DE19653586A1

DE19653586A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-5-aminomethylthiazol

Info

Publication number: DE19653586A1
Application number: DE19653586A
Authority: DE
Inventors: Uwe Dr Stelzer; Reinhard Dr Lantzsch; Achim Dipl Chem Dr Hupperts
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1996-12-20
Filing date: 1996-12-20
Publication date: 1998-06-25
Also published as: KR20000069058A; JP2001506659A; IL130092A0; EP0946530A1; BR9713589A; AU5754998A; WO1998028285A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-5-amino methylthiazol.

Die Herstellung von 2-Chlor-5-aminomethylthiazol durch Umsetzung von 2-Chlor-5-chlor methylthiazol mit Hexamethylentetramin ist bekannt aus JP-A 4 021 674. Bei dieser Reaktion ist es aber erforderlich das intermediär entstehende Hexamethylen tetraminaddukt zu spalten und die bei der Spaltung entstehenden Nebenprodukte zu entfernen und zu entsorgen.

Es war auch schon bekannt 2-Chlor-5-chlormethylthiazol mit wäßriger Ammoniak lösung umzusetzen (EP-A 446 913). Allerdings sind die dabei erzielten Ausbeuten unbefriedigend.

Es wurde ein Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-5-aminomethylthiazol gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in einer ersten Stufe 2-Chlor-5-methylthiazol mit einem radikalischen Chlorierungsmittel in Gegenwart eines Radikalbildners und in Gegenwart eines gegen radikalische Halogenierungsmittel stabilen Verdünnungs mittels bis zu einem Umsatz von 40 bis 70 Gew.-% halogeniert und anschließend in einer zweiten Stufe das entstandene Reaktionsgemisch mit Ammoniak oder wäßriger Ammoniaklösung versetzt und das 2-Chlor-5-aminomethylthiazol in üblicher Weise isoliert.

Die Reaktion läßt sich durch folgendes Formelschema darstellen:

Als radikalische Chlorierungsmittel seien bevorzugt N-Chlorsuccinimid, 1,3-Dichlor- 5,5-dimethylhydantoin und Trichlorisocyanursäure genannt.

Die Chlorierungsmittel werden in einer Menge von 0,5 bis 1,3 Äquivalenten Chlor bezogen auf das Thiazol eingesetzt. Bevorzugt ist die in etwa äquivalente Menge Chlorierungsmittel.

Als Radikalbildner seien genannt Diazylperoxide und Azobisalkylnitrile, bevorzugt Azobisisobutyronitril (= ®Profor N), Azobiscyclohexylcarbodinitril, Peroxide wie z. B. Laurylperoxid und Dibenzoylperoxid. Der Radikalbildner wird in einer Menge von 0,01 bis 1 Äquivalent, bezogen auf das Chlorierungsmittel eingesetzt. Bevorzugt ist eine Menge von 0,001 bis 0,1 Äquivalent.

Als Verdünnungsmittel die gegen radikalische Halogenierung stabil sind seien genannt: halogenierte aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe wie z. B. Chlorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan, Decachlorbutan sowie Nitro benzol oder Acetonitril.

Die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur bevorzugt von Raumtemperatur bis 150°C, besonders bevorzugt bei der Siedetemperatur des Verdünnungsmittels durchgeführt.

Die Reaktion wird bei Normaldruck durchgeführt. Man kann aber auch bei erhöhtem Druck von 1 bis 10 bar arbeiten.

Die Halogenierungsreaktion wird solange durchgeführt, bis eine Ausbeute an 2-Chlor- 5-chlormethylthiazol von 40 bis 70 Gew.-%, bevorzugt von 50 bis 60 Gew.-%, erreicht ist. Dann wird die Reaktion abgebrochen und die zweite Stufe der Reaktion eingeleitet.

Es war überraschend, daß die Halogenierung von 2-Chlor-5-methylthiazol in der Seitenkette ohne Probleme erfolgt. So konnte mit elementarem Chlor oder Sul furylchlorid keine gezielte Seitenkettenhalogenierung erzielt werden. Es war auch überraschend, daß das gewünschte Produkt ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt werden konnte. So war aus J. Am. Chem. Soc. 67 S. 400 (1945) bekannt, daß z. B. 4-Chlormethyl-2-methylthiazol rasch verharzt. Auch vom gewünschten 5-Chlor methyl-thiazolderivat hätte man ähnliche Verharzungsreaktionen und somit Vereinigungen und Ausbeuteminderungen erwarten können.

Der Verlauf der Halogenierung wird durch fortlaufende gaschromatische Unter suchung der Reaktionsmischung kontrolliert. Nach Erreichen der gewünschten Aus beute an 2-Chlor-5-chlormethylthiazol wird das Reaktionsgemisch durch Destillation vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt wird ohne weitere Aufreini gung mit Ammoniak, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie z. B. Ether. Besonders bevorzugt ist die Umsetzung mit 65% NH₃ (Rest H₂O) bei Temperaturen von 20 bis 150°C und erhöhtem Druck von 2-100 bar. Der Molquotient 2-Chlor-5-chlormethylthiazol : NH₃ beträgt 1 : 10-60. Die Reaktionszeit liegt zwischen 0,5 und 6 Stunden.

Das Rohprodukt kann auch mit wäßriger konzentrierter Ammoniaklösung versetzt werden. Es ist auch möglich die Reaktionsmischung aus der Halogenierung ohne vor herige Entfernung des Lösungsmittels mit Ammoniak oder Ammoniaklösung zu versetzen.

Die Umsetzung mit Ammoniak erfolgt bei Temperaturen von -40°C bis 150°C. Es kann bei Normaldruck aber auch bei erhöhtem Druck gearbeitet werden. Arbeitet man mit flüssigem Ammoniak, wird die Umsetzung bevorzugt im Autoklaven beim Dampf druck des Ammoniak durchgeführt.

Nach beendeter Reaktion wird überschlüssiges Ammoniak entfernt, z. B. durch Bestillation oder durch Neutralisation mit einer wäßrigen Säure z. B. Salzsäure.

Überschüssiges Lösungsmittel wird abdestilliert und die entstandene Mischung aus 2-Chlor- 5-aminomethylthiazol und 2-Chlor-5-methylthiazol wird in üblicher Weise, z. B. aber Chromatographie, Destillation oder Abtrennung des Amins durch Salzbildung getrennt.

Beispiel 1

2 g (0,015 mol) 2-Chlor-5-methylthiazol in 15 ml Tetrachlorkohlenstoff werden mit 2,4 g (0,019 mol) N-Chlorsuccinimid und 200 mg Azobisisobutyronitril (AiBN) und für 6 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 50 ml CH₂Cl₂, filtriert, wäscht zweimal mit Wasser. Nach dem Trocknen und dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man eine gelblich gefärbte Flüssigkeit, welche mit Feststoff durchsetzt ist. Der Umsatz beträgt nach GC 50,5%, kernchlorierte und mehrfach chlorierte Verbindungen treten in einer Konzentration von < 2% auf

Beispiel 2

1,5 g (0,011 mol) 2-Chlor-5-methylthiazol in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff werden mit 1,7 g 1,3-Dichlor-5,5-dimethylhydantoin und 150 mg AiBN 6 h auf Raumtemperatur erhitzt. Nach analoger Aufarbeitung erhält man ein Rohprodukt, welches zu 48,5% aus 2-Chlor-5-chlormethylthiazol besteht.

Beispiel 3

Das in Beispiel 1 erhaltene Rohgemisch wird in einem Autoklav mit 10 ml flüssigem NH₃ und 50 ml tert.-Amyl-methylether umgesetzt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und rührt weitere 16 h bei Raumtemperatur nach. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und überschüssigen Ammoniaks versetzt man mit 50 ml 5% HCl, extrahiert dreimal mit CH₂Cl₂, stellt die wäßrige Phase mit konz. NaOH auf pH 7 und extrahiert dann erneut. Nach der Extraktion wird mit konz. NaOH auf pH 11-12 gestellt und das Produkt durch erneute Extraktion erhalten. Man isoliert 1,18 g an 5-Amino methyl-2-chlorthiazol mit einem Gehalt von 95,3% nach GC.

Beispiel 4

Das in Beispiel 2 erhaltene Rohgemisch wird in einem Autoklav mit 30 ml 65%iger NH₃ bei 70°C und einem Druck von 30 bar 1,5 Stunden umgesetzt. Der Ansatz wurde abgekühlt und entspannt. Nach dem Entgasen im Vakuum wird mit wäßrigen HCl (5%) und 10 ml H₂O ein pH-Wert von 7 eingestellt. Nach wie in Beispiel 3 beschriebener Aufarbeitung isoliert man 0,74 g des gewünschten Produkts.

Claims

Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-5-aminomethylthiazol, dadurch gekenn zeichnet, daß in einer ersten Stufe 2-Chlor-5-methylthiazol mit einem radikalischen Chlorierungsmittel in Gegenwart eines Radikalbildners und in Gegenwart eines gegen radikalische Halogenierungsmittel stabilen Verdünnungsmittels bis zu einem Umsatz von 40 bis 70 Gew.-% halogeniert wird und anschließend in einer zweiten Stufe das entstandene Reaktionsgemisch, gegebenenfalls nach vorheriger Entfernung des Ver dünnungsmittels, mit Ammoniak oder wäßriger Ammoniaklösung, gegebenenfalls in einem Verdünnungsmittel, versetzt und das 2-Chlor-5-aminomethylthiazol in üblicher Weise isoliert wird.