JP2802456B2 - カテコラミン誘導体塩酸塩の製造方法 - Google Patents
カテコラミン誘導体塩酸塩の製造方法Info
- Publication number
- JP2802456B2 JP2802456B2 JP3222027A JP22202791A JP2802456B2 JP 2802456 B2 JP2802456 B2 JP 2802456B2 JP 3222027 A JP3222027 A JP 3222027A JP 22202791 A JP22202791 A JP 22202791A JP 2802456 B2 JP2802456 B2 JP 2802456B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carbon atoms
- formula
- alkali metal
- hydrochloride
- derivative hydrochloride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、交感神経興奮作用を有
し、眼内圧の低下、気管支拡張剤として使用される塩酸
エピネフリン等のカテコラミン誘導体塩酸塩の製造方法
に関する。
し、眼内圧の低下、気管支拡張剤として使用される塩酸
エピネフリン等のカテコラミン誘導体塩酸塩の製造方法
に関する。
【０００２】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】従来よ
り、エピネフリン（アドレナリン）等のカテコラミン誘
導体の遊離塩基は不安定であるため、通常塩酸塩として
製造されており、その方法としては（ａ）遊離塩基を化
学量論量の塩酸で処理する一般的方法、（ｂ）アンモニ
アを作用させ、抽出後、塩化水素で飽和させる方法（特
公昭６１−４７８２０号公報）、（ｃ）塩化セシウムを
作用させる方法（特公昭６１−４７８２０号公報）等が
知られている。
り、エピネフリン（アドレナリン）等のカテコラミン誘
導体の遊離塩基は不安定であるため、通常塩酸塩として
製造されており、その方法としては（ａ）遊離塩基を化
学量論量の塩酸で処理する一般的方法、（ｂ）アンモニ
アを作用させ、抽出後、塩化水素で飽和させる方法（特
公昭６１−４７８２０号公報）、（ｃ）塩化セシウムを
作用させる方法（特公昭６１−４７８２０号公報）等が
知られている。
【０００３】しかしながら、これらの方法は以下の点で
工業的に好ましい方法とは言えない。即ち、（ａ）法で
は遊離塩基が不安定であることから、最終生成物が変色
し、また塩酸塩とする段階で収率、純度の低下を招く。
（ｂ）法は収率が５０％以下であり、遊離塩基の不安定
性から変動しやすい。（ｃ）法では収率は比較的高い
が、用いるセシウムの価格が高く経済的とはいえない。
また最終生成物に微量のセシウム金属が残留するという
問題が指摘される。本発明における目的化合物が時に医
薬の分野で使用されることからも、見逃してはならない
問題点である。以上のような問題点を有することから、
収率よくしかも安全性に問題のない工業的に有利な方法
の開発が当業界では期待されているが、未だ有用な方法
は見い出されていない。
工業的に好ましい方法とは言えない。即ち、（ａ）法で
は遊離塩基が不安定であることから、最終生成物が変色
し、また塩酸塩とする段階で収率、純度の低下を招く。
（ｂ）法は収率が５０％以下であり、遊離塩基の不安定
性から変動しやすい。（ｃ）法では収率は比較的高い
が、用いるセシウムの価格が高く経済的とはいえない。
また最終生成物に微量のセシウム金属が残留するという
問題が指摘される。本発明における目的化合物が時に医
薬の分野で使用されることからも、見逃してはならない
問題点である。以上のような問題点を有することから、
収率よくしかも安全性に問題のない工業的に有利な方法
の開発が当業界では期待されているが、未だ有用な方法
は見い出されていない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題を
解決するため鋭意検討した結果、本発明に至った。即
ち、本発明の要旨は、式（１）
解決するため鋭意検討した結果、本発明に至った。即
ち、本発明の要旨は、式（１）
【化３】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ独立に炭素数１〜２
２のアルカノイル基であり、Ｒ3 は炭素数１〜５の直鎖
又は分枝鎖のアルキル基である）で表される化合物に、 ＱＣＯＯ- Ｍ+ （式中、Ｑは炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｍはア
ルカリ金属である）で表される化合物を反応させ、生成
する過塩素酸アルカリ金属塩を除去し、次いで塩化水素
で処理することを特徴とする式（２）
２のアルカノイル基であり、Ｒ3 は炭素数１〜５の直鎖
又は分枝鎖のアルキル基である）で表される化合物に、 ＱＣＯＯ- Ｍ+ （式中、Ｑは炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｍはア
ルカリ金属である）で表される化合物を反応させ、生成
する過塩素酸アルカリ金属塩を除去し、次いで塩化水素
で処理することを特徴とする式（２）
【化４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前記と同意義である）
で表されるカテコラミン誘導体塩酸塩の製造方法に関す
る。
で表されるカテコラミン誘導体塩酸塩の製造方法に関す
る。
【０００５】Ｒ1 およびＲ2 で表される炭素数１〜２２
のアルカノイル基としては、ホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバ
レリル、２−メチルブタノイル、ピバリル、３−メチル
ペンタノイル、３，３−ジメチルブタノイル、２，２−
ジメチルペンタノイル、ドコサノイル、７，７−ジメチ
ルオクタノイル等が挙げられ、直鎖でも分岐鎖のいずれ
でもよい。Ｒ3 で表される炭素数１〜５のアルキル基と
しては直鎖でも分岐鎖のいずれでもよく、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル等
が挙げられる。Ｑで表される炭素数１〜４のアルキル基
としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。
Ｍで表されるアルカリ金属としてはリチウム、ナトリウ
ム、カリウム等が挙げられ、好ましくはカリウムであ
る。
のアルカノイル基としては、ホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバ
レリル、２−メチルブタノイル、ピバリル、３−メチル
ペンタノイル、３，３−ジメチルブタノイル、２，２−
ジメチルペンタノイル、ドコサノイル、７，７−ジメチ
ルオクタノイル等が挙げられ、直鎖でも分岐鎖のいずれ
でもよい。Ｒ3 で表される炭素数１〜５のアルキル基と
しては直鎖でも分岐鎖のいずれでもよく、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル等
が挙げられる。Ｑで表される炭素数１〜４のアルキル基
としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。
Ｍで表されるアルカリ金属としてはリチウム、ナトリウ
ム、カリウム等が挙げられ、好ましくはカリウムであ
る。
【０００６】本発明の方法はまず式（１）の化合物を極
性のある有機溶媒に溶解し、該化合物とＱＣＯＯ- Ｍ+
で表される脂肪酸アルカリ金属塩とを反応させる。ここ
で、極性のある有機溶媒としては特に限定されるもので
はなく例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール等あるいはこれらの混合物が例示される。脂肪酸ア
ルカリ金属塩の使用量は式（１）の化合物に対して１．
０〜５．０倍モル、好ましくは１．０〜１．３倍モルで
ある。脂肪酸アルカリ金属塩の使用量が１．０倍モルよ
りも少ないと反応は完結しない。５．０倍モルよりも多
いと未反応として残り経済的でない。反応温度は通常０
〜８０℃、好ましくは１５〜３０℃の温度で、１〜２時
間程度で終了する。次いで、生成する過塩素酸アルカリ
金属塩をろ過により除去した後、塩化水素を過剰量吹き
込み、０〜５℃で１〜３時間攪拌させて式（２）の化合
物を生成させる。得られる目的化合物の単離精製は、例
えば抽出、濾過、クロマトグラフィー等の公知の方法で
適宜行われる。
性のある有機溶媒に溶解し、該化合物とＱＣＯＯ- Ｍ+
で表される脂肪酸アルカリ金属塩とを反応させる。ここ
で、極性のある有機溶媒としては特に限定されるもので
はなく例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール等あるいはこれらの混合物が例示される。脂肪酸ア
ルカリ金属塩の使用量は式（１）の化合物に対して１．
０〜５．０倍モル、好ましくは１．０〜１．３倍モルで
ある。脂肪酸アルカリ金属塩の使用量が１．０倍モルよ
りも少ないと反応は完結しない。５．０倍モルよりも多
いと未反応として残り経済的でない。反応温度は通常０
〜８０℃、好ましくは１５〜３０℃の温度で、１〜２時
間程度で終了する。次いで、生成する過塩素酸アルカリ
金属塩をろ過により除去した後、塩化水素を過剰量吹き
込み、０〜５℃で１〜３時間攪拌させて式（２）の化合
物を生成させる。得られる目的化合物の単離精製は、例
えば抽出、濾過、クロマトグラフィー等の公知の方法で
適宜行われる。
【０００７】
【実施例】以下、実施例および参考例により本発明をさ
らに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例等に何
ら限定されるものではない。 実施例１ ｄ，ｌ−ｍ，ｐ−ジピバリルエピネフリン塩酸塩の製造 １４．９ｇ（０．０３３モル）のｄ，ｌ−ｍ，ｐ−ジピ
バリルエピネフリン過塩素酸塩をメタノールに溶解し、
これに３．９ｇ（０．０４０モル、１．２当量）の酢酸
カリウムのメタノール溶液を室温で攪拌しながら滴下し
た。１．５時間攪拌した後、過塩素酸カリウムを濾過し
て除き、濾液に１．５当量の塩化水素を吹き込み、０℃
で２時間攪拌した。減圧下でメタノールを除去して無定
形固体を得た。残留物を酢酸エチルから再結晶して１
１．１ｇ（０．０２９モル）のｄ，ｌ−ｍ，ｐ−ジピバ
リルエピネフリン塩酸塩を得た（収率８７％、融点１６
０〜１６１℃）。ＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクト
ルは標準品のそれと完全に一致した。
らに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例等に何
ら限定されるものではない。 実施例１ ｄ，ｌ−ｍ，ｐ−ジピバリルエピネフリン塩酸塩の製造 １４．９ｇ（０．０３３モル）のｄ，ｌ−ｍ，ｐ−ジピ
バリルエピネフリン過塩素酸塩をメタノールに溶解し、
これに３．９ｇ（０．０４０モル、１．２当量）の酢酸
カリウムのメタノール溶液を室温で攪拌しながら滴下し
た。１．５時間攪拌した後、過塩素酸カリウムを濾過し
て除き、濾液に１．５当量の塩化水素を吹き込み、０℃
で２時間攪拌した。減圧下でメタノールを除去して無定
形固体を得た。残留物を酢酸エチルから再結晶して１
１．１ｇ（０．０２９モル）のｄ，ｌ−ｍ，ｐ−ジピバ
リルエピネフリン塩酸塩を得た（収率８７％、融点１６
０〜１６１℃）。ＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクト
ルは標準品のそれと完全に一致した。
【０００８】参考例１ ３７．９ｇ（０．０８４モル）のｄ，ｌ−ｍ，ｐ−ジピ
バリルエピネフリン過塩素酸塩を温水に溶解し、窒素気
流下、０℃で１．０当量のアンモニア（２５％水溶液）
を攪拌しながら滴下した。溶液を酢酸エチルで抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液に１．
５当量の塩化水素を吹き込み、０℃で３時間攪拌した。
減圧下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルから再結晶
して１１．９ｇ（０．０３１モル）のｄ，ｌ−ｍ，ｐ−
ジピバリルエピネフリン塩酸塩を得た（収率３７％、融
点１６０〜１６１℃）。
バリルエピネフリン過塩素酸塩を温水に溶解し、窒素気
流下、０℃で１．０当量のアンモニア（２５％水溶液）
を攪拌しながら滴下した。溶液を酢酸エチルで抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液に１．
５当量の塩化水素を吹き込み、０℃で３時間攪拌した。
減圧下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルから再結晶
して１１．９ｇ（０．０３１モル）のｄ，ｌ−ｍ，ｐ−
ジピバリルエピネフリン塩酸塩を得た（収率３７％、融
点１６０〜１６１℃）。
【０００９】参考例２ １６．０ｇ（０．０３５モル）のｄ，ｌ−ｍ，ｐ−ジピ
バリルエピネフリン過塩素酸塩をメタノールに溶解し、
０℃で攪拌しながら６．０ｇ（０．０３５モル、１．０
当量）のセシウムクロライドのメタノール溶液を滴下し
た。０℃で２時間攪拌した後、濾過してセシウムパーク
ロレイトを除き、減圧下でメタノールを除去した。酢酸
エチルから再結晶させて１１．７ｇ（０．０３０モル）
のｄ，ｌ−ｍ，ｐ−ジピバリルエピネフリン塩酸塩を得
た（収率８５％、融点１５８〜１５９℃）。残留セシウ
ムを原子吸光光度法により検査したところ生成物全体の
０．６８％であった。
バリルエピネフリン過塩素酸塩をメタノールに溶解し、
０℃で攪拌しながら６．０ｇ（０．０３５モル、１．０
当量）のセシウムクロライドのメタノール溶液を滴下し
た。０℃で２時間攪拌した後、濾過してセシウムパーク
ロレイトを除き、減圧下でメタノールを除去した。酢酸
エチルから再結晶させて１１．７ｇ（０．０３０モル）
のｄ，ｌ−ｍ，ｐ−ジピバリルエピネフリン塩酸塩を得
た（収率８５％、融点１５８〜１５９℃）。残留セシウ
ムを原子吸光光度法により検査したところ生成物全体の
０．６８％であった。
【００１０】
【発明の効果】本発明の方法によればカテコラミン誘導
体塩酸塩を過塩素酸塩から、収率よく、しかもセシウム
のような金属を混在させることがなく、容易に得ること
ができるので、安全性が高くかつ工業的に有利である。
体塩酸塩を過塩素酸塩から、収率よく、しかもセシウム
のような金属を混在させることがなく、容易に得ること
ができるので、安全性が高くかつ工業的に有利である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 219/30 C07C 213/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ独立に炭素数１〜２
２のアルカノイル基であり、Ｒ3 は炭素数１〜５の直鎖
又は分枝鎖のアルキル基である）で表される化合物に、 ＱＣＯＯ- Ｍ+ （式中、Ｑは炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｍはア
ルカリ金属である）で表される化合物を反応させ、生成
する過塩素酸アルカリ金属塩を除去し、次いで塩化水素
で処理することを特徴とする式（２） 【化２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前記と同意義である）
で表されるカテコラミン誘導体塩酸塩の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3222027A JP2802456B2 (ja) | 1991-08-06 | 1991-08-06 | カテコラミン誘導体塩酸塩の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3222027A JP2802456B2 (ja) | 1991-08-06 | 1991-08-06 | カテコラミン誘導体塩酸塩の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0616603A JPH0616603A (ja) | 1994-01-25 |
| JP2802456B2 true JP2802456B2 (ja) | 1998-09-24 |
Family
ID=16775948
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3222027A Expired - Fee Related JP2802456B2 (ja) | 1991-08-06 | 1991-08-06 | カテコラミン誘導体塩酸塩の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2802456B2 (ja) |
-
1991
- 1991-08-06 JP JP3222027A patent/JP2802456B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0616603A (ja) | 1994-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR930011283B1 (ko) | 3'-아지도-3'-디옥시디미딘 및 그 유사화합물의 합성방법 | |
| JP2802456B2 (ja) | カテコラミン誘導体塩酸塩の製造方法 | |
| JPH07121944B2 (ja) | Ｎ▲下１▼‐メチル‐１０α‐メトキシルミリセルゴールの製造方法 | |
| JP3125101B2 (ja) | 光学異性ヒダントインの分割方法 | |
| JP4190879B2 (ja) | テアニンを製造するための新規な中間体 | |
| JP2571950B2 (ja) | シクロペンテノン誘導体及びその製造法 | |
| US9290439B2 (en) | Process for preparing cinacalcet and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| JP2863715B2 (ja) | エステル及びエステル交換可能キサンテートの合成のために有用な方法及び反応体 | |
| JP2895959B2 (ja) | スルホニウム塩の製造方法 | |
| JP2546067B2 (ja) | メタンジホスホン酸化合物の製造方法 | |
| JPH0342266B2 (ja) | ||
| JP3303050B2 (ja) | アゾニアアダマンタン化合物およびこのものからのアザアダマンタン化合物の製造方法並びに該アゾニアアダマンタン化合物の製造方法 | |
| JPH078855B2 (ja) | スルホニウム化合物 | |
| CN111247127B (zh) | 用于合成药物的中间体化合物的生产方法 | |
| WO2002068391A1 (en) | Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives | |
| JP2907520B2 (ja) | 界面活性剤の製造方法 | |
| JP2855871B2 (ja) | チオリンゴ酸の製造方法 | |
| JPH0478638B2 (ja) | ||
| JPH11512114A (ja) | 二置換チアゾールの製造法 | |
| JP2959811B2 (ja) | 酸塩化物の製造法 | |
| KR890002250B1 (ko) | 트리아진유도체의 새로운 제조방법 | |
| JP4004082B2 (ja) | 環状ニトログアニジン誘導体の製造法 | |
| US3751462A (en) | Process for preparation of substituted fluoromethanesulfonanilides | |
| JPH0143731B2 (ja) | ||
| JP2856331B2 (ja) | ２，２‐ジアミノ‐１，１‐ビナフチルの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |