JP2004203822A - テアニンを製造するための新規な中間体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】アミノ酸が塩を作らない条件下で脱保護、入手の容易な2−ニトロフェニルスルフェニル基(NPS)を用い、テアニンの有用な中間体であるNPS−グルタミン酸−γ−エチルアミドを合成し、さらにチオアミド類を用いた脱保護工程を有する、テアニンを安全にかつ、高収率、高純度で製造する。
【選択図】 なし
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、テアニンの有用な中間体となる新規な2−ニトロフェニルスルフェニル(以下、NPSという)−グルタミン酸−γ−エチルアミド及びその製造方法と、効率的なテアニンの製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
グルタミン酸−γ−エチルアミド、すなわちテアニンは、緑茶の旨味成分としてよく知られている。そのほかにも、リラクゼーション効果、抗ストレス作用、カフェイン興奮抑制作用、制癌剤増強作用等のさまざまな生理作用のあることが解明されてきたことから、食品業界、医薬業界などでその需要はますます高くなっている。しかし、茶葉中には0.5〜2.0重量%しかこの成分が含まれておらず、抽出法では昨今の需要をカバーすることは難しい。そのため、大量合成が可能な化学的合成が必要とされている。
【0003】
これまでに開示されている化学的合成法としては、例えば、テアニンの合成出発原料として、L−ピロリドンカルボン酸の金属塩(特許文献1参照)、グルタミン酸−γ−ベンジルエステル(特許文献2参照)、ベンジルオキシカルボニル−L−ピロリドンカルボン酸(特許文献3参照)、ターシャリーブチルオキシカルボニル−L−グルタミン酸(特許文献4参照)、ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸の酸無水物(特許文献5参照)をそれぞれ重要な出発原料とし、エチルアミンを反応させた後N保護基を脱離させてテアニンを得る方法がある。
【0004】
【特許文献1】
特公昭37−11661号公報
【特許文献2】
特許第2947492号公報
【特許文献3】
特開平11−116542号公報
【特許文献4】
特開2000−26383号公報
【特許文献5】
特開2001−278848号公報
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、従来の製法の多くは反応条件が過酷であるか、工程数が多く煩雑で、しかも収率が低い。
【0006】
例えば、特許文献1では、無水の100%エチルアミンを使用し、加圧、加熱条件下で行うため危険性を伴う。特許文献2、特許文献4では、酸性条件下で保護基の脱保護を行うため、得られたテアニンをイオン交換などの精製工程を必要とし煩雑である。また、特許文献3、特許文献5では、引火性の高い、水素を使用して脱保護を行うため、危険性を伴う。
【0007】
そこで本発明は、上記問題点を解決すべく、より有用な中間体を発明し、さらに現行法より少ない工程で安全に高純度のテアニンの製造方法を提供せんとするものである。
【0008】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するため、アミノ酸が塩を作らない条件下で脱保護を行うことのできる、有用な中間体を発明した。即ち、本発明(1)は、式1:
【化5】
(式中、Etはエチル基を表す)で示される化合物(2−ニトロフェニルスルフェニル−グルタミン酸−γ−エチルアミド)である。
【0009】
また、本発明者らは、上記の有用な中間体の製造方法を発明した。即ち、本発明(2)は、前記発明(1)中の式1で示される化合物(2−ニトロフェニルスルフェニル−グルタミン酸−γ−エチルアミド)の製造方法であって、式2:
【化6】
(式中、Rは、炭素数が1〜5の直鎖もしくは分岐したアルキル基またはベンジル基を表す)で示される化合物のα−アミノ基を2−ニトロフェニルスルフェニル基で保護し、式3:
【化7】
(式中、Rは前記と同義である)で示される化合物とした後、エチルアミンを反応させる工程を含む製造方法である。ここで、Rの例として、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、ベンジル基を挙げることができ、メチル、エチルが好適である。
【0010】
更に、本発明者らは、上記の有用な中間体を利用しての、新規なテアニンの製造方法を発明した。即ち、本発明(3)は、式4:
【化8】
(式中、Etはエチル基を表す)で示されるテアニンの製造方法において、前記発明(1)中の式1で示される化合物(2−ニトロフェニルスルフェニル−グルタミン酸−γ−エチルアミド)をチオアミド類で脱保護を行う工程を含むことを特徴とする方法である。この方法によれば、安全に高純度のテアニンを製造することが可能となる。
【0011】
【発明の実施の形態】
まず、式1で示されるNPS−グルタミン酸−γ−エチルアミドの製造方法について説明する。原料である式2の化合物を、メタノール、エタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルなどの一般的な各種有機溶媒中にて、1.0〜2.0倍当量の2−ニトロフェニルスルフェニルクロライドと、塩基としてトリエチルアミン、トリブチルアミン、もしくはピリジン等を作用させることにより、式3で示される、アミノ基の保護されたNPS−グルタミン酸−γ−メチルエステルを得ることができる。更に、式3で示される化合物に、エチルアミンを反応させることにより、新規なテアニンの有用な中間体としての、式1で示されるNPS−グルタミン酸−γ−エチルアミドが得られる。この際、エチルアミンは、100%無水エチルアミンであってもよいが、常温で気体である為、取り扱いにくい。本発明においては、100%無水エチルアミンでなくとも、例えば、30〜70%のエチルアミンの水溶液でも可能であり、そして反応効率からは、70%程度のエチルアミン水溶液が好適である。
【0012】
次に、式1で示されるNPS−グルタミン酸−γ−エチルアミドを用いての、テアニンの製造方法について説明する。NPS−グルタミン酸−γ−エチルアミドに対して、1.0〜2.0倍当量のチオアミドを作用させることにより、速やかに反応し、テアニンが得られる。NPS基は、塩酸、硫酸、酢酸などの酸を用いても容易に脱保護することができるが、その後イオン交換など煩雑な精製工程が必要となり、収率低下の原因となる。チオアミド類は、特に限定されず、例えば、チオアセトアミド、チオベンズアミド、チオ尿素、2−メルカプト−5−メチル−1,3,5−チアジアゾールなどが挙げられる。また、溶媒としては、水や、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノールなどの一般的な有機溶媒を用いることができる。テアニンは水によく溶け、有機溶媒にはほとんど不溶であることを利用し、脱保護後は固相、有機相、水相のいずれかの2相系で分離容易なものを適宜選択することができる。
【0013】
反応終了後は、濃縮、ろ過、乾燥を行えば高純度のテアニンを得ることができる。以下に本発明の実施例を示して、さらに具体的に説明する。
【0014】
【実施例】
グルタミン酸−γ−メチルエステル16.1g(0.1mol)をメタノール84mlに溶かし、トリエチルアミン25.3g(0.25mol)と2−ニトロフェニルスルフェニルクロライド22.8g(0.12mol)を加え、3時間反応させた。反応終了後、減圧下にてメタノールを濃縮し、酢酸エチルで抽出することにより、NPS−グルタミン酸−γ−メチルエステル27.8g(89%)を得た。
【0015】
次に、得られたNPS−グルタミン酸−γ−メチルエステル27.8g(0.09mol)に70%−エチルアミン水溶液58g(0.9mol)を加え、15時間反応させた。その後、過剰のエチルアミンを減圧下にて留去し、黄色結晶を得た。これを酢酸エチルで再結晶化し、テアニンの有用な中間体であるNPS−グルタミン酸−γ−エチルアミド27.9g(95%)を得た。物理的特性は以下の通りである:
【0016】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(1H,d,J=8.29Hz)、8.02(1H,d,J=8.29Hz)、7.67(1H,dd,J=8.42,8.29Hz)、7.28(1H,dd,J=8.42,8.29Hz)、3.71(3H,s)、3.66(1H,m)、2.60(2H,m)、2.23(2H,m)
【0017】
更に、NSP−グルタミン酸−γ−エチルアミド13.9g(0.04mol)をメタノール112mlに溶かし、チオアセトアミド3.5g(0.05mol)を加え、30分間反応させた。その後、水50mlを加え、不溶物を濾過し、濾液を減圧下にて留去すると、白色結晶が析出した。これを70〜80℃にて加熱し、熱水に溶かし、99%エタノールを滴下し、析出する白色結晶を濾取した。これを乾燥することにより、テアニン5.4g(77%)を得た。得られたテアニンのNMR及び旋光度は以下の通りである:
【0018】
1H−NMR(400MHz,D2O)δ 3.65(1H,t,J=6.1Hz)、3.09(2H,q,J=7.3Hz)、2.29(2H,ddd,J=7.7,7.3,6.1Hz)、2.03(2H,dd,J=7.7,7.3Hz)、1.11(3H,t,J=7.3Hz)、旋光度 [α]D 20+8.0°(H2O)
【0019】
上記NMR及び旋光度の結果から得られたL−テアニンは、高純度であることがわかった。
【0020】
【発明の効果】
以上説明したように、従来の方法によれば、イオン交換法による精製工程の手間およびそれに伴う収率の低下があり、効率の良い方法とはいえなかった。だが、本発明の方法によれば、新規なテアニンの有用な中間体であるNPS−グルタミン酸−γ−エチルアミドを利用して、穏やかな反応条件下で安全に高収率、高純度でテアニンを製造することができる。
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