ−ブチルアルコール３２９．０ｇ
（水６６ｇを含有）から２４２ｇ（水４８ｇ）を秤取り
これ水７５２ｇを加えて調整した溶媒を用いる他は実施
例３と同様にしてＮ−炭化水素オキシカルボニル化反
応、およびその後の処理を行った。その結果、目的物の
収量は２００ｇであり、収率は９２．９モル％であっ
た。また、得られた目的物の純度は９９．８０モル％で
あり、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリン−ｔ
−ブチルエステルは検出されなかった。

【００７９】比較例２実施例３と同様にしてＮ−炭化水素オキシカルボニル化
反応を行い、塩基、反応溶媒、及び副生ｔ−ブチルアル
コールを除く組成がＬ−プロリンの塩０．０９モル％、
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリンの塩９９．
４４モル％、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリ
ン−ｔ−ブチルエステル０．４７モル％である反応液を
得た。

【００８０】次に、反応溶媒として使用したｔ−ブチル
アルコールおよび副生したｔ−ブチルアルコールをその
残存量が留去前に対して１重量％以下となるまで減圧留
去した後、１０℃以下で１２Ｎ−塩酸９２ｍｌ（１．１
ｍｏｌ）を加え中和したところ、Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−プロリンが結晶として析出した。析出物を
減圧濾過により固液分離し、水２００ｍｌで洗浄後、室
温で３０時間真空乾燥したところ目的物が収量１９５
ｇ、収率９０．６モル％で得られた。得られた目的物を
ＨＰＬＣで分析したところ、その純度は９９．６０モル
％であり、０．３５モル％のＮ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルエステルが検出された。

【００８１】実施例５〜１１表１に示したアミノ酸、アルコール、ジアルキルジカー
ボネートを用いてＮ−炭化水素オキシカルボニル化反応
を行い、得られた反応液から副生したＮ−炭化水素オキ
シカルボニルアミノ酸エステルを抽出するための溶媒と
して表１に示す溶媒を用い、中和後にＮ−炭化水素オキ
シカルボニルアミノ酸を抽出するための溶媒として表１
に示す溶媒を用い、さらに抽出液から目的物を晶析させ
る際に加える溶媒（晶析溶媒）として表１に示す溶媒を
用いる他は、実施例１と同様に操作した。その結果を表
１に示す。なお、表１において晶析溶媒がなしとなって
いるのは、晶析溶媒を加えなくても結晶が析出したこと
を意味する。

【００８２】

【表１】

【００８３】実施例１２攪拌機、温度計、コンデンサーを備え付けた２Ｌ四つ口
フラスコに、１０℃以下に液温を保ちながら水８００ｍ
ｌ、水酸化ナトリウム４４．００ｇ（１．１ｍｏｌ）、
Ｌ−バリン１１７．１５ｇ（１．０ｍｏｌ）、ｔ−ブチ
ルアルコール２５０ｍｌ（１９３．８ｇ）を加え攪拌し
た。その後、反応液の液温をを３５℃に調節し、ジ−ｔ
−ブチルジカーボネート２４０．０８ｇ（１．１ｍｏ
ｌ）を４５℃以下で滴下した。滴下終了後、さらに１０
時間室温で攪拌し、Ｎ−炭化水素オキシカルボニル化反
応を行った。

【００８４】反応終了後、ＨＰＬＣで反応液を分析した
ところ、塩基、反応液の溶媒、及び副生したｔ−ブチル
アルコール以外の組成はＬ−バリンの塩０．５０モル
％、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリンの塩９
９．１０モル％、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バ
リン−ｔ−ブチルエステル０．４０モル％であった。

【００８５】次に、反応溶媒として使用したｔ−ブチル
アルコールおよびジ−ｔ−ブチルジカーボネートの分解
により生成したｔ−ブチルアルコールをその残存量が留
去前に対して１重量％以下となるまで内温３０〜４５
℃、減圧度１０〜５００ｔｏｒｒの範囲で減圧留去し
た。

【００８６】次に、ｔ−ブチルアルコール除去後の反応
液にｎ−ヘキサン３００ｍｌを加え、攪拌後静置して分
液する洗浄操作を２回繰り返した。洗浄該操作後、水相
をＨＰＬＣで分析したところ、不純物のＮ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−バリン−ｔ−ブチルエステルは検出
されず、ｎ−ヘキサン中に該不純物が抽出されているこ
とが確認された。

【００８７】その後、上記洗浄操作後の水相に、１０℃
以下で２Ｎ−塩酸５５０ｍｌ（１．１ｍｏｌ）を加えて
攪拌し、中和を行った。この時、中和と同時に白色結晶
が析出したため、遠心分離により固液分離し、５℃に冷
却した水３００ｍｌで結晶を洗浄した。さらに、４５℃
で２４時間温風乾燥して目的物を得た。

【００８８】目的物の収量は１９６ｇで、原料アミノ酸
モル数基準の収率９０．０モル％であった。また、得ら
れた目的物をＨＰＬＣで分析したところ、その純度は９
９．８０モル％でＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バ
リン−ｔ−ブチルエステルは検出されなかった。

【００８９】実施例１３〜１９用いるアミノ酸、塩基以外は実施例１２と同様に操作し
た。その結果を表２に示す。

【００９０】

【表２】

【００９１】

【発明の効果】本発明によれば、再結晶、再沈等の煩雑
な精製工程を経ることなく、不純物としてのＮ−炭化水
素オキシカルボニルアミノ酸エステルを含まない高純度
のＮ−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸を容易に得る
ことが出来る。

【００９２】また、工業的見知から反応を連続的に或い
は繰り返して行う際に反応溶媒を再利用するのが好まし
いが、本発明では、反応後の後処理工程で分離された水
溶性有機溶媒をそのまま或いは簡単な調製操作をするだ
けで再使用することが出来る。

【００９３】この様に、本発明は、操作性および経済性
の観点から工業的に優れたＮ−炭化水素オキシカルボニ
ルアミノ酸の製造方法であるといえる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】水溶性有機溶媒と水との混合溶液中で、
その水溶液が塩基性を示すアミノ酸塩とジカーボネート
化合物とを反応させて、目的物であるＮ−炭化水素オキ
シカルボニルアミノ酸の塩、並びに反応副生物であるア
ルコール及びＮ−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸エ
ステルを含む反応液を得た後、該反応液からアルコール
及び水溶性有機溶媒を除去し、次いでアルコール及び水
溶性有機溶媒除去後の水性溶液から非水溶性有機溶媒を
用いて上記Ｎ−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸エス
テルを抽出、除去した後、目的物の塩を含む水性溶液と
酸とを接触させることを特徴とするＮ−炭化水素オキシ
カルボニルアミノ酸の製造方法。
【請求項２】水溶性有機溶媒として副生物であるアル
コールと同種のアルコールを使用することを特徴とする
請求項１記載のＮ−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸
の製造方法。
【請求項３】反応後に除去された水溶性有機溶媒およ
びアルコールを反応溶媒として再使用することを特徴と
する請求項１または請求項２記載のＮ−炭化水素オキシ
カルボニルアミノ酸の製造方法。