JP3204541B2 - Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸の製造方法 - Google Patents
Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸の製造方法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｎ−アルコキシカルボ
ニルアミノ酸を容易に製造する方法に関する。
ニルアミノ酸を容易に製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】アミノ酸のアミノ基を保護したＮ−アル
コキシカルボニルアミノ酸は、ペプチド、ポリペプチ
ド、タンパク質、抗生物質およびアミノ配糖体等の化学
合成において、ペプチド結合を生成させる際、選択的に
目的物を得るための出発物質または中間体として重要な
化合物である。
コキシカルボニルアミノ酸は、ペプチド、ポリペプチ
ド、タンパク質、抗生物質およびアミノ配糖体等の化学
合成において、ペプチド結合を生成させる際、選択的に
目的物を得るための出発物質または中間体として重要な
化合物である。
【０００３】従来、Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸
の合成法としては、アミノ酸を水中において化学量論量
以上の水酸化ナトリウムやトリエチルアミン等の塩基性
物質と反応させて水溶性の塩とし、ジ炭酸ジ−ｔ−ブチ
ルが水への溶解性に乏しいために、反応媒体として水と
ｔ−ブタノール等の有機溶媒の２：１（重量比）の混合
溶媒を使用し、その後、ジ炭酸ジ−ｔ−ブチルと反応さ
せる方法が採用されていた。（オルガニック・シンセシ
ーズ（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）６３巻、
１６０−１７０頁、１９８５年）。
の合成法としては、アミノ酸を水中において化学量論量
以上の水酸化ナトリウムやトリエチルアミン等の塩基性
物質と反応させて水溶性の塩とし、ジ炭酸ジ−ｔ−ブチ
ルが水への溶解性に乏しいために、反応媒体として水と
ｔ−ブタノール等の有機溶媒の２：１（重量比）の混合
溶媒を使用し、その後、ジ炭酸ジ−ｔ−ブチルと反応さ
せる方法が採用されていた。（オルガニック・シンセシ
ーズ（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）６３巻、
１６０−１７０頁、１９８５年）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
方法においては、水酸化ナトリウムやトリエチルアミン
等の塩基性物質を使用してアミノ酸のカルボキシル基を
塩型としているために、そのままではＮ−アルコキシカ
ルボニルアミノ酸塩が得られる。遊離のＮ−アルコキシ
カルボニルアミノ酸を得るためには、反応液中の未反応
のジ炭酸ジアルキルエステルを溶媒抽出により除去し、
Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸塩を酸性物質により
中和し、さらに未反応のアミノ酸と分離するためにＮ−
アルコキシカルボニルアミノ酸を抽出する必要があり、
非常に煩雑な操作を必要としていた。また、Ｎ−アルコ
キシカルボニルアミノ酸は、酸性側では容易に分解する
ので、中和時のｐＨおよび温度コントロールには細心の
注意を払う必要があり、工業的に有利な方法ではなかっ
た。
方法においては、水酸化ナトリウムやトリエチルアミン
等の塩基性物質を使用してアミノ酸のカルボキシル基を
塩型としているために、そのままではＮ−アルコキシカ
ルボニルアミノ酸塩が得られる。遊離のＮ−アルコキシ
カルボニルアミノ酸を得るためには、反応液中の未反応
のジ炭酸ジアルキルエステルを溶媒抽出により除去し、
Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸塩を酸性物質により
中和し、さらに未反応のアミノ酸と分離するためにＮ−
アルコキシカルボニルアミノ酸を抽出する必要があり、
非常に煩雑な操作を必要としていた。また、Ｎ−アルコ
キシカルボニルアミノ酸は、酸性側では容易に分解する
ので、中和時のｐＨおよび温度コントロールには細心の
注意を払う必要があり、工業的に有利な方法ではなかっ
た。
【０００５】本発明者らは、上記実状に鑑み、Ｎ−アル
コキシカルボニルアミノ酸を容易に製造するため、鋭意
検討した結果、ジ炭酸ジアルキルエステルとアミノ酸と
を水の含有量が２０重量％以下である有機溶媒中で反応
させることにより、Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸
が容易に得られることを見いだし、すでに提案した。
（特願平４−１８８２８４号）。
コキシカルボニルアミノ酸を容易に製造するため、鋭意
検討した結果、ジ炭酸ジアルキルエステルとアミノ酸と
を水の含有量が２０重量％以下である有機溶媒中で反応
させることにより、Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸
が容易に得られることを見いだし、すでに提案した。
（特願平４−１８８２８４号）。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、さらに容
易にＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸を製造する方法
について鋭意検討した結果、反応媒体として特定の有機
溶媒を使用してＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸を生
成させた後、水を混合するだけでＮ−アルコキシカルボ
ニルアミノ酸のみを晶析できることを見いだし、本発明
を完成するに至った。
易にＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸を製造する方法
について鋭意検討した結果、反応媒体として特定の有機
溶媒を使用してＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸を生
成させた後、水を混合するだけでＮ−アルコキシカルボ
ニルアミノ酸のみを晶析できることを見いだし、本発明
を完成するに至った。
【０００７】即ち、ジ炭酸ジアルキルエステルとアミノ
酸とを、水と相溶しうる有機溶媒中で反応させてＮ−ア
ルコキシカルボニルアミノ酸を生成させた後、水を混合
することによりＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸を晶
析させることを特徴とするＮ−アルコキシカルボニルア
ミノ酸の製造方法である。
酸とを、水と相溶しうる有機溶媒中で反応させてＮ−ア
ルコキシカルボニルアミノ酸を生成させた後、水を混合
することによりＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸を晶
析させることを特徴とするＮ−アルコキシカルボニルア
ミノ酸の製造方法である。
【０００８】本発明において、原料として使用されるジ
炭酸ジアルキルエステルは、一般式で次のように表され
る。
炭酸ジアルキルエステルは、一般式で次のように表され
る。
【０００９】
【化１】
【００１０】（但し、Ｒ1及びＲ2は、同種または異種の
アルキル基である。）本発明において好適に使用し得る
ジ炭酸ジアルキルエステルを具体的に示せば、例えば、
ジ炭酸ジメチル、ジ炭酸ジエチル、ジ炭酸ジイソプロピ
ル、ジ炭酸ジイソブチル、ジ炭酸ジ−ｔ−ブチル、ジ炭
酸ジ−ｔ−アミル等を挙げることができる。
アルキル基である。）本発明において好適に使用し得る
ジ炭酸ジアルキルエステルを具体的に示せば、例えば、
ジ炭酸ジメチル、ジ炭酸ジエチル、ジ炭酸ジイソプロピ
ル、ジ炭酸ジイソブチル、ジ炭酸ジ−ｔ−ブチル、ジ炭
酸ジ−ｔ−アミル等を挙げることができる。
【００１１】本発明において使用されるもう一方の原料
であるアミノ酸は、分子内に少なくとも１つ以上のアミ
ノ基またはイミノ基およびカルボキシル基を持つ化合物
であれば特に制限されない。但し、一分子中に２個以上
アミノ基またはイミノ基を有するアミノ酸の場合は、少
なくとも１個のアミノ基またはイミノ基さえ有していれ
ば、他のアミノ基またはイミノ基はアルキル基等により
置換されていてもよい。
であるアミノ酸は、分子内に少なくとも１つ以上のアミ
ノ基またはイミノ基およびカルボキシル基を持つ化合物
であれば特に制限されない。但し、一分子中に２個以上
アミノ基またはイミノ基を有するアミノ酸の場合は、少
なくとも１個のアミノ基またはイミノ基さえ有していれ
ば、他のアミノ基またはイミノ基はアルキル基等により
置換されていてもよい。
【００１２】本発明に於いて好適に使用し得るアミノ酸
を具体的に示せば、例えば、グリシン、アラニン、β−
アラニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、ノルロイシ
ン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、ジヨ
ードチロシン、トレオニン、セリン、ホモセリン、イソ
セリン、プロリン、ヒドロキシプロリン、トリプトファ
ン、チロキシン、メチオニン、ホモメチオニン、シスチ
ン、ホモシスチン、システイン、ホモシステイン、α−
アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸、β−アミノ酪酸、α−ア
ミノイソ酪酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモグ
ルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、オル
ニチン、ヒドロキシリジン、アルギニン、ヒスチジン、
アンチカプシン、Ｎ5−イミノエチルオルニチン、α−
アミノ−β−（２−イミダゾリジニル）プロピオン酸、
Ｎ−メチルグリシン、タウリン、γ−ホルミル−Ｎ−メ
チルノルバリン、Ｎg−トシル−アルギニン、Ｎg−ベン
ジルオキシカルボニル−アルギニン、アスパラギン酸−
β−ベンジルエステル、Ｓ−アセトアミドメチル−シス
テイン、Ｓ−ベンジル−システイン、グルタミン酸−γ
−ベンジルエステル、Ｎim−ベンジルオキシカルボニル
−ヒスチジン、Ｎ6−ベンジルオキシカルボニル−リジ
ン、Ｎ5−ベンジルオキシカルボニル−オルニチン、Ｏ
−ベンジル−セリン、Ｏ−ベンジル−トレオニン、Ｎin
−ホルミル−トリプトファン、２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−メトキシイミノ酢酸、２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテン酸、フェニルグ
リシン、４−ヒドロキシフェニルグリシン等を挙げるこ
とができる。
を具体的に示せば、例えば、グリシン、アラニン、β−
アラニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、ノルロイシ
ン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、ジヨ
ードチロシン、トレオニン、セリン、ホモセリン、イソ
セリン、プロリン、ヒドロキシプロリン、トリプトファ
ン、チロキシン、メチオニン、ホモメチオニン、シスチ
ン、ホモシスチン、システイン、ホモシステイン、α−
アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸、β−アミノ酪酸、α−ア
ミノイソ酪酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモグ
ルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、オル
ニチン、ヒドロキシリジン、アルギニン、ヒスチジン、
アンチカプシン、Ｎ5−イミノエチルオルニチン、α−
アミノ−β−（２−イミダゾリジニル）プロピオン酸、
Ｎ−メチルグリシン、タウリン、γ−ホルミル−Ｎ−メ
チルノルバリン、Ｎg−トシル−アルギニン、Ｎg−ベン
ジルオキシカルボニル−アルギニン、アスパラギン酸−
β−ベンジルエステル、Ｓ−アセトアミドメチル−シス
テイン、Ｓ−ベンジル−システイン、グルタミン酸−γ
−ベンジルエステル、Ｎim−ベンジルオキシカルボニル
−ヒスチジン、Ｎ6−ベンジルオキシカルボニル−リジ
ン、Ｎ5−ベンジルオキシカルボニル−オルニチン、Ｏ
−ベンジル−セリン、Ｏ−ベンジル−トレオニン、Ｎin
−ホルミル−トリプトファン、２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−メトキシイミノ酢酸、２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテン酸、フェニルグ
リシン、４−ヒドロキシフェニルグリシン等を挙げるこ
とができる。
【００１３】上記したアミノ酸の中でも、Ｎ−アルコキ
シカルボニル基を導入しようとするアミノ基の塩基性が
高い方が、得られるＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸
の収率が高いために好ましい。具体的には、Ｎ−アルコ
キシカルボニル基を導入しようとするアミノ基のｐＫa
が９．０以上、さらには１０．０以上であるアミノ酸が
好ましく使用される。
シカルボニル基を導入しようとするアミノ基の塩基性が
高い方が、得られるＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸
の収率が高いために好ましい。具体的には、Ｎ−アルコ
キシカルボニル基を導入しようとするアミノ基のｐＫa
が９．０以上、さらには１０．０以上であるアミノ酸が
好ましく使用される。
【００１４】アミノ基のｐＫaが９．０以上１０．０未
満のアミノ酸としては、具体的には次のような化合物を
例示することができる。グリシン、バリン、ノルバリ
ン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロ
シン、トレオニン、セリン、ホモセリン、イソセリン、
ヒドロキシプロリン、トリプトファン、メチオニン、ホ
モメチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモグ
ルタミン酸、グルタミン、リジン、オルニチン、ヒドロ
キシリジン、アルギニン、ヒスチジン等を挙げることが
できる。
満のアミノ酸としては、具体的には次のような化合物を
例示することができる。グリシン、バリン、ノルバリ
ン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロ
シン、トレオニン、セリン、ホモセリン、イソセリン、
ヒドロキシプロリン、トリプトファン、メチオニン、ホ
モメチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモグ
ルタミン酸、グルタミン、リジン、オルニチン、ヒドロ
キシリジン、アルギニン、ヒスチジン等を挙げることが
できる。
【００１５】さらに、アミノ基のｐＫaが１０．０以上
のアミノ酸としては次のような化合物を例示することが
できる。アルギニン、β−アラニン、プロリン、リジ
ン、オルニチン、γ−アミノ酪酸、α−アミノイソ酪
酸、アンチカプシン、Ｎ5−イミノエチルオルニチン、
α−アミノ−β−（２−イミダゾリジニル）プロピオン
酸、Ｎ−メチルグリシン、γ−ホルミル−Ｎ−メチルノ
ルバリン等を挙げることができる。
のアミノ酸としては次のような化合物を例示することが
できる。アルギニン、β−アラニン、プロリン、リジ
ン、オルニチン、γ−アミノ酪酸、α−アミノイソ酪
酸、アンチカプシン、Ｎ5−イミノエチルオルニチン、
α−アミノ−β−（２−イミダゾリジニル）プロピオン
酸、Ｎ−メチルグリシン、γ−ホルミル−Ｎ−メチルノ
ルバリン等を挙げることができる。
【００１６】これらのアミノ酸は、側鎖の官能基は保護
されてもよく、光学異性体を含むラセミ混合物であって
もよく、異種のアミノ酸の混合物であってもよい。ま
た、アミノ酸が２個以上つながったペプチドも本発明に
おいて使用することができる。
されてもよく、光学異性体を含むラセミ混合物であって
もよく、異種のアミノ酸の混合物であってもよい。ま
た、アミノ酸が２個以上つながったペプチドも本発明に
おいて使用することができる。
【００１７】上記した原料のアミノ酸に対するジ炭酸ジ
アルキルエステルの量は、あまりに過剰に用いると経済
的ではないため、通常は保護したいアミノ酸のアミノ基
またはイミノ基に対して０．０１〜５当量、好ましくは
０．５〜２当量、さらに好ましくは０．５〜１．５当量
の範囲で選べばよい。
アルキルエステルの量は、あまりに過剰に用いると経済
的ではないため、通常は保護したいアミノ酸のアミノ基
またはイミノ基に対して０．０１〜５当量、好ましくは
０．５〜２当量、さらに好ましくは０．５〜１．５当量
の範囲で選べばよい。
【００１８】本発明において使用される有機溶媒として
は、水と任意の割合で相溶し得る有機溶媒であれば特に
制限されない。特にアミノ酸をよく溶解するものを好適
に使用できる。例えば、有機溶媒１００ｍＬあたりのア
ミノ酸の溶解度が０．０００１ｇ以上、好ましくは０．
００１ｇ以上、さらに好ましくは０．０１ｇ以上である
有機溶媒を好適に使用することができる。
は、水と任意の割合で相溶し得る有機溶媒であれば特に
制限されない。特にアミノ酸をよく溶解するものを好適
に使用できる。例えば、有機溶媒１００ｍＬあたりのア
ミノ酸の溶解度が０．０００１ｇ以上、好ましくは０．
００１ｇ以上、さらに好ましくは０．０１ｇ以上である
有機溶媒を好適に使用することができる。
【００１９】また、有機溶媒中には水ができるだけ含ま
れていないことが、生成するＮ−アルコキシカルボニル
アミノ酸の収率が高いために好適である。水の含有量は
少ないほどよく、２０重量％以下、好ましくは１０重量
％以下、さらには５重量％以下であることが好ましい。
れていないことが、生成するＮ−アルコキシカルボニル
アミノ酸の収率が高いために好適である。水の含有量は
少ないほどよく、２０重量％以下、好ましくは１０重量
％以下、さらには５重量％以下であることが好ましい。
【００２０】上記の有機溶媒にアミノ酸が難溶の場合に
は、少量の塩基性物質、塩基性イオン交換樹脂、水ある
いは相間移動触媒等を添加することにより、反応を進行
させることができる。
は、少量の塩基性物質、塩基性イオン交換樹脂、水ある
いは相間移動触媒等を添加することにより、反応を進行
させることができる。
【００２１】本発明において好適に使用しうる有機溶媒
を具体的に例示すると、ｔ−アミルアルコール、ｔ−ブ
タノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール
等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；アセト
ン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等をあげるこ
とができる。これらの有機溶媒は単一で使用してもよ
く、また、２種類以上の混合溶媒で使用しても全く差し
支えない。
を具体的に例示すると、ｔ−アミルアルコール、ｔ−ブ
タノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール
等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；アセト
ン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等をあげるこ
とができる。これらの有機溶媒は単一で使用してもよ
く、また、２種類以上の混合溶媒で使用しても全く差し
支えない。
【００２２】上記した有機溶媒のなかでも、アミノ酸と
ジ炭酸ジアルキルエステルを反応させると、ジ炭酸ジア
ルキルエステルのアルキル基に対応するアルコールが生
成するので、有機溶媒として該アルコールを使用すれば
有機溶媒の回収が容易になるので好ましい。
ジ炭酸ジアルキルエステルを反応させると、ジ炭酸ジア
ルキルエステルのアルキル基に対応するアルコールが生
成するので、有機溶媒として該アルコールを使用すれば
有機溶媒の回収が容易になるので好ましい。
【００２３】使用する有機溶媒の量は特に制限されない
が、生成するＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸を全量
溶解するに十分な量を用いた場合、反応状態が最初スラ
リー状態から均一溶液へと変わるので反応の終点が容易
にわかり好ましい。
が、生成するＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸を全量
溶解するに十分な量を用いた場合、反応状態が最初スラ
リー状態から均一溶液へと変わるので反応の終点が容易
にわかり好ましい。
【００２４】本反応における反応温度は特に制限されな
いが、あまり温度が高いと原料のジ炭酸ジアルキルエス
テルおよび生成物が分解するため、通常、系の凝固点〜
１００℃の範囲、好ましくは、１０〜８０℃の範囲であ
ることが好適である。
いが、あまり温度が高いと原料のジ炭酸ジアルキルエス
テルおよび生成物が分解するため、通常、系の凝固点〜
１００℃の範囲、好ましくは、１０〜８０℃の範囲であ
ることが好適である。
【００２５】反応圧力は、常圧、加圧、減圧のいずれの
場合も実施可能であり、反応に要する時間は、反応温
度、有機溶媒の種類、原料のアミノ酸の種類によっても
異なるが、通常は１〜１２０時間の範囲である。また、
通常、未反応のアミノ酸は溶媒に溶けないで沈澱してい
るので容易に回収が可能であるから、完全に反応を進行
させなくても何等問題はない。反応は回分式、連続式の
いずれでも実施可能である。
場合も実施可能であり、反応に要する時間は、反応温
度、有機溶媒の種類、原料のアミノ酸の種類によっても
異なるが、通常は１〜１２０時間の範囲である。また、
通常、未反応のアミノ酸は溶媒に溶けないで沈澱してい
るので容易に回収が可能であるから、完全に反応を進行
させなくても何等問題はない。反応は回分式、連続式の
いずれでも実施可能である。
【００２６】このようにして、Ｎ−アルコキシカルボニ
ルアミノ酸を生成させた後、Ｎ−アルコキシカルボニル
アミノ酸の単離が行われる。
ルアミノ酸を生成させた後、Ｎ−アルコキシカルボニル
アミノ酸の単離が行われる。
【００２７】本発明の最大の特徴は、得られた反応液に
水を混合してＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸のみを
選択的に晶析させることにある。未反応のアミノ酸が反
応液中に残存してスラリーを形成している場合は、未反
応のアミノ酸を公知の方法、例えば、ろ過等により回収
してから水を混合すればよい。また、反応がほとんど完
全に進行している場合は、そのまま反応液に水を混合す
ればよい。
水を混合してＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸のみを
選択的に晶析させることにある。未反応のアミノ酸が反
応液中に残存してスラリーを形成している場合は、未反
応のアミノ酸を公知の方法、例えば、ろ過等により回収
してから水を混合すればよい。また、反応がほとんど完
全に進行している場合は、そのまま反応液に水を混合す
ればよい。
【００２８】目的とするＮ−アルコキシカルボニルアミ
ノ酸は水の混合により析出し、一方、未反応のジ炭酸ジ
アルキルエステルは有機溶媒によく溶け、また、反応液
中に僅かに残存するアミノ酸は水に溶ける。したがっ
て、未反応原料の混入の少ないＮ−アルコキシカルボニ
ルアミノ酸を得ることができる。
ノ酸は水の混合により析出し、一方、未反応のジ炭酸ジ
アルキルエステルは有機溶媒によく溶け、また、反応液
中に僅かに残存するアミノ酸は水に溶ける。したがっ
て、未反応原料の混入の少ないＮ−アルコキシカルボニ
ルアミノ酸を得ることができる。
【００２９】反応液に混合する水の量は特に制限されな
いが、あまりに少なすぎるとＮ−アルコキシカルボニル
アミノ酸が結晶として沈澱せず、あまりに多すぎると母
液からの回収が容易でないので、通常、反応に使用した
有機溶媒の体積の１倍〜２０倍、好ましくは２倍〜１０
倍の範囲から選ばれる。
いが、あまりに少なすぎるとＮ−アルコキシカルボニル
アミノ酸が結晶として沈澱せず、あまりに多すぎると母
液からの回収が容易でないので、通常、反応に使用した
有機溶媒の体積の１倍〜２０倍、好ましくは２倍〜１０
倍の範囲から選ばれる。
【００３０】水を添加した後、十分晶析させるために、
溶液の冷却を行うことが好ましい。冷却温度は、通常、
系の凝固点〜１５℃、さらには０℃〜１０℃の範囲から
採用することが好ましく、冷却時間は、通常、１０分〜
１００時間、さらには３０分〜３０時間の範囲から採用
することが好ましい。また、水を混合する前に反応液を
冷却しておくこともできる。
溶液の冷却を行うことが好ましい。冷却温度は、通常、
系の凝固点〜１５℃、さらには０℃〜１０℃の範囲から
採用することが好ましく、冷却時間は、通常、１０分〜
１００時間、さらには３０分〜３０時間の範囲から採用
することが好ましい。また、水を混合する前に反応液を
冷却しておくこともできる。
【００３１】析出した結晶は、公知の方法、例えばろ過
等により分離し、乾燥してＮ−アルコキシカルボニルア
ミノ酸を得ることができる。また、母液に含まれている
ものも、有機溶媒を濃縮後、同様にしてＮ−アルコキシ
カルボニルアミノ酸を回収することができる。
等により分離し、乾燥してＮ−アルコキシカルボニルア
ミノ酸を得ることができる。また、母液に含まれている
ものも、有機溶媒を濃縮後、同様にしてＮ−アルコキシ
カルボニルアミノ酸を回収することができる。
【００３２】
【効果】本発明によれば、ジ炭酸ジアルキルエステルと
アミノ酸とを、水と相溶し得る有機溶媒中で反応させて
Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸を生成させた後、水
を添加するという簡単な操作でＮ−アルコキシカルボニ
ルアミノ酸のみを晶析させることができる。したがっ
て、本発明は、Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸を得
る方法として工業的に極めて有用である。
アミノ酸とを、水と相溶し得る有機溶媒中で反応させて
Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸を生成させた後、水
を添加するという簡単な操作でＮ−アルコキシカルボニ
ルアミノ酸のみを晶析させることができる。したがっ
て、本発明は、Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸を得
る方法として工業的に極めて有用である。
【００３３】
【実施例】以下、実施例を掲げて本発明を説明するが、
本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。
本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。
【００３４】実施例１ 撹はん器、温度計を備えた４つ口フラスコにＬ−プロリ
ン５０．６６ｇ（０．４４モル）、ｔ−ブタノール（含
水量０．０３６重量％）１８０ｍＬをいれ、さらにジ炭
酸ジ−ｔ−ブチルを２５℃で９６．０３ｇ（０．４４モ
ル、１当量）加え、同温度で２４時間反応させた。反応
開始直後の反応液はスラリー状態であったが、反応の進
行とともに徐々に澄明な溶液となっていった。２４時間
後、反応液に１０００ｍＬの水を添加して結晶を析出さ
せ、４℃に３０分冷却した後、結晶をろ取し乾燥する
と、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリンが８
５．２５ｇ得られた。さらに母液から溶媒を除去し、同
様にｔ−ブタノール−水から晶析させて、６．６３ｇの
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリンを得た。収
率は９７．０％であった。
ン５０．６６ｇ（０．４４モル）、ｔ−ブタノール（含
水量０．０３６重量％）１８０ｍＬをいれ、さらにジ炭
酸ジ−ｔ−ブチルを２５℃で９６．０３ｇ（０．４４モ
ル、１当量）加え、同温度で２４時間反応させた。反応
開始直後の反応液はスラリー状態であったが、反応の進
行とともに徐々に澄明な溶液となっていった。２４時間
後、反応液に１０００ｍＬの水を添加して結晶を析出さ
せ、４℃に３０分冷却した後、結晶をろ取し乾燥する
と、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリンが８
５．２５ｇ得られた。さらに母液から溶媒を除去し、同
様にｔ−ブタノール−水から晶析させて、６．６３ｇの
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリンを得た。収
率は９７．０％であった。
【００３５】実施例２ アミノ酸としてβ−アラニン８．９ｇ（０．１モル）、
有機溶媒としてｔ−ブタノール（含水量０．０３６重量
％）４１ｍＬを用いて、実施例１と同様に１２時間反応
させた。反応後、未反応のβ−アラニンをろ過により除
去し、０．５０ｇ（５．６％相当）を回収した。ろ液を
実施例１と同様に操作し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−β−アラニンを１７．１１ｇ（収率９０．４％）得
た。
有機溶媒としてｔ−ブタノール（含水量０．０３６重量
％）４１ｍＬを用いて、実施例１と同様に１２時間反応
させた。反応後、未反応のβ−アラニンをろ過により除
去し、０．５０ｇ（５．６％相当）を回収した。ろ液を
実施例１と同様に操作し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−β−アラニンを１７．１１ｇ（収率９０．４％）得
た。
【００３６】実施例３〜６ 表１に示すようなアミノ酸を用い、実施例１と同様に操
作した。その結果を表１に示した。
作した。その結果を表１に示した。
【００３７】
【表１】
【００３８】実施例７〜１０ アミノ酸としてＬ−プロリンを用い、表２に示すような
溶媒を用いた以外は、実施例１と同様に操作した。その
結果を表２に示した。
溶媒を用いた以外は、実施例１と同様に操作した。その
結果を表２に示した。
【００３９】
【表２】
【００４０】比較例 攪はん器、温度計を備えた４つ口フラスコに、水４８０
ｍＬに溶かした水酸化ナトリウム１９．３６ｇ（０．４
８モル、１．１当量）の水溶液を入れ、Ｌ−プロリン５
０．６６ｇ（０．４４モル）、ｔ−ブタノール３３０ｍ
Ｌを加えて溶解させた。さらにジ炭酸ジ−ｔ−ブチルを
２５℃で９６．０３ｇ（０．４４モル、１当量）を１時
間かけて滴下した。同温度で１２時間反応させたあと、
１１０ｍＬのｎ−ペンタンで２回抽出し、有機層は飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液４５ｍＬで３回抽出した。水
層を合わせて、硫酸水素カリウム９９ｇを６６０ｍＬの
水に溶かした溶液を０〜５℃の温度で注意深く加えてｐ
Ｈを１．５に調整し、１８０ｍＬの酢酸エチルで４回抽
出した。有機層を集め、９０ｍＬの水で２回洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過
し、減圧下に溶媒を除去し、残渣に３７０ｍＬのｎ−ヘ
キサンを加えて結晶化させた。１日間４℃の冷蔵庫中に
放置した後、結晶をろ取し乾燥すると、Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−プロリンが８３．２５ｇ得られた。
さらに母液から溶媒を除去し、同様にｎ−ヘキサンから
晶析させて、４．０１ｇのＮ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−プロリンを得た。収率は９２．１％であった。
ｍＬに溶かした水酸化ナトリウム１９．３６ｇ（０．４
８モル、１．１当量）の水溶液を入れ、Ｌ−プロリン５
０．６６ｇ（０．４４モル）、ｔ−ブタノール３３０ｍ
Ｌを加えて溶解させた。さらにジ炭酸ジ−ｔ−ブチルを
２５℃で９６．０３ｇ（０．４４モル、１当量）を１時
間かけて滴下した。同温度で１２時間反応させたあと、
１１０ｍＬのｎ−ペンタンで２回抽出し、有機層は飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液４５ｍＬで３回抽出した。水
層を合わせて、硫酸水素カリウム９９ｇを６６０ｍＬの
水に溶かした溶液を０〜５℃の温度で注意深く加えてｐ
Ｈを１．５に調整し、１８０ｍＬの酢酸エチルで４回抽
出した。有機層を集め、９０ｍＬの水で２回洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過
し、減圧下に溶媒を除去し、残渣に３７０ｍＬのｎ−ヘ
キサンを加えて結晶化させた。１日間４℃の冷蔵庫中に
放置した後、結晶をろ取し乾燥すると、Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−プロリンが８３．２５ｇ得られた。
さらに母液から溶媒を除去し、同様にｎ−ヘキサンから
晶析させて、４．０１ｇのＮ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−プロリンを得た。収率は９２．１％であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 269/04 C07C 271/22 C07D 207/16 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】ジ炭酸ジアルキルエステルとアミノ酸と
を、水と相溶しうる有機溶媒中で反応させてＮ−アルコ
キシカルボニルアミノ酸を生成させた後、水を混合する
ことによりＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸を晶析さ
せることを特徴とするＮ−アルコキシカルボニルアミノ
酸の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19502692A JP3204541B2 (ja) | 1992-07-22 | 1992-07-22 | Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19502692A JP3204541B2 (ja) | 1992-07-22 | 1992-07-22 | Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0641031A JPH0641031A (ja) | 1994-02-15 |
| JP3204541B2 true JP3204541B2 (ja) | 2001-09-04 |
Family
ID=16334305
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19502692A Expired - Fee Related JP3204541B2 (ja) | 1992-07-22 | 1992-07-22 | Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3204541B2 (ja) |
-
1992
- 1992-07-22 JP JP19502692A patent/JP3204541B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９８６）Ｎｏ．１ ｐ．４８−ｐ．４９ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0641031A (ja) | 1994-02-15 |
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|---|---|---|---|
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