DE69905369T2

DE69905369T2 - Verfahren zum Herstellen von Derivaten von Alpha-Ketocarbonsäuren

Info

Publication number: DE69905369T2
Application number: DE1999605369
Authority: DE
Inventors: Dae Whang Kim; Hae Sung Chang; Young Kwan Ko; Jae Wook Ryu; Jae Chun Woo; Dong Wan Koo
Original assignee: Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
Current assignee: Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
Priority date: 1999-11-03
Filing date: 1999-11-03
Publication date: 2004-01-22
Anticipated expiration: 2019-11-04
Also published as: EP1097917A1; EP1097917B1; DE69905369D1

Description

Hintergrund der Erfindung
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von α-Ketocarbonsäurederivaten, insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von α-Ketocarbonsäurederivaten, ausgedrückt durch die nachfolgende Formel 1, welche in breitem Umfang als bedeutendes Ausgangsmaterial für die Synthese von Agrochemikalien und pharmazeutischen Arzneimitteln verwendet wird, durch Umsetzen von α-Hydroxycarbonsäurederivaten mit hypobromiger Säure (HOBr),

wobei R₁ ein Wasserstoffatom, C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Halogenalkyl, C₁-C₁₀-Alkoxyalkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl oder Aryl darstellt, wobei das Aryl Benzol, Naphthalin, Pyridin oder Thiophen ist, wobei das Aryl mehr als eines aus der Gruppe aufweist, bestehend aus einem Wasserstoffatom und den funktionellen Gruppen Hydroxy, Halogenatom, C₁-C₃-Alkyl, – (CH₂)_mL, C₁-C₃-Alkoxy, Phenoxy und einer Nitro-Gruppe, wobei das L ein Halogenatom, eine Alkylsulphonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxy-Gruppe ist, und das m eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist; R₂ ein Wasserstoffatom oder C₁-C₆-Alkyl darstellt und n 0 oder eine ganze Zahl von 1–10 darstellt.
Die durch die Formel 1 ausgedrückte α-Ketocarbonsäurederivate sind weithin bekannt und werden als bedeutendes Ausgangsmaterial für die Synthese verschiedener Agrochemikalien und pharmazeutischer Arzneimittel verwendet [Deutsches Patent 2,624,174; Syn. Commun., 26, 2229 (1996), Huaxi Yaoue Zazhi, 11, 221 (1996)].
Weiterhin werden die Herstellungsverfahren von α-Ketocarbonsäurederivaten, die durch die Formel 1 dargestellt werden, ausgiebig weiterentwickelt, und einige repräsentative Beispiele sind in EP 412,378 , Org. Syn. Coll. Bd. 4, 467 (1963), Tetrahedron Lett., 33(47), 7245 (1992) und Syn. Commun., 26 (11), 2229 (1996) offenbart.
In den herkömmlichen Herstellungsverfahren werden die Reaktionen unter Verwendung von NaOCl, KMnO₄, Oxaziridin oder CrO₃ als Oxidationsmittel wie in den folgenden Schemata 1–4 durchgeführt.
Schema 1 ( EP 412,378 )
Schema 2 (Org. Syn. Coll. Bd. 4, 467 (1963))
Schema 3 (Tetrahedron Let, 33 (47), 7245 (1992))
Schema 4 (Syn. Commun., 26(11), 2229 (1996))
Die obigen herkömmlichen Herstellungsverfahren sind jedoch dahingehend unerwünscht, dass Oxidationsmittel verwendet werden, die für Menschen und die Umwelt schädlich sind, wie beispielsweise Kaliumpermanganat (KMnO₄) und Chromtrioxid (CRO₃) oder teure Reagenzien, wie Nitroxyradikale und Oxaziridin verwendet werden.
Demgemäß ist es ein Ziel dieser Erfindung, ein industriell vorteilhaftes Herstellungsverfahren von α-Ketocarbonsäurederivaten aus α-Hydroxycarbonsäurederivaten in Gegenwart von hypobromiger Säure bereitzustellen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfinder haben ausgiebige Anstrengungen übernommen, um die Probleme der herkömmlichen Herstellungsverfahren zu lösen. Als ein Ergebnis wurde erkannt, dass die Verwendung von hypobromi ger Säure anstelle von umweltschädlichen und gar teuren Oxidationsmitteln sämtliche genannten Probleme lösen konnte.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist durch ein Herstellungsverfahren von α-Ketocarbonsäurederivaten gekennzeichnet, ausgedrückt durch die nachfolgende Formel 1, wobei das Ausgangsmaterial (α-Hydroxycarbonsäurederivat), ausgedrückt durch die nachfolgende Formel 2, mit hypobromiger Säure als Oxidationsmittel umgesetzt wird.

wobei R₁, R₂ und n wie oben definiert sind.
Im Folgenden wird die ausführliche Beschreibung der vorliegenden Erfindung angegeben.
Die vorliegende Erfindung schließt die Verwendung von Kaliumpermanganat und Chromtrioxid, wie in Org. Syn. Coll., Bd. 4, 467 (1963) und Syn. Comm., 229 (1996) offenbart, die für Menschen und für die Umwelt schädlich sind, aus. Weiterhin schließt die vorliegende Erfindung die Verwendung teurer Ver bindungen aus, wie beispielsweise Oxaziridin und Nitroxyradikalen, wie in Tetrahedron Lett. 7245 (1992) und EP 412,378 offenbart. Die vorliegende Erfindung stellt damit ein sicheres Herstellungsverfahren bereit. Weiterhin wird die Oxidation von α-Hydroxycarbonsäurederivaten unter milden Reaktionsbedingungen durchgeführt, und es werden wenige Nebenprodukte erzeugt, so dass das Zielprodukt in guter Ausbeute erhalten wird.
Die Herstellung von α-Ketocarbonsäurederivaten, ausgedrückt durch die Formel 1, gemäß der vorliegenden Erfindung, kann durch das nachfolgende Schema 5 vereinfacht dargestellt werden,

wobei R₁, R₂ und n wie oben definiert sind.
α-Hydroxycarbonsäurederivate, ausgedrückt durch die Formel 2, die als Ausgangsmaterial der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind weithin bekannte Verbindungen und können preiswert bezogen oder auf einfache Weise unter Verwendung bekannter Herstellungsverfahren hergestellt werden.
Die Umsetzung von α-Hydroxycarbonsäurederivaten, ausgedrückt durch die Formel 2, mit hypobromiger Säure, um α-Ketocarbonsäurederivate, ausgedrückt durch die Formel 1, zu erhalten, wird in dem Bereich von –10 bis 50°C durchgeführt, vorzugsweise im Bereich von –5 bis 40°C. Hypobromige Säure wird in dem Bereich von 1,0–2,0 molaren Äquivalenten zu α- Hydroxycarbonsäurederivaten, ausgedrückt durch die Formel 2, eingesetzt, und vorzugsweise im Bereich von 1,05–1,3 molaren Äquivalenten zu α-Hydroxycarbonsäurederivaten, ausgedrückt durch die Formel 2. Es ist bevorzugt, halogenierte Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel einzusetzen, wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan.
Nach Oxidation kann nicht umgesetzte hypobromige Säure leicht durch Behandlung mit Thiosulfat-Salzen zersetzt werden. Falls nötig, kann eine hohe Reinheit des gewünschten Produktes durch herkömmliche Verfahren erhalten werden.
Hypobromige Säure ist weithin als oxidierendes Biozid für die Wasserbehandlung bekannt und kann leicht aus Natrium-Hypobromit, Kalium-Hypobromit, Natrium-Hypochlorit und Kalium-Hypochlorit erzeugt werden. Einige Beispiele für Verbindungen, die zur Erzeugung von hypobromiger Säure aus Natrium-Hypobromit und Kalium-Hypobromit verwendet werden, sind Bicarbonate, wie beispielsweise Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat, anorganische Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Borsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie beispielsweise Essigsäure und Propionsäure. Weiterhin kann hypobromige Säure leicht durch Umsetzen von Salzen hypochloriger Säure mit HBr erhalten werden [USP 5,641,520].
Natrium-Hypobromit und Kalium-Hypobromit zur Erzeugung hypobromiger Säure können leicht durch Umsetzen von zwei Äquivalenten Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid mit einem Äquivalent Brom in einer wässrigen Lösung in dem Bereich von –5 bis 0°C erhalten werden (Org. Syn. Coll., 5, 8 (1973)).
Die nachfolgenden Beispiele sind zur Illustration der vorliegenden Erfindung beabsichtigt.
Beispiel 1: Herstellung von Brenztraubensäurebutylester (Verbindung Nr. 1)
Nach Einbringen von 700 ml Wasser und 96 g (2,4 mol) Natriumhydroxid in einen 2 1 Dreihals-Kolben, der mit einem Kühler, mit einem mechanischen Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, wurde das Reaktionsgemisch auf –5°C abgekühlt. 62 ml (1,2 mol) Brom wurden in einen Tropftrichter gegeben und langsam für 2 Stunden zu der Natriumhydroxid-Lösung getropft, wobei die Innentemperatur bei –5°C gehalten wurde, um Natrium-Hypobromit (NaOBr) zu erzeugen. 700 ml Dichlormethan und 148,12 ml (1 mol) α-Hydroxypropionsäure-Butylester wurden langsam zu der wässrigen Natrium-Hypobromit-Lösung gegeben, so dass die Temperatur 0°C nicht überschritt. 26,1 ml (0,3 mol) konzentrierter Wasserstoffsäure wurde tropfenweise für 15 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 0°C gehalten wurde. Nach Entfernen des Kühlers wurde das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Natriumthiosulfat (100 ml Wasser und 124 g Na₂S₂O₃·5H₂O) zu dem Reaktionsgemisch wurde das Reaktionsgemisch 15 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde zwei Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde verdampft und durch fraktionierte Destillation unter vermindertem Druck (0,027 Bar (20 mm Hg)), Kochpunkt = 80–86°C) abdestilliert, um 135,5 g der öligen Zielverbindung zu erhalten (94% Ausbeute). ¹H NMR(CDCl₃) : δ 4,25(t, 2H) , 2,46(s, 3H), 1,72 (m, 2H), 1,43(m, 2H) , 0,95(t, 3H).
Beispiel 2: Herstellung von Brenztraubensäurebutylester
Nach Einbringen von 700 ml Wasser und 96 g (2,4 mol) Natriumhydroxid in einen 2 1 Dreihals-Kolben, der mit einem Kühler, einem mechanischen Rührer und einem Tropftrichter ausgestattet ist, wurde das Reaktionsgemisch auf –5°C abgekühlt. 62 ml (1,2 mol) Brom wurden in den Tropftrichter gegeben und langsam zu der Natriumhydroxid-Lösung über 2 Stunden getropft, wobei die Innentemperatur bei –5°C gehalten wurde, um Natrium-Hypobromit (NaOBr) zu erzeugen.
700 ml Dichlormethan und 148,12 ml (1 mol) α-Hydroxypropionsäure-Butylester wurden langsam zu der wässrigen Natrium-Hypobromit-Lösung gegeben, so dass die Temperatur 0°C nicht überschritt. 16,8 g (0,2 mol) Natriumbicarbonat (gelöst in 100 ml Wasser) wurden langsam tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 0°C gehalten wurde. Nach Entfernen des Kühlers wurde das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Natriumthiosulfat (100 ml Wasser und 124 g Na₂S₂O₃·5H₂O) zu dem Reaktionsgemisch wurde das Reaktionsgemisch 15 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde zwei Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde verdampft und mittels fraktionierter Destillation unter vermindertem Druck (0,027 Bar (20 mm Hg)), Kochpunkt = 80–86°C) abdestilliert, wobei sich 132,5 g der öligen Zielverbindung ergaben (92% Ausbeute).
Beispiel 3: Herstellung von Benzoyl-Ameisensäure (Verbindung Nr. 2)
Nach Einbringen von Natrium-Hypobromit-Lösung (17,5 ml Wasser und 3,54 g (0,03 mol) NaOBr) in einen 50 ml Dreihals-Kolben wurde die Temperatur auf -5°C abgesenkt. 17,5 ml Dichlormethan und 3,8 g (0,025 mol) Mandelsäure wurden langsam zugegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches im Bereich von –5 bis 0°C gehalten wurde.
0,65 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde tropfenweise für 5 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 0°C gehalten wurde. Nach Entfernen des Kühlers wurde das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Natriumthiosulfat (5 ml Wasser und 1,5 g Na₂S₂O₃·5H₂O) zu dem Reaktionsgemisch wurde das Reaktionsgemisch 15 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde zwei Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, und es wurden 3,41 g (91% Ausbeute) der Zielverbindung (Schmelzpunkt = 64–66°C) durch Verdampfung erhalten.
Beispiel 4: Herstellung von Ethyl-2-oxo-4-phenylbutyrat (Verbindung Nr. 3)
Nach Einbringen einer wässrigen Natrium-Hypobromit-Lösung (17,5 ml Wasser und 3,54 g (0,03 mol) NaOBr) in einen 50 ml Dreihals-Kolben wurde die Temperatur auf –5°C abgesenkt. 17,5 ml Dichlormethan und 5,2 g (0,025 mol) 2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester wurden langsam zugegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches in dem Bereich von –5 bis 0°C gehalten wurde. 0,65 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde tropfenweise für 5 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 0°C gehalten wurde. Nach Entfernen der Kühleinrichtung wurde das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Natriumthiosulfat (5 ml Wasser und 1, 5 g Na₂S₂O₃·5H₂O) zu dem Reaktionsgemisch wurde das Reaktionsgemisch 15 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde zwei Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, verdampft und mittels Säulenchromatographie gereinigt, wobei 4,74 g (92% Ausbeute) der Zielverbindung erhalten wurde.
¹H NMR(CDCl₃) : 7,2(m, 5H) , 4,3(q, 2H), 3,1(t, 2H), 2,9(t, 2H), 1,3(t, 3H).
Mit dem gleichen Verfahren wie in den Beispielen 1-4 beschrieben wurden beispielsweise die nachfolgenden weiteren α-Ketocarbonsäurederivate aus α-Hydroxycarbonsäurederivaten hergestellt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
Wie oben beschrieben, wird durch die vorliegende Erfindung ein industriell vorteilhaftes Herstellungsverfahren von α-Ketocarbonsäurederivaten aus α-Hydroxycarbonsäurederivaten in Gegenwart hypobromiger Säure bereitgestellt.

Claims

Verfahren zur Herstellung von α-Ketocarbonsäure-Derivaten, ausgedrückt durch die nachfolgende Formel 1, durch Umsetzen von α-Hydroxycarbonsäurederivaten, ausgedrückt durch die nachfolgende Formel 2, mit einem Oxidationsmittel, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxidationsmittel hypobromige Säure ist,
wobei R₁ ein Wasserstoffatom, C₁∼C₁₀Alkyl, C₁∼C₁₀Haloalkyl, C₁∼C₁₀Alkoxyalkyl, C₃∼C₆Cycloalkyl oder Aryl darstellt, wobei das Aryl Benzol, Naphthalin, Pyridin oder Thiophen ist, wobei das Aryl mehr als Eines aus der Gruppe aufweist, die aus einem Wasserstoffatom und den funktionellen Gruppen Hydroxy-, Halogenatom, C₁∼C₃Alkyl, -(CH₂)mL, C₁∼C₃Alkoxy-, Phenoxyund einer Nitro-Gruppe besteht, wobei L eine Halogenatom-, Alkylsulphonyloxy-, Benzolsulfonyloxy-, oder Toluolsulfonyloxy-Gruppe ist, und m eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist; R₂ ein Wasserstoffatom oder C₁∼C₆ Alkyl darstellt; und n 0 oder eine ganze Zahl von 1∼10 darstellt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die hypobromige Säure in einem Bereich von 1∼2 molaren Äquivalenten zum durch Formel 2 ausgedrückten Ausgangsmaterial verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die hypobromige Säure im Bereich von 1,05∼1,3 molaren Äquivalenten zum durch Formel 2 ausgedrückten Ausgangsmaterial verwendet wird.
Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Umsetzung in einem Temperaturbereich von –5 –40°C durchgeführt wird.
Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei die durch Formel 1 ausgedrückte Verbindung Brenztraubensäureethylester ist.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–4, wobei die durch Formel 1 ausgedrückte Verbindung Brenztraubensäurebutylester ist
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–4, wobei die von Formel 1 ausgedrückte Verbindung (2-Methylphenyl)-glyoxalsäuremethylester ist.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–4, wobei die von Formel 1 ausgedrückte Verbindung (2-Chlormethylphenyl)-glyoxalsäureethylester ist.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–4, wobei die von Formel 1 ausgedrückte Verbindung (2-Hydroxyphenyl)-glyoxalsäureethylester ist.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–4, wobei die von Formel 1 ausgedrückte Verbindung (7-Chlormethylnaphthyl)-glyoxalsäureethylester ist.