KR100493933B1 - 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 및 이의 염의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 및 이의 염의 제조 방법에 대한 것으로, 특히, 인체에 유해한 불순물인 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염의 발생을 완전히 방지할 수 있는 동시에, 제조 공정 중 유해한 가스가 발생하는 것을 방지할 수 있어서, 순수한 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 또는 이의 염을 높은 수율로, 공업적으로 안전하게 제조할 수 있도록 하는 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 및 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 및 이의 염의 제조 방법{THE MANUFATURING PROCESS FOR METHYL-4-ISOTHIAZOLINE-3-ONE AND THE SALT THEREOF}
본 발명은 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 및 이의 염의 제조 방법에 대한 것으로, 특히, 인체에 유해한 불순물인 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염의 발생을 완전히 방지할 수 있는 동시에, 제조 공정 중 유해한 가스가 발생하는 것을 방지할 수 있어서, 순수한 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 또는 이의 염을 높은 수율로, 공업적으로 안전하게 제조할 수 있도록 하는 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 및 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1로 표시되는 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온은 공업용 냉각수계, 공업용 금속 가공유, 페인트, 화장품, 계면 활성제, 감광제 및 제지 공업 분야 등에 방부제나 살균제 등으로 유용한 물질로써, 이의 염의 제조 방법이 유럽 특허 공고 제 0095907 호에 공지되어 있는 바, 그 제조 방법을 요약하면, 하기의 반응식 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 우선, 최초 반응물을 아미드화시킴으로써 N, N'-디메틸-3, 3'-디티오디프로피온아미드를 제조하고 나서, 상기 아미드화의 결과물을 염소 기체와 반응시켜, 클로로화 및 고리화 반응을 진행함으로써, 상기 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염 및 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염의 혼합물을 제조하고 있다.
[반응식 1]
그러나, 상기 유럽 특허에 기재된 방법에 의하면, 필연적으로 2종의 혼합물 즉, 상기 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염 및 하기 화학식 2의 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염의 혼합물이 생성되는 바, 이 중 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염의 경우에는 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염에 비하여 독성이 높아서 인체에의 적용이 곤란하고, 상온에서의 안정성이 떨어지게 되므로 장기간, 즉, 수주일 이상 사용될 경우, 유효성이 없게 되어, 결국, 이러한 제법에 의하여 제조되는 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염의 경우에는 그 응용 범위가 상당히 제한되는 문제점이 존재하였던 것이 사실이다. 더구나, 상기 제조 방법은 그 수율이 15-22.6%로써 매우 낮은 문제점 또한 존재하였는 바, 이 때문에 상기 인체에 유해한 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염의 발생을 최소화할 수 있고, 상기 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염을 제조할 수 있는 방법이 절실히 요구되어 왔다.
[화학식 2]
이에 따라, 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염을 고순도, 고수율로 제조할 수 있는 다른 제조 방법이 제안되어 왔는 바, 이러한 제법의 하나로써, 특허 등록 제 73596 호(1994. 5. 13. 등록)에는 -20-10℃의 온도에서 N, N'-디메틸-3, 3'-디티오디프로피온아미드와 설프릴할라이드를 1:2 내지 1:3.7의 몰비로 반응시켜, 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이러한 제조 방법에 의하면, 80% 이상의 고수율로 상기 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염을 제조할 수 있으며, 상기 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염의 제조에 있어서, 인체에 유해한 불순물인 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염의 발생을 크게 줄일 수 있기는 하나, 여전히 미량의 불순물이 존재하는 문제점이 있었던 것이 사실이다.
또한, 상기 제조 방법은 염소화제로써 설프릴할라이드(SO2X2, X는 할라이드)를 사용하고 있는 바, 이러한 제조 방법에 따르면, 염 제조 공정의 탈수 과정에서 상기 설프릴 할라이드에 의하여 SO2 등의 다량의 가스가 발생하게 되는데, 이러한 가스는 부식성이 있고, 인체에 유해하여, 결국, 상기 제조 방법은 그 제조 과정에서 인체에 유해한 가스를 다량 방출하게 되는 문제점 또한 있었으며, 더구나, 상기 제조 방법은 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염의 제조 방법에 대한 것으로, 염을 제거하여, 순수한 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 제조하는 방법에 대해서는 전혀 개시하지 않고 있다.
한편, 특허 공개 공보 제 2001-62688 호에도 2-알킬-4-이소티아졸린-3-온 염을 제조하는 방법이 개시된 바 있다. 이러한 제조 방법을 간략히 살펴보면, 염화 수소가 불용성 또는 난용성인 용매 중에서 하기 화학식 3 또는 4의 화합물을 염화설프릴 또는 염소 기체 등의 염소화제와 반응시킴으로써, 2-알킬-4-이소티아졸린-3-온 염을 제조하게 된다.
[화학식 3]
[화학식 4]
(상기 식에서 R은 알킬기이다.)
그러나, 상기 공개 공보의 실시예 등을 참조하면, 이러한 제조 방법에 의하더라도, 0.1-1.0%의 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염이 여전히 발생하게 되는 바(공개 공보 제 9 페이지 표 2 참조), 이러한 미량의 불순물로 인하여, 최종 생성된 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염이 여전히 인체에 독성을 가지게 되고, 그 안정성에 있어서도 문제점이 있었으며, 더구나, 상기 공개 공보에 의한 제조 방법은 염소화제로써 염소 기체(Cl2)를 사용하는 기체 반응이어서 공업적으로 작업성이 떨어지는 문제점 또한 존재하였다.
이러한 종래 기술의 문제점으로 인하여, 공업적으로 작업이 용이하고, 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 및 이의 염을 고수율로 제조할 수 있으면서도, 인체에 유해한 불순물인 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염을 완전히 제거할 수 있으며, 또한, 그 제조 과정에서 인체에 유해한 물질이 발생하지 않는 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 및 이의 염의 제조 방법이 절실히 요구되어 왔다.
이에 본 발명의 목적은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여, 염소화제로서 고체 원료인 N-할로겐석신이미드를 사용함으로써, 작업성이 뛰어나고, 제조 공정에서 인체에 유해한 가스가 발생하는 것을 방지할 수 있으면서도, 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염의 발생을 완전히 방지할 수 있어서, 결국, 순수한 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 및 이의 염을 고수율로 제조할 수 있도록 하는 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 및 이의 염의 제조 방법을 제공하는데 있다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 20-40℃의 온도에서 하기 화학식 5로 표시되는 N, N'-디메틸-3, 3'-디티오디프로피온아미드와 하기 화학식 6으로 표시되는 N-할로겐석신이미드를 1:2.8 내지 1:3의 몰비로 유기 용매 하에서 반응시키는 단계를 포함하여 구성되는 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 및 이의 염의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 5]
[화학식 6]
(상기 식에서, X는 Cl 또는 Br을 나타낸다.)
상기 본 발명에 의한 제조 방법에 따르면, 고체 원료인 N-할로겐석신이미드를 할로겐화제로 사용함으로써, 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 및 이의 염을 제조하는 과정에서 SO2와 같은 인체에 유해한 기체가 발생하는 것을 방지할 수 있고, 기체 반응이 아닌 고체 반응을 통해 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 및 이의 염을 제조할 수 있으므로, 공업적으로 작업성을 향상시킬 수 있으며, 또한, 상기 각 반응물들을 20-40℃의 온도 및 1:2.8 내지 1:3의 몰비로 반응시킴으로써, 인체에 유해한 불순물인 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염이 발생하는 것을 방지할 수 있게 된다.
상기 본 발명에 의한 제조 방법에 있어서, 상기 유기 용매로는 일반적으로 염소화 반응에 사용되는 용매를 사용할 수 있으나, 특히, 메틸렌클로라이드, 디클로로에탄 및 에틸아세테이트로 이루어진 그룹에서 선택된 용매를 사용함이 바람직하다. 이러한 용매는 염산에 대하여 불용성 또는 난용성인 것으로써, 이러한 용매를 사용함으로써, 상기 제조 방법에 의하여 제조되는, 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염으로부터 염산을 분리하여, 순수한 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 제조하기가 용이해지며, 인체에 유해한 불순물인 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염의 발생을 억제하는 역할을 할 수 있다.
또한, 상기 제조 방법에 있어서, 상기 N-할로겐석신이미드로는 N-클로로석신이미드 또는 N-브로모석신이미드를 사용하게 되는데, 이러한 물질을 사용함으로써, 할로겐화 반응에 이은 고리화 반응을 촉진시킬 수 있으며, 이에 따라, 최종 생성되는 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염의 수율을 더욱 높일 수 있다.
그리고, 상기 본 발명에 의한 제조 방법은 이에 의하여 제조된 2-알킬-4-이소티아졸린-3-온 염을 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름에 넣고 소량의 물을 가한 후 알칼리 염을 첨가하여 중화반응을 진행하는 단계를 부가적으로 포함하여 구성될 수 있다. 이러한 단계를 부가적으로 포함함으로써, 염화수소를 제거할 수 있으므로, 2-알킬-4-이소티아졸린-3-온 만을 고순도로 얻을 수 있다.
상기 중화 반응은 15 내지 25℃의 온도에서 진행함이 바람직하다. 이보다 높은 온도에서 진행할 경우, 중화 반응이 격렬히 일어나 끓어 넘칠 수 있으며, 이보다 낮은 온도에서는 중화 반응이 더디게 일어난다.
또한, 상기 중화 반응에서 사용되는 알칼리염이 칼륨염인 경우에는 2-알킬-4-이소티아졸린-3-온 염 : 칼륨염의 몰비가 1 : 1.5 내지 1 : 2로 되도록 반응시키는 것이 바람직하며, 마그네슘염인 경우에는 1 : 0.75 내지 1 : 1의 몰비가 바람직하다. 상기 양보다 적은 양의 알칼리 염을 사용하면, 염화 수소가 완전히 제거되지 않아, 4-이소티아졸린-3-온 염이 잔류할 가능성이 있으며, 이보다 많은 양의 알칼리염을 사용하는 경우, 반응의 경제성이 떨어진다. 또한, 마그네슘 염의 경우, 칼륨염에 비해 1/2만을 사용하게 되는데, 이는 각 원자의 원자가에 따른 것으로, 마그네슘은 +2가의 알칼리 금속으로 1몰의 마그네슘이 2몰의 염화수소와 반응할 수 있으므로, 칼륨염에 비해 절반의 사용량이면 충분하게 된다.
그리고, 상기 제조 방법은 상기 중화 반응을 진행한 후에, 그 결과물을 고진공 증류 장치를 사용하여, 분리, 정제하는 단계를 부가적으로 포함하여 구성될 수 있다. 이와 같은 단계를 진행함으로써, 상기 반응 결과물에 2-알킬-4-이소티아졸린-3-온과 함께 포함되어 있는 N-석신이미드를 제거할 수 있게 되며, 이에 따라, 순수한 2-알킬-4-이소티아졸린-3-온만을 얻을 수 있게 된다.
이하, 본 발명의 바람직한 일례를 참고로 본원 발명에 의한 제조 방법을 상세히 설명하기로 한다.
우선, 메틸렌클로라이드, 디클로로에탄 또는 에틸아세테이트와 같은 유기 용매 중에서 N, N'-디메틸-3, 3'-디티오프로피온아미드와 N-할로겐석신이미드(할로겐 원자는 Cl 또는 Br)를 반응시켜 2-알킬-4-이소티아졸린-3-온 염을 얻는다. 이 반응에서 사용되어지는 N-할로겐석신이미드의 몰비는 N, N'-디메틸-3, 3'-디티오프로피온아미드에 대해 2.8∼3.0배 몰이 적당하며 반응온도는 20∼40℃가 적합하다. 상기의 몰비 및 반응 온도를 벗어나게 되면, 5-할로겐-2-메틸-4-이소티아졸린-3-염이 부반응으로 생성되어진다.
이렇게 하여 얻어진 2-알킬-4-이소티아졸린-3-온 염을 유기 용제(메틸렌클로라이드, 클로로포름등)에 넣고 소량의 물을 가한 후 알칼리 염(산화마그네슘, 탄산마그네슘, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨등)을 첨가하여 중화 반응을 1시간 내지 2시간동안 진행한다. 이때의 반응온도는 15에서 25℃를 유지하는 것이 좋다. 너무 높은 온도에서는 중화반응이 격렬히 일어나 끓어 넘칠 수 있다. 이 때 2-알킬-4-이소티아졸린-3-온 염과 알칼리 염은 칼륨의 알칼리염일 경우는 1 : 1.5 내지 1 : 2의 몰비로 반응시키는 것이 좋으며 마그네슘의 알칼리 염일 경우는 1 : 0.75 내지 1 : 1의 몰비가 좋다. 마그네슘의 염의 사용량이 반이면 족하는 것은 마그네슘은 +2가의 알칼리금속으로 1몰의 마그네슘이 2몰의 염화수소와 반응하기 때문이다.이 양보다 적은양을 사용하면 염화수소가 떨어지지 않을 수 있으며 초과하면 경제성이 떨어진다.
반응액을 여과 후 감압 농축하여 유기 용제를 제거하면 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온(3)을 얻을 수 있다. 그러나 여기서 얻어진 결과물에는 반응하고 남은 부생성물인 N-석신이미드가 과량으로 존재한다. 이것으로부터 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온(3)만을 순수하게 얻기 위해서 고진공하에서 농축을 하였다. 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온(3)는 80∼90℃/2.0㎜Hg에서 얻어지며 N-석신이미드는 110∼115℃/2.0㎜Hg에서 얻어졌다.
상술한 바와 같이 본 발명에 따르면 안정성이 떨어지고 인체에 독성을 일으킬 수 있는 5-클로로-2-알킬-4-이소티아졸린-3-온(4)이 전혀 포함되지 않는 2-알킬-4-이소티아졸린-3-온(3)을 얻을 수 있으며 이 제조방법이 종래의 방법에 비해 작업이 용이하여 공업적으로도 유용하다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 참고로 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이러한 실시예에 의하여, 본 발명의 권리 범위가 정하여 지는 것은 아니며, 다만, 하나의 예시로 정해진 것이다.
실시예 1
1ℓ 3구 플라스크에 N, N'-디메틸-3, 3'-디티오프로피온아미드102.0g(0.43 몰)를 메틸렌클로라이드 300㎖에 녹인 후 20∼30℃를 유지하면서 교반 한다. 반응액에 N-클로로석신이미드165.6g(1.24 몰)을 1시간 동안 동온도를 유지하면서 부가한다. 동 온도에서 24시간 동안 반응한 후 결정을 여과한 다음 오븐에서 건조하여 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염(1) 204g(156.5 몰%)을 얻는다.
실시예 2
1ℓ 3구 플라스크에 N, N'-디메틸-3, 3'-디티오프로피온아미드102.0g(0.43 몰)를 디클로로에탄 300㎖에 녹인 후 20∼30℃를 유지하면서 교반 한다. 반응액에 N-클로로석신이미드165.6g(1.24 몰)을 1시간 동안 동온도를 유지하면서 부가한다. 동 온도에서 24시간 동안 반응한 후 결정을 여과한 다음 오븐에서 건조하여 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염(1) 210g(161 몰%)을 얻는다.
실시예 3
1ℓ 3구 플라스크에 N, N'-디메틸-3, 3'-디티오프로피온아미드 102.0g(0.43 몰)를 에틸아세테이트 300㎖에 녹인 후 20∼30℃를 유지하면서 교반 한다. 반응액에 N-클로로석신이미드165.6g(1.24 몰)을 1시간 동안 동온도를 유지하면서 부가한다. 동 온도에서 24시간 동안 반응한 후 결정을 여과한 다음 오븐에서 건조하여 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염(1) 201g(154.2 몰%)을 얻는다.
실시예 4
1ℓ 3구 플라스크에 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염(1) 110g(0.73몰)을 메틸렌클로라이드 400㎖에 담근 후 물 15㎖를 가한다. 반응액에 산화마그네슘 25.6g(0.63몰)을 15∼25℃에서 30분간 조금씩 가한 후 1시간 동안 동 온도에서 교반한다. 반응액에 황산나트륨 100g을 가하여 물을 제거하고 석션으로 여과한다. 여과액을 감압농축으로 메틸렌클로라이드를 제거하여 조품의 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온(3) 76.8g(92.0 몰%)을 얻는다.
실시예 5
1ℓ 3구 플라스크에 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염(1) 110g(0.73몰)을 메틸렌클로라이드 400㎖에 담근 후 물 15㎖를 가한다. 반응액에 탄산마그네슘 25.6g(0.63몰)을 15∼25℃에서 30분간 조금씩 가한 후 1시간 동안 동 온도에서 교반한다. 반응액에 황산나트륨 100g을 가하여 물을 제거하고 석션으로 여과한다. 여과액을 감압농축으로 메틸렌클로라이드를 제거하여 조품의 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온(3) 76.4g(91.5 몰%)을 얻는다.
실시예 6
1ℓ 3구 플라스크에 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염(1) 110g(0.73몰)을 메틸렌클로라이드 400㎖에 담근 후 물 15㎖를 가한다. 반응액에 탄산칼륨 175.5g(1.27몰)을 15∼25℃에서 30분간 조금씩 가한 후 1시간 동안 동 온도에서 교반한다. 반응액에 황산나트륨 100g을 가하여 물을 제거하고 석션으로 여과한다. 여과액을 감압농축으로 메틸렌클로라이드를 제거하여 조품의 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온(3) 75.5g(90.4 몰%)을 얻는다.
실시예 7
1ℓ 3구 플라스크에 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염(1) 110g(0.73몰)을 메틸렌클로라이드 400㎖에 담근 후 물 15㎖를 가한다. 반응액에 탄산수소칼륨 127.1g(1.27몰)을 15∼25℃에서 30분간 조금씩 가한 후 1시간 동안 동 온도에서 교반한다. 반응액에 황산나트륨 100g을 가하여 물을 제거하고 석션으로 여과한다. 여과액을 감압농축으로 메틸렌클로라이드를 제거하여 조품의 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온(3) 76.2g(91.2 몰%)을 얻는다.
실시예 8
얻어진 조품의 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온(3)를 고진공 증류장치에 의해 분리하여 80∼90℃/2.0㎜Hg에서 순수한 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온(3)을 얻고 증류잔사에는 N-석신이미드가 남아있게 된다.
상기 실시예 1 내지 7에 의하여 제조된 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염 또는 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온의 순도를 액체 크로마토그래피를 사용하여 측정하고, 이러한 측정 결과를 하기 표 1에 표시하였다.
2-메틸-4-이소티아졸린-3-온(%) 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온(%)
실시예 1 99.6 0
실시예 2 99.4 0
실시예 3 99.8 0
실시예 4 99.4 0
실시예 5 99.6 0
실시예 6 99.8 0
실시예 7 99.6 0
표 1 실시예 1∼3은 염상태이고 4∼7은 염을 제거한 상태이다.
상기 표 1에서 볼 수 있는 바와 같이, N, N'-디메틸-3, 3'-디티오프로피온아미드와 N-할로겐석신이미드를 적당한 몰비 및 적당한 온도로 반응시킴으로서, 인체에 유해하고, 불안정한 불순물인 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염이 발생하는것을 방지할 수 있다. 또한, 본 발명의 제조 방법에 따르면, 고체 원료인 N-할로겐석신이미드를 염소화제로 사용함으로써, 제조 과정 중 인체에 유해한 기체가 발생하는 것을 방지할 수 있고, 또한, 작업성 역시 현저히 향상시킬 수 있게 된다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따르면, 종래 기술에 의한 제조 방법과는 달리, 인체에 유해하고, 불안정한 불순물인 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염이 발생하는 것을 완전히 방지할 수 있고, 고체 원료를 염소화제로써 사용하여, 작업성 또한 향상시킬 수 있으며, 제조 공정 중 유해한 기체가 발생하는 것 또한 방지할 수 있다.
따라서, 본 발명에 의하면, 순수한 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염을 고수율로 안전하게 제조할 수 있게 되며, 또한, 상기 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염으로부터 염화 수소를 분리하여, 순수한 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 제조할 수 있게 된다.

Claims (2)

  1. 20-40℃의 온도에서 하기 화학식 5로 표시되는 N, N'-디메틸-3, 3'-디티오디프로피온아미드와 하기 화학식 6으로 표시되는 N-할로겐석신이미드를 1:2.8 내지 1:3의 몰비로 유기 용매 하에서 반응시켜 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염을 제조하는 단계; 및
    상기 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염을 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름에 넣고 소량의 물을 가한 후 알칼리 염을 첨가하여 15 내지 25℃의 온도에서 중화반응을 진행하고, 그 결과물을 고진공 증류 장치를 사용하여 분리·정제하는 단계를 포함하는 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온의 제조 방법.
    [화학식 5]
    [화학식 6]
    (상기 식에서, X는 Cl 또는 Br을 나타낸다.)
  2. 삭제
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