JP3107666B2

JP3107666B2 - ウレタン化合物の製造方法

Info

Publication number: JP3107666B2
Application number: JP04293605A
Authority: JP
Inventors: 裕三杉田; 幸二郎宮崎; 正三土屋
Original assignee: Tokuyama Corp
Current assignee: Tokuyama Corp
Priority date: 1992-11-02
Filing date: 1992-11-02
Publication date: 2000-11-13
Anticipated expiration: 2015-11-13
Also published as: JPH06166669A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ウレタン化合物を容易
に製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】アミノ酸のアミノ基にジ−ｔ−ブチルジ
カーボネート等のジカーボネートを反応させてアミノ基
が保護された構造としたウレタン化合物は、ペプチド、
ポリペプチド、タンパク質、抗生物質およびアミノ配糖
体等の化学合成において、ペプチド結合を生成させる
際、選択的に目的物を得るための出発物質または中間体
として重要な化合物である。

【０００３】従来、アミノ酸のアミノ基が保護された構
造を有するウレタン化合物の合成法としては、アミノ酸
を水中において化学量論量以上の水酸化ナトリウムやト
リエチルアミン等の塩基性物質と反応させて水溶性の塩
とし、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートが水への溶解性に
乏しいために、反応媒体として水とｔ−ブタノール等の
有機溶媒の２：１（重量比）の混合溶媒を使用し、その
後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートと反応させる方法が
採用されていた。（オルガニック・シンセシーズ（Ｏｒ
ｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｅｓ）６３巻、１６０−１
７０頁、１９８５年）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
方法においては、水酸化ナトリウムやトリエチルアミン
等の塩基性物質を使用しているために、得られるウレタ
ン化合物はカルボキシル基が塩型のものとなっている。
カルボキシル基が酸型の遊離のウレタン化合物を得るた
めに、反応液中の未反応のジカーボネートを溶媒抽出に
より除去し、ウレタン化合物の塩を酸性物質により中和
し、さらに未反応のアミノ酸と分離するためにウレタン
化合物を抽出しなければならず、非常に煩雑な操作を必
要としていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記実状
に鑑み、カルボキシル基が酸型のウレタン化合物を簡単
な操作で製造するために鋭意検討した結果、ジカーボネ
ートとアミノ酸とを、無機塩基の存在下に特定の有機溶
媒中で反応させてウレタン化合物を生成させた後、酸水
溶液を混合するだけでウレタン化合物のみを晶析できる
ことを見いだし、本発明を完成するに至った。

【０００６】即ち、本発明は、下記式（１）

【０００７】

【化２】

【０００８】（但し、Ｒは、アルキル基、アルケニル基
またはアラルキル基である。）で示されるジカーボネー
トと、保護しようとするアミノ基のｐＫａが９．０以上
であるアミノ酸とを、水と相溶しうる有機溶媒中で反応
させてウレタン化合物を生成させた後、酸水溶液と混合
することによりウレタン化合物を晶析させることを特徴
とするウレタン化合物の製造方法である。

【０００９】本発明において使用されるジカーボネート
は、上記式（１）で示される化合物である。式中、Ｒで
示されるアルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル
基、ｔ−ブチル基等の低級アルキル基が好適であり、ア
ルケニル基はアリル基が好適であり、アラルキル基はベ
ンジル基が好適である。

【００１０】本発明において好適に使用し得るジカーボ
ネートを具体的に例示すると、ジメチルジカーボネー
ト、ジエチルジカーボネート、ジイソプロピルジカーボ
ネート、ジイソブチルジカーボネート、ジ−ｔ−ブチル
ジカーボネート、ジ−ｔ−アミルジカーボネート、ジア
リルジカーボネート、ジベンジルジカーボネート等を挙
げることができる。

【００１１】本発明において使用されるもう一方の原料
であるアミノ酸は、分子内に少なくとも１つ以上のアミ
ノ基またはイミノ基とカルボキシル基とを持つ化合物で
あって、保護しようとするアミノ基のｐＫａが９．０以
上であれば、公知の化合物を何等制限なく用い得る。一
分子中に２個以上のアミノ基もしくはイミノ基またはそ
れらがアルキル基等により置換された置換アミノ基もし
くは置換イミノ基を有するアミノ酸の場合は、少なくと
も１個のアミノ基またはイミノ基さえ有していれば、他
のアミノ基またはイミノ基はアルキル基等により置換さ
れていてもよい。

【００１２】

【００１３】上記した、保護しようとするアミノ基のｐ
Ｋaが９．０以上であるアミノ酸は、保護しようとする
アミノ基とジカーボネートとを反応させて得られるウレ
タン化合物の収率が高いために好ましい。

【００１４】アミノ基のｐＫaが９．０以上のアミノ酸
としては、具体的には次のような化合物を例示すること
ができる。アルギニン、β−アラニン、プロリン、リジ
ン、オルニチン、γ−アミノ酪酸、α−アミノイソ酪
酸、アンチカプシン、Ｎ−イミノエチルオルニチン、α
−アミノ−β−（２−イミダゾリジニル）プロピオン
酸、Ｎ−メチルグリシン、γ−ホルミル−Ｎ−メチルノ
ルバリン、グリシン、バリン、ノルバリン、ロイシン、
イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トレオニ
ン、セリン、ホモセリン、イソセリン、ヒドロキシプロ
リン、トリプトファン、メチオニン、ホモメチオニン、
アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、グ
ルタミン、リジン、オルニチン、ヒドロキシリジン、ア
ルギニン、ヒスチジン、ピペコリン酸、ｔｒａｎｓ−４
−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸、γ−
アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、フェニルグリシン、４−
ヒドロキシフェニルグリシン等を挙げることができる。

【００１５】これらのアミノ酸は、側鎖の官能基は保護
されていてもよく、光学異性体を含むラセミ混合物であ
ってもよく、異種のアミノ酸の混合物であってもよい。
また、アミノ酸が２個以上つながったペプチドも本発明
において使用することができる。

【００１６】上記したアミノ酸に対するジカーボネート
の量は、あまりに過剰に用いると経済的ではないため、
通常は保護したいアミノ酸のアミノ基またはイミノ基１
当量に対して０．０１〜５当量、好ましくは０．５〜２
当量、さらに好ましくは０．５〜１．５当量の範囲で選
べばよい。

【００１７】本発明において、上記したジカーボネート
とアミノ酸との反応は無機塩基の存在下に行なわれる。
本発明において好適に使用しうる無機塩基を具体的に例
示すると、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアル
カリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化マグネシ
ウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ルビジウム等の炭酸
塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸
塩等を挙げることができる。

【００１８】これらの無機塩基のアミノ酸に対する使用
量は、アミノ酸のカルボキシル基１当量に対して０．０
５〜０．６当量、好ましくは０．０５〜０．５当量、さ
らに好ましくは０．０５〜０．４当量の範囲で選べばよ
い。

【００１９】本発明において、上記したジカーボネート
とアミノ酸との反応は水と相溶しうる有機溶媒中で行な
われる。このような有機溶媒としては、水と任意の割合
で相溶し得る有機溶媒であれば特に制限されず、特にア
ミノ酸をよく溶解するものを好適に使用できる。例え
ば、有機溶媒１００ｍＬあたりのアミノ酸の溶解度が
０．０００１ｇ以上、好ましくは０．００１ｇ以上、さ
らに好ましくは０．０１ｇ以上である有機溶媒を好適に
使用することができる。また、有機溶媒中には少量の水
の存在は許容できるが、水の含量があまりに多くなると
ウレタン化合物の収率が低下するために水の含量は３０
容量％以下、さらには２５容量％以下であることが好ま
しい。

【００２０】本発明において好適に使用しうる有機溶媒
を具体的に例示すると、ｔ−アミルアルコール、ｔ−ブ
タノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール
等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；アセト
ン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等をあげるこ
とができる。これらの有機溶媒は単一で使用してもよ
く、また、２種類以上の混合溶媒で使用しても全く差し
支えない。

【００２１】アミノ酸とジカーボネートを反応させる
と、ジカーボネートのアルキル基またはアルケニル基ま
たはアラルキル基に対応するアルコールが生成するの
で、上記した有機溶媒のなかでも生成するアルコールと
同じものを使用すれば有機溶媒の回収が容易になるので
好ましい。

【００２２】使用する有機溶媒の量は特に制限されない
が、生成するウレタン化合物を全量溶解するに十分な量
を用いた場合、反応状態が最初スラリー状態から均一溶
液へと変わるので反応の終点が容易にわかり好ましい。

【００２３】本反応における反応温度は特に制限されな
いが、あまり温度が高い場合、原料であるジカーボネー
トおよび生成物であるウレタン化合物が分解するため、
通常、反応系の凝固点〜１００℃の範囲、好ましくは、
１０〜８０℃の範囲であることが好適である。

【００２４】反応圧力は、常圧、加圧、減圧のいずれの
場合も実施可能であり、反応に要する時間は、反応温
度、有機溶媒の種類、原料のアミノ酸の種類によっても
異なるが、通常は１〜１２０時間の範囲である。また、
通常、未反応のアミノ酸は溶媒に溶けないで沈澱してい
るので容易に回収が可能であるから、完全に反応を進行
させなくても何等問題はない。反応は回分式、連続式の
いずれでも実施可能である。

【００２５】このようにして、ウレタン化合物を生成さ
せた後、反応液と酸水溶液とを混合することによりウレ
タン化合物を晶析させる。未反応のアミノ酸が反応液中
に残存してスラリーを形成している場合は、未反応のア
ミノ酸を公知の方法、例えば、ろ過等により回収してか
ら酸水溶液を混合すればよい。また、反応がほとんど完
全に進行している場合は、そのまま反応液に酸水溶液を
混合すればよい。

【００２６】目的とするウレタン化合物は酸水溶液の混
合により析出し、一方、未反応のジカーボネートは有機
溶媒によく溶け、また、反応液中に僅かに残存するアミ
ノ酸は酸水溶液に溶ける。したがって、未反応原料の混
入の少ないウレタン化合物を得ることができる。

【００２７】反応液に混合する酸水溶液としては、公知
の酸水溶液が特に制限されず用いることができる。具体
的に例示すると、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、クエン酸、
リン酸等の水溶液あるいは硫酸水素カリウム、硫酸水素
ナトリウム等の水溶液を挙げることができる。これらの
酸水溶液は予め酸水溶液を調製しておいて、反応液に混
合してもよいし、酸と水とを別々に混合してもよい。

【００２８】酸水溶液の濃度および量は、反応に使用さ
れた無機塩基を中和するに十分な濃度および量であれば
よい。一般に、酸水溶液の濃度はｐＨで０．５〜６、好
ましくは１〜５の範囲であることが、ｐＨの低過ぎによ
る生成したウレタン化合物の分解を防止できるために好
ましい。また、酸水溶液の量は、反応に使用した有機溶
媒の体積の１〜２０倍、好ましくは２〜１０倍の範囲で
あることが、母液の量をあまり多くしないために好まし
い。

【００２９】反応液と酸水溶液とを混合した後、ウレタ
ン化合物を十分に晶析させるために、溶液の冷却を行う
ことが好ましい。冷却温度は、通常、溶液の凝固点〜１
５℃、さらには０℃〜１０℃の範囲から採用することが
好ましく、冷却時間は、通常、１０分〜１００時間、さ
らには３０分〜３０時間の範囲から採用することが好ま
しい。また、酸水溶液を混合する前に反応液を冷却して
おくこともできる。

【００３０】析出した結晶は、公知の方法、例えば、ろ
過、遠心分離等により分離し、乾燥してウレタン化合物
を得ることができる。また、母液に含まれているもの
も、有機溶媒を濃縮後、同様にしてウレタン化合物を回
収することができる。

【００３１】本発明において得られるウレタン化合物
は、原料のアミノ酸のアミノ基にジカーボネートが反応
してアミノ基が保護された構造の下記式

【００３２】

【化３】

【００３３】（但し、Ｒは、アルキル基、アルケニル基
またはアラルキル基であり、Ａｍは、アミノ酸からアミ
ノ基を除いた残基である。）で示される化合物である。
具体的には、アルコキシカルボニルアミノ酸、アルケニ
ルオキシカルボニルアミノ酸またはアラルキルオキシカ
ルボニルアミノ酸である。

【００３４】

【発明の効果】本発明によれば、ジカーボネートと、保
護しようとするアミノ基のｐＫａが９．０以上であるア
ミノ酸とを、無機塩基の存在下に水と相溶し得る有機溶
媒中で反応させてウレタン化合物を生成させた後、酸水
溶液と混合するという簡単な操作で、ウレタン化合物の
みを晶析させることができる。したがって、本発明は、
アミノ酸のアミノ基が保護された構造を有するウレタン
化合物を得る方法として工業的に極めて有用である。

【００３５】

【実施例】以下、実施例を掲げて本発明を説明するが、
本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。

【００３６】実施例１撹はん器、温度計を備えた４つ口フラスコにＬ−プロリ
ン５０．６６ｇ（０．４４モル）、メタノール（含水量
０．０３８容量％）９０ｍＬおよび炭酸カリウム６．０
８ｇ（アミノ酸のカルボキシル基１当量に対して０．２
当量）を入れ、さらにジ−ｔ−ブチルジカーボネートを
２５℃で９６．０３ｇ（０．４４モル）加え、同温度で
１２時間反応させた。反応開始直後の反応液はスラリー
状態であったが、反応の進行とともに徐々に澄明な溶液
となっていった。１２時間後、反応液に２００ｍＬの
０．２５Ｍ硫酸水素カリウムを添加して結晶を析出さ
せ、４℃に３０分冷却した後、結晶をろ取し乾燥する
と、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリンが８
７．１ｇ得られた。さらに母液から溶媒を除去し、同様
にメタノール−水から晶析させて、４．７３ｇのＮ−ｔ
−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリンを得た。収率は９
７．０％であった。

【００３７】実施例２アミノ酸としてｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−１−シ
クロヘキサンカルボン酸１５．７ｇ（０．１モル）、有
機溶媒としてメタノール（含水量０．０３８容量％）２
５ｍＬおよび炭酸カリウム１．３８ｇ（アミノ酸のカル
ボキシル基１当量に対して０．２当量）を用いて、実施
例１と同様に２４時間反応させた。反応後、実施例１と
同様に操作し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ｔｒａｎ
ｓ−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸
を２３．８ｇ（収率９２．２％）得た。

【００３８】実施例３〜６表１に示したアミノ酸を用い、表１に示した量の炭酸カ
リウムの存在下、有機溶媒としてメタノール（含水量１
０容量％）を用いて、実施例１と同様に操作して、表１
に示したウレタン化合物を得た。その結果を表１に示し
た。

【００３９】

【表１】

【００４０】実施例７〜１０アミノ酸としてＬ−プロリンを用い、表２に示した有機
溶媒を用いた以外は、実施例１と同様に操作した。その
結果を表２に示した。

【００４１】

【表２】

【００４２】実施例１１〜１５アミノ酸としてＬ−プロリンを用い、表３に示した無機
塩基をアミノ酸のカルボキシル基１当量に対して０．２
当量使用し、有機溶媒としてメタノール（含水量１０容
量％）を用いた以外は、実施例１と同様に操作した。そ
の結果を表３に示した。

【００４３】

【表３】

【００４４】実施例１６〜１８アミノ酸としてＬ−プロリンを用い、有機溶媒としてメ
タノール（含水量１０容量％）を用い、表４に示した酸
水溶液を用いた以外は、実施例１と同様に操作した。そ
の結果を表４に示した。

【００４５】

【表４】

【００４６】比較例攪はん器、温度計を備えた４つ口フラスコに、水４８０
ｍＬに溶かした水酸化ナトリウム１９．３６ｇ（０．４
８モル）の水溶液を入れ、Ｌ−プロリン５０．６６ｇ
（０．４４モル）、ｔ−ブタノール３３０ｍＬを加えて
溶解させた。さらにジ−ｔ−ブチルジカーボネートを２
５℃で９６．０３ｇ（０．４４モル）を１時間かけて滴
下した。同温度で１２時間反応させたあと、１１０ｍＬ
のｎ−ペンタンで２回抽出し、有機層は飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液４５ｍＬで３回抽出した。水層を合わせ
て、硫酸水素カリウム９９ｇを６６０ｍＬの水に溶かし
た溶液を０〜５℃の温度で注意深く加えてｐＨを１．５
に調整し、１８０ｍＬの酢酸エチルで４回抽出した。有
機層を集め、９０ｍＬの水で２回洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過し、減圧下に
溶媒を除去し、残渣に３７０ｍＬのｎ−ヘキサンを加え
て結晶化させた。１日間４℃の冷蔵庫中に放置した後、
結晶をろ取し乾燥すると、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−プロリンが８３．２５ｇ得られた。さらに母液か
ら溶媒を除去し、同様にｎ−ヘキサンから晶析させて、
４．０１ｇのＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリ
ンを得た。収率は９２．１％であったる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 269/04 C07C 271/22 C07D 207/16

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（１）【化１】（但し、Ｒは、アルキル基、アルケニル基またはアラル
キル基である。）で示されるジカーボネートと、保護し
ようとするアミノ基のｐＫａが９．０以上であるアミノ
酸とを、無機塩基の存在下に水と相溶しうる有機溶媒中
で反応させてウレタン化合物を生成させた後、酸水溶液
と混合することによりウレタン化合物を晶析させること
を特徴とするウレタン化合物の製造方法。