WO2021074108A1 - Verfahren zur herstellung von 1,1'-disulfandiylbis(4-fluor-2-methyl-5-nitrobenzol) - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1,1'-disulfandiylbis(4-fluor-2-methyl-5-nitrobenzol) Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a new process for the preparation of 1,1'-disulfanediylbis (4-fluoro-2-methyl-5-nitrobenzene) of the formula (I).
  • 1,1'-Disulfanediylbis (4-fluoro-2-methyl-5-nitrobenzene of the formula (I) is an important intermediate for the production of agricultural active ingredients and pharmaceutical active ingredients (cf., for example, WO 2014/090913).
  • Another way of preparing the intermediate compound (III) is to reduce the nitro compound of the formula (IV) and the 4-fluoro-2-methyl-aniline of the formula (V) (CAS No. 452-71-1) thus obtained ), optionally after acylation to form N- (4-fluoro-2-methylphenyl) acetamide of the formula (VI) (CAS-
  • this path is multi-stage; has the disadvantage of a maximum of only 75% yield in the nitration to (IV), and is also to be assessed critically from a safety point of view, since the 4-fluoro-2-methyl-5-nitro-aniline of the formula (VII) has a high energy content greater than 3300 J / g.
  • a process according to claim 1 which is characterized in that in a first process step (1) 3-fluoro-toluene with chlorosulfonic acid to form a first mixture comprising 4-fluoro-2-methylbenzenesulfonyl chloride of the formula (IX) and 2-fluoro-4-methylbenzenesulfonyl chloride of the formula (X) is reacted, in a second process step (2) the first mixture from step (1) with nitric acid to form a second mixture comprising 4-fluoro-2-methyl-5-nitrobenzenesulfonyl chloride of the formula (III), 4-fluoro-2-methyl-3-nitrobenzenesulfonyl chloride of the formula (XI) and 2-fluoro-4-methyl-5-nitrobenzenesulfonyl chloride of the formula (XII) is nitrated, in a third process step (3) the second mixture from step (2) is converted into a third mixture by reducing the amount
  • a method according to the invention makes it possible to partially dispense with solvents, since some method steps can be carried out without a solvent. In this way, the need for solvents can be reduced overall.
  • a process according to the invention allows the use of solvents suitable for the industrial scale in the process steps for which a solvent is provided or useful.
  • a further advantage is that a method according to the invention enables the desired target compounds to be obtained without the need for complex and therefore time-consuming purification methods between the individual synthesis steps.
  • Reaction mixtures obtained from one process step can in part even be used without further purification and separation of the mixture in the next step of the process according to the invention, or the intended purification step can be carried out with a comparatively simple purification method.
  • this first step (1) of the process according to the invention is further characterized in that the chlorosulfonation of 3-fluorotoluene takes place without a solvent in the presence of 2 to 5 molar equivalents of chlorosulfonic acid. It is particularly preferred to use 2.5 to 4 molar equivalents of chlorosulfonic acid.
  • the reaction is preferably carried out at a temperature between -5 and 40 ° C and particularly preferably between 0 and 25 ° C.
  • reaction mixture from this first step (1) can then be used in the second step (2) of the process according to the invention without further purification and separation of the isomers.
  • the reaction mixture from the first step (1) is worked up, preferably also without the addition of a solvent, by adding three to 30 kilograms of water per kilogram of 3-fluorotoluene, preferably four to 25 kilograms of water, per kilogram 3-Fluoro-toluene is added and the phases are then separated.
  • the organic phase is then used in the second step (2) of the process according to the invention, preferably without further purification.
  • first mixture comprising the sulfochlorides (IX) and (X), is nitrated. This nitration is preferably carried out in sulfuric acid as the solvent.
  • the amount of sulfuric acid is between 1 and 20 molar equivalents based on the mixture of sulfochlorides (IX) and (X). It is preferred to use between 1 and 10 molar equivalents, based on the mixture of sulfochlorides (IX) and (X).
  • the nitration is carried out with nitric acid, preferably using 70 to 100% strength nitric acid. 90 to 100% strength nitric acid is particularly preferably used.
  • the amount of nitric acid is between 1 and 1.75 molar equivalents, based on the mixture of sulfochlorides (IX) and (X). It is preferred to use between 1.2 and 1.5 molar equivalents, based on the mixture of sulfochlorides (IX) and (X).
  • the reaction is preferably carried out at a temperature between -5 and 70.degree. C. and particularly preferably between 0 and 40.degree.
  • a reaction mixture comprising 4-fluoro-2-methyl-5-nitrobenzenesulfonyl chloride of the formula (III), 4-fluoro-2-methyl-3- nitrobenzenesulfonyl chloride of the formula (XI) and 2-fluoro-4-methyl-5-nitrobenzenesulfonyl chloride of the formula (XII).
  • the second method step further comprises the work-up of the reaction mixture formed, preferably by crystallization (step (2a)).
  • the reaction mixture is first seeded with 4-fluoro-2-methyl-5-nitrobenzenesulfonyl chloride (III) and then mixed with water, usually between 1 and 10 kilograms of water (preferably also a mixture of water and ice) per kilogram of crude product (second Mixture) and preferably between 4 and 5 kilograms of water (preferably also a mixture of water and ice) per kilogram of crude product (second mixture) can be used.
  • the resulting product is then isolated by filtration and washed with water and then represents the result of this second process step, i.e. the second mixture obtained.
  • washing is carried out once or twice with 1 to 3 kilograms of water per kilogram of filtration product or 1.5 to 2 kilograms of water per kilogram of filtration product.
  • the amount of water can usually be varied as required.
  • step (2a) it is also possible, instead of the crystallization, to extract the reaction mixture formed in process step (2) with the solvent (step (2b)), provided the solvent is suitable for this.
  • a solvent is preferably suitable in this sense, provided it cannot be nitrated and is acid-stable. Accordingly, the product then obtained is the result of this second process step, i.e. the second mixture obtained.
  • the mixture obtained after process step 2 (“second mixture”) comprising the nitro-sulfochlorides (III), (XI) and (XII) is purified by increasing the amount of 4-fluoro-2- methyl-3-nitrobenzenesulfonyl chloride of the formula (XI) is reduced by at least 50%, based on its initial amount in the second mixture.
  • the 4-fluoro-2-methyl-3-nitrobenzenesulfonyl chloride of the formula (XI) is largely removed.
  • the amount of 4-fluoro-2-methyl-3-nitrobenzenesulfonyl chloride of the formula (XI) is therefore increasingly preferred by at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 93% and very particularly preferably reduced by at least 95%.
  • the purification ie the reduction in the amount of 4-fluoro-2-methyl-3-nitrobenzenesulfonyl chloride of the formula (XI), is preferably carried out by crystallization.
  • the crystallization takes place in a solvent.
  • the solvent used for the crystallization is toluene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, mesitylene, chlorobenzene, pentane, hexane, heptane, octane, isooctane, cyclopentane, cyclohexane, methylcyclohexane, decalin, special boiling point spirit 60 / 95, special boiling point petrol 80/110, special boiling point petrol 80/120, special boiling point petrol 100/125, special boiling point petrol 100/140, Special boiling point petrol 100/155 or mixtures of these solvents.
  • heptane, octane, isooctane, methylcyclohexane, special boiling point petrol 100/125, special boiling point petrol 100/140, special boiling point petrol 100/155 or mixtures of these solvents It is further preferred to use heptane, octane, isooctane, methylcyclohexane, special boiling point petrol 100/125, special boiling point petrol 100/140, special boiling point petrol 100/155 or mixtures of these solvents.
  • Heptane, isooctane, methylcyclohexane, special boiling point spirit 100/155 or mixtures of these solvents are particularly preferably used.
  • the amount of solvent used for crystallization is between 1 and 10 kilograms per kilogram of crude product (second mixture), preferably between 1 and 5 kilograms per kilogram of crude product (second mixture).
  • the crystallization takes place at a temperature between -10 and 30 ° C, preferably between 0 and 25 ° C.
  • the result of this third process step is a reaction mixture (“third mixture”) in which the amount of 4-fluoro-2-methyl-3-nitrobenzenesulfonyl chloride of the formula (XI) is correspondingly reduced as described above.
  • the mixture (“third mixture”) of the nitro-sulfochlorides obtained after process step 3 is reduced.
  • This produces a fourth mixture which comprises the desired 1,1'-disulfanediylbis (4-fluoro-2-methyl-5-nitrobenzene) of the formula (I) and at least one further compound (A) which is selected from 1, l '-Disulfandiylbis (4-fluoro-2-methyl-3-nitrobenzene) of the formula (XIII) (CAS No. 1613615-92-1), 1,1'-Disulfandiylbis (2-fluoro-4-methyl-5- nitrobenzene) of the formula (XIV) (CAS No.
  • the reduction in the fourth step of the process according to the invention can be carried out by methods which are known in principle. For example, it can be carried out using sodium hypophosphite, sodium hypophosphite hydrate or ascorbic acid, which is preferred, and preferably in the presence of a catalyst, in particular a catalytic amount of iodide.
  • the reduction is particularly preferably carried out with sodium hypophosphite and a catalytic amount of iodide, for example potassium iodide.
  • the amount of sodium hypophosphite used for reduction is, for example, between 0.25 and 2 kilograms per kilogram of crude product (third mixture), preferably between 0.5 and 1 kilogram per kilogram of crude product (third mixture).
  • the amount of ascorbic acid used for the reduction is, for example, between 0.25 and 2 kilograms per kilogram of crude product (third mixture), preferably between 0.5 and 1 kilogram per kilogram of crude product (third mixture).
  • Alternative reducing agents and / or catalysts are known to the person skilled in the art and can also be considered.
  • Suitable solvents for the fourth step of the process according to the invention are formic acid, acetic acid, propionic acid or mixtures of these solvents. Acetic acid is preferably used.
  • the amount of solvent used is between 1 and 10 kilograms per kilogram of crude product (third mixture), preferably between 2 and 7 kilograms per kilogram of crude product (third mixture) and more preferably between 3 and 4 kilograms per kilogram of crude product (third mixture). The amount of solvent in this process step can usually be varied as required.
  • a reaction mixture (“fourth mixture”) is obtained, which 1,1'-disulfanediylbis (4-fluoro-2-methyl-5-nitrobenzene) of the formula (I) and at least one further compound (A) such as includes described above.
  • This fourth mixture can of course also contain several or all of the compounds (A) as indicated above.
  • the process according to the invention can be supplemented by a fifth process step in order to further increase the amount of the compound of the formula (I) in the mixture formed.
  • a further embodiment of the method according to the invention is accordingly characterized in that in a fifth method step (5) the fourth mixture from method step (4) is converted to a fifth mixture by increasing the amount of one or more compounds (A) by at least 50% in each case. and increasingly preferably by at least 60%, at least 70% each, at least 80% each, at least 85% each, at least 90% each, at least 93% each and very particularly preferably at least 95% each, based on the initial amount of the respective Compound (A) in the fourth mixture.
  • the fourth mixture from process step (4) is thus purified in that one or more compounds (A), i.e. one or more of the isomeric reaction products, are removed therefrom as comprehensively as possible.
  • the amount of two or more compounds (A) is reduced accordingly (i.e. as indicated above).
  • the amount of three or more compounds (A) is reduced accordingly (i.e. as indicated above).
  • At least one compound (A) is a compound of the formula (XV) or a compound of the formula (XVI). It is of course also possible and preferred that both compounds (XV) and (XVI) mentioned are present in the fourth mixture to be purified and consequently both compounds are present as one compound (A).
  • the purification ie the reduction in the amount of one or more compounds (A), is preferably carried out by crystallization. The crystallization takes place in a solvent. In this process step, formic acid, acetic acid, propionic acid or mixtures of these solvents are used as the solvent for crystallization. Acetic acid is preferably used.
  • the amount of solvent for crystallization is between 1 and 5 kilograms per kilogram of crude product (fourth mixture). It is preferred to use between 1 and 2 kilograms per kilogram of crude product (fourth mixture).
  • the crystallization takes place at a temperature between 0 and 100.degree. C., preferably between 10 and 50.degree.
  • nitric acid 1.3 molar equivalents, based on the sum of the isomeric fluoromethylbenzenesulfonyl chlorides
  • the reaction mixture was then stirred into 200 ml of ice water. It was extracted twice with 50 ml of methylene chloride, the combined organic phases were washed once with 30 ml of water, dried and concentrated in vacuo. 12.7 g of a yellowish oil were obtained, which solidified in crystalline form after some time.
  • HPLC 87.5 area% sum of 4-fluoro-2-methyl-5-nitrobenzenesulfonyl chloride (III) and 2-fluoro-4-methyl-5-nitrobenzenesulfonyl chloride (XII)
  • nitric acid 1.25 molar equivalents, based on the sum of the isomeric fluoromethylbenzenesulfonyl chlorides
  • the reaction mixture was then in 300 ml of ice water stirred in. It was extracted twice with 50 ml of methylene chloride, the combined organic phases were washed once with 30 ml of water, dried and concentrated in vacuo. 25.7 g of a yellowish oil were obtained, which solidified in crystalline form after some time.
  • HPLC 86.3 area% sum of 4-fluoro-2-methyl-5-nitrobenzenesulfonyl chloride (III) and 2-fluoro-4-methyl-5-nitrobenzenesulfonyl chloride (XII)
  • nitric acid 1.25 molar equivalents, based on the sum of the isomeric fluoromethylbenzenesulfonyl chlorides
  • the mixture was stirred at 30 to 35 ° C. for a further 2 hours.
  • the phases were then separated at this temperature.
  • the upper phase was stirred into 140 ml of water.
  • the precipitated solid was filtered off, washed with water and dried at 40 ° C. in a vacuum. 31.84 g of yellowish solid were obtained.
  • HPLC 94.8 area% sum of 4-fluoro-2-methyl-5-nitrobenzenesulfonyl chloride (III) and 2-fluoro-4-methyl-5-nitrobenzenesulfonyl chloride (XII)
  • HPLC 85.0 area% sum of 4-fluoro-2-methyl-5-nitrobenzenesulfonyl chloride (III) and 2-fluoro-4-methyl-5-nitrobenzenesulfonyl chloride (XII)
  • HPLC 94.0 area% sum of 4-fluoro-2-methyl-5-nitrobenzenesulfonyl chloride (III) and 2-fluoro-4-methyl-5-nitrobenzenesulfonyl chloride (XII)
  • composition (total 97%)

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,1'-Disulfandiylbis(4-fluor-2-methyl-5-nitrobenzol), (l) welches als Zwischenprodukt für die Herstellung von insektizid, akarizid und nematizid wirksamen Phenylsulfoxiden dient.

Description

Verfahren zur Herstellung von 1,1'-Disulfandiylbis(4-fluor-2-methyl-5-nitrobenzol)
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1 , l'-Disulfandiylbis(4-fluor- 2-methyl-5-nitrobenzol) der Formel (I).
Figure imgf000002_0001
1,1'-Disulfandiylbis(4-fluor-2-methyl-5-nitrobenzol der Formel (I) ist ein wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung von Agrowirkstoffen und pharmazeutischen Wirkstoffen (vgl. beispielsweise WO 2014/090913).
Die Herstellung von 1,1'-Disulfandiylbis(4-fluor-2-methyl-5-nitrobenzol (Formel (I), CAS-Nr. 1613615- 87-4) ist bereits bekannt. So ist es beispielsweise möglich, 3-Fluortoluol zu 2-Fluor-4-methyl-nitrobenzol der Formel (II) (CAS-Nr. 446-34-4) zu nitrieren (vgl. beispielsweise US 4,146,625), anschließend die Nitroverbindung der Formel (II) zu sulfochlorieren, wodurch 4-Fluor-2-methyl-5-nitrobenzensulfonyl- chlorid der Formel (III) (CAS-Nr. 1158953-95-7) erhalten wird, und abschließend das Sulfochlorid der Formel (III) zu 1,1'-Disulfandiylbis(4-fluor-2-methyl-5-nitrobenzol) der Formel (I) zu reduzieren (siehe Schema 1). Schema 1
Figure imgf000002_0002
Diese Synthese ist allerdings wegen einer sehr schlechten Selektivität und damit auch sehr schlechten Ausbeute bei der Nitrierung (nur etwa 25% Selektivität zum Zielprodukt (II), Hauptprodukt ist 4-Fluor- 2-methyl-nitrobenzol der Formel (IV), (CAS-Nr. 446-33-3); vgl. beispielsweise US 4,146,625; Schema 2) unökonomisch, große Mengen an Abfall produzierend und somit für einen kommerziellen technischen
Prozess unbrauchbar. Schema 2
Figure imgf000003_0002
Ein weiterer Weg zur Herstellung der Zwischenverbindung (III) besteht darin, die Nitroverbindung der Formel (IV) zu reduzieren und das so erhaltene 4-Fluor-2-methyl-anilin der Formel (V) (CAS-Nr. 452- 71-1), gegebenenfalls nach Acylierung zu N-(4-Fluor-2-methylphenyl)-acetamid der Formel (VI) (CAS-
Nr. 326-65-8), zu 4-Fluor-2-methyl-5-nitro-anilin der Formel (VII) (CAS-Nr. 446-18-4) bzw. N-(4-Fluor- 2-methyl-5-nitrophenyl)-acetamid der Formel (VIII) (CAS-Nr. 273401-26-6) zu nitrieren. Das 4-Fluor-2- methyl-5-nitro-anilin kann anschließend in prinzipiell bekannter Weise durch Diazotierung und Reduktion mit Hypophosphoriger Säure zu 2-Fluor-4-methyl-nitrobenzol der Formel (II) umgesetzt werden (siehe Schema 3). Dieser Weg ist jedoch vielstufig; hat den Nachteil einer maximal nur 75%igen Ausbeute bei der Nitrierung zu (IV), und ist zudem unter Sicherheitsaspekten kritisch zu bewerten, da das 4-Fluor-2- methyl-5-nitro-anilin der Formel (VII) einen hohen Energieinhalt von mehr als 3300 J/g aufweist.
Schema 3
Figure imgf000003_0001
Prinzipiell ist es weiterhin auch möglich, über 4-Fluor-2-methyl-5-nitro-anilin der Formel (VII) mittels einer Meerwein-Reaktion das Sulfochlorid der Formel (III) zu erhalten. Dieser Weg (siehe Schema 4) ist aber nur um eine Stufe kürzer als der vorgenannte und hat weiterhin die für die Synthese nach Schema 3 genannten Nachteile. Schema 4
Figure imgf000004_0001
Ebenfalls bereits bekannt geworden ist es (vgl. beispielsweise WO 2000/66562), 3-Fluortoluol zuerst einer Sulfochlorierung zu unterziehen, wobei als Hauptprodukt das 4-Fluor-2-methylbenzensulfonylchlorid der Formel (IX) (CAS-Nr. 7079-48-3) erhalten wird. Anschließende Nitrierung (vgl. beispielsweise WO 2011/123609) führt zum 4-Fluor-2-methyl-5-nitrobenzensulfonylchlorid der Formel (III), welches nach prinzipiell bekannten Methoden zum 1,1'-Disulfandiylbis(4-fluor-2-methyl-5-nitrobenzol der Formel (I) umgesetzt werden kann (siehe Schema 5).
Schema 5
Figure imgf000004_0002
Die Synthese der Verbindung der Formel (I) auf dem Weg entsprechend Schema 5 ist zwar kurz und damit die ökonomischste der bislang bekannten Synthesen, hat aber den Nachteil, dass sowohl im ersten Schritt (Sulfochlorierung von 3 -Fluortoluol) als auch im zweiten Schritt (Nitrierung) jeweils isomere Produkte entstehen. So erhält man bei der Sulfochlorierung von 3-Fluor-toluol außer dem gewünschten Produkt 4- Fluor-2-methylbenzensulfonylchlorid der Formel (IX) auch 2-Fluor-4-methylbenzensulfonylchlorid der Formel (X) (CAS-Nr. 518070-29-6) in Anteilen von etwa 10%; das dritte mögliche Isomer, 2-Fluor-6- methylbenzensulfonylchlorid (CAS-Nr. 1092350-02-1) tritt dabei mit nur etwa 1% auf. Diese Sulfochloride können zwar prinzipiell destillativ voneinander getrennt werden; dies ist jedoch ein zeit- und energieaufwendiger Schritt, der zudem Ausbeute kostet. Außerdem kommt es im nächsten Schritt der Synthese (Nitrierung) auch bei Einsatz von isomerenreinem 4-Fluor-2-methylbenzensulfonylchlorid der Formel (IX) zur Bildung von zwei isomeren Nitro-sulfochloriden: Neben dem gewünschten 4-Fluor-2- methyl-5-nitrobenzensulfonylchlorid der Formel (III) entsteht auch das unerwünschte 4-Fluor-2-methyl- 3-nitrobenzensulfonylchlorid der Formel (XI) (CAS-Nr. 1158963-96-8).
Es bestand daher ein fortwährender Bedarf nach einer einfachen, ökonomisch vorteilhaften und im technischen Maßstab sicher durchführbaren Methode zur Herstellung von 1,1'-Disulfandiylbis(4-fluor-2- methyl-5-nitrobenzol) der Formel (I), welches zumindest einige der vorstehend genannten Nachteile überwindet.
Diese Aufgabe wurde nun überraschend gelöst durch ein Verfahren gemäß Anspruch 1, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass in einem ersten Verfahrensschritt (1) 3-Fluor-toluol mit Chlorsulfonsäure zu einer ersten Mischung umfassend 4-Fluor-2-methylbenzensulfonylchlorid der Formel (IX) und 2-Fluor-4-methylbenzen- sulfonylchlorid der Formel (X) umgesetzt wird,
Figure imgf000005_0001
in einem zweiten Verfahrensschritt (2) die erste Mischung aus Schritt (1) mit Salpetersäure zu einer zweiten Mischung umfassend 4-Fluor-2-methyl-5-nitrobenzensulfonylchlorid der Formel (III), 4-Fluor- 2-methyl-3-nitrobenzensulfonylchlorid der Formel (XI) und 2-Fluor-4-methyl-5-nitrobenzensulfonyl- chlorid der Formel (XII) nitriert wird,
Figure imgf000005_0002
in einem dritten Verfahrensschritt (3) die zweite Mischung aus Schritt (2) zu einer dritten Mischung umgesetzt wird, indem die Menge an 4-Fluor-2-methyl-3-nitrobenzensulfonylchlorid der Formel (XI) um mindestens 50% vermindert wird, bezogen auf die Ausgangsmenge an 4-Fluor-2-methyl-3- nitrobenzensulfonylchlorid der Formel (XI) in der zweiten Mischung, und in einem vierten Verfahrensschritt (4) die dritte Mischung aus Schritt (3) zu einer vierten Mischung reduziert wird, welche 1,1'-Disulfandiylbis(4-fluor-2-methyl-5-nitrobenzol) der Formel (I) und mindestens eine weitere Verbindung (A) umfasst, welche ausgewählt ist aus 1,1'-Disulfandiylbis(4-fluor-2-methyl-3-nitrobenzol) der Formel (XIII),
Figure imgf000006_0001
1,1'-Disulfandiylbis(2-fluor-4-methyl-5-nitrobenzol) der Formel (XIV),
Figure imgf000006_0002
1-FIuor-4-[(4-fluor-2-methyI-5-nitrophenyI)disuIfanyI]-3-methyI-2-nitrobenzoI der Formel (XV),
Figure imgf000006_0003
1-FIuor-4-[(2-fluor-4-methyI-5-nitrophenyI)disuIfanyI]-5-methyI-2-nitrobenzoI der Formel (XVI),
Figure imgf000006_0004
und
1-Fluor-4-[(2-fluor-4-methyl-5-nitrophenyl)disulfanyl]-3-methyl-2-nitrobenzol der Formel (XVII).
Figure imgf000006_0005
Überraschenderweise lässt sich 1,1'-Disulfandiylbis(4-fluor-2-methyl-5-nitrobenzol) der Formel (I) mit einem erfindungsgemäßen Verfahren mit guten Ausbeuten und in hoher Reinheit herstellen. Es hat sich herausgestellt, dass die Sulfochloride der Formeln (IX) und (X) zusammen erfindungsgemäß umgesetzt werden können, d.h. ohne aufwändige Trennung derselben, sofern anschließend die Menge der bei der Nitrierung mit entstehenden Verbindung (XI) vermindert wird, bevor die Reduktion gemäß Verfahrensschritt 4 erfolgt. Anstelle die Sulfochloride der Formeln (IX) und (X) aufarbeiten zu müssen ist es für eine gute Ausbeute und Reinheit der Verbindung der Formel (I) ausreichend, stattdessen die Menge an Verbindung der Formel (XI) zu mindern, was verfahrenstechnisch einfacher zu realisieren ist, z.B. durch Kristallisation. Ferner erlaubt es ein erfindungsgemäßes Verfahren, teilweise auf Lösungsmittel zu verzichten, da manche Verfahrensschritte ohne Lösungsmittel durchgeführt werden können. So kann der Bedarf an Lösungsmitteln insgesamt reduziert werden. Zudem erlaubt ein erfindungsgemäßes Verfahren die Verwendung von für den technischen Maßstab geeigneten Lösungsmitteln in den Verfahrensschritten, für die ein Lösungsmittel vorgesehen oder hilfreich ist. Ein weiterer Vorteil ist, dass ein erfindungsgemäßes Verfahren den Erhalt der gewünschten Zielverbindungen ohne die Notwendigkeit komplexer und damit aufwändiger Aufreinigungsmethoden zwischen den einzelnen Syntheseschritten ermöglicht. Erhaltene Reaktionsgemische aus einem Verfahrensschritt können zum Teil sogar ohne weitere Reinigung und Trennung des Gemischs im nächsten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzt werden, oder der vorgesehene Reinigungsschritt lässt sich mit einer vergleichsweise einfachen Aufreinigungsmethode durchführen. Dadurch ist das erfindungsgemäße Verfahren ökonomisch vorteilhaft. Zudem ist es auch im technischen Maßstab sicher durchführbar.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist in Schema 6 dargestellt.
Schema 6
Figure imgf000008_0001
Im ersten Schritt (1) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 3-Fluor-toluol mit Chlorsulfonsäure zu einer Mischung aus 4-Fluor-2-methylbenzensulfonylchlorid der Formel (IX) und 2-Fluor-4-methylbenzen- sulfonylchlorid der Formel (X) umgesetzt.
In einer bevorzugten Ausgestaltung ist dieser erste Schritt (1) des erfindungsgemäßen Verfahrens ferner dadurch gekennzeichnet, dass die Chlorsulfonierung von 3-Fluortoluol ohne Lösungsmittel in Gegenwart von 2 bis 5 Moläquivalenten Chlorsulfonsäure erfolgt. Besonders bevorzugt verwendet man 2,5 bis 4 Moläquivalente Chlorsulfonsäure.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -5 und 40°C durchgeführt und besonders bevorzugt zwischen 0 und 25°C.
Das Reaktionsgemisch aus diesem ersten Schritt (1) kann dann ohne weitere Reinigung und Trennung der Isomeren in den zweiten Schritt (2) des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzt werden.
In einer weiteren Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt eine Aufarbeitung des Reaktionsgemisches aus dem ersten Schritt (1), vorzugsweise ebenfalls ohne Zusatz eines Lösungsmittels, indem drei bis 30 Kilogramm Wasser pro Kilogramm 3-Fluor-toluol, bevorzugt vier bis 25 Kilogramm Wasser, pro Kilogramm 3-Fluor-toluol zugesetzt und die Phasen anschließend getrennt werden. Die organische Phase wird dann in den zweiten Schritt (2) des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzt, vorzugsweise ohne weitere Aufreinigung.
Im zweiten Schritt (2) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das nach Verfahrensschritt 1 erhaltene Gemisch („erste Mischung“), umfassend die Sulfochloride (IX) und (X) nitriert. Diese Nitrierung erfolgt vorzugsweise in Schwefelsäure als Lösungsmittel.
Die Menge an Schwefelsäure liegt zwischen 1 und 20 Moläquivalenten bezogen auf das Gemisch der Sulfochloride (IX) und (X). Bevorzugt verwendet man zwischen 1 und 10 Moläquivalenten, bezogen auf das Gemisch der Sulfochloride (IX) und (X).
Die Nitrierung erfolgt erfindungsgemäß mit Salpetersäure, vorzugsweise unter Verwendung von 70 bis 100%iger Salpetersäure. Besonders bevorzugt verwendet man 90 bis 100%ige Salpetersäure.
Die Menge an Salpetersäure liegt zwischen 1 und 1,75 Moläquivalenten, bezogen auf das Gemisch der Sulfochloride (IX) und (X). Bevorzugt verwendet man zwischen 1,2 und 1,5 Moläquivalenten, bezogen auf das Gemisch der Sulfochloride (IX) und (X).
Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -5 und 70°C durchgeführt und besonders bevorzugt zwischen 0 und 40°C.
Als Ergebnis dieses zweiten Verfahrensschrittes wird ein Reaktionsgemisch („zweite Mischung“) umfassend 4-Fluor-2-methyl-5-nitrobenzensulfonylchlorid der Formel (III), 4-Fluor-2-methyl-3- nitrobenzensulfonylchlorid der Formel (XI) und 2-Fluor-4-methyl-5-nitrobenzensulfonylchlorid der Formel (XII) erhalten.
In einer optionalen Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst der zweite Verfahrensschritt ferner die Aufarbeitung des entstandenen Reaktionsgemisches, vorzugsweise durch Kristallisation (Schritt (2a)). Hierbei wird das Reaktionsgemisch zunächst mit 4-Fluor-2-methyl-5- nitrobenzensulfonylchlorid (III) angeimpft und anschließend mit Wasser versetzt, wobei üblicherweise zwischen 1 und 10 Kilogramm Wasser (vorzugsweise auch ein Gemisch aus Wasser und Eis) pro Kilogramm Rohprodukt (zweite Mischung) und bevorzugt zwischen 4 und 5 Kilogramm Wasser (vorzugsweise auch ein Gemisch aus Wasser und Eis) pro Kilogramm Rohprodukt (zweite Mischung) verwendet werden. Das entstehende Produkt wird dann durch Filtration isoliert und mit Wasser gewaschen und stellt dann das Ergebnis dieses zweiten Verfahrensschrittes, d.h. die erhaltene zweite Mischung, dar. Die Filtration sowie das anschließende Waschen des Rohproduktes erfolgt nach prinzipiell bekannten Methoden, welche dem Fachmann geläufig sind. Beispielsweise wird ein- bis zweimal mit je 1 bis 3 Kilogramm Wasser pro Kilogramm Filtrationsprodukt oder 1,5 bis 2 Kilogramm Wasser pro Kilogramm Filtrationsprodukt gewaschen. Üblicherweise kann die Wassermenge bedarfsabhängig variiert werden.
Als optionale Alternative zu Schritt (2a) ist es auch möglich, anstelle der Kristallisation das in Verfahrensschritt (2) entstandene Reaktionsgemisch mit dem Lösungsmittel zu extrahieren (Schritt (2b)), sofern das Lösungsmittel hierfür geeignet ist. Vorzugsweise ist ein Lösungsmittel in diesem Sinne geeignet, sofern es nicht nitriert werden kann und säurestabil ist. Entsprechend steht das dann erhaltene Produkt das Ergebnis dieses zweiten Verfahrensschrittes, d.h. die erhaltene zweite Mischung, dar.
Im dritten Schritt (3) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das nach Verfahrensschritt 2 erhaltene Gemisch („zweite Mischung“) umfassend die Nitro-sulfochloride (III), (XI) und (XII) gereinigt, indem die Menge an 4-Fluor-2-methyl-3-nitrobenzensulfonylchlorid der Formel (XI) um mindestens 50% vermindert wird, bezogen auf dessen Ausgangsmenge in der zweiten Mischung.
Es ist wünschenswert und demnach bevorzugt, dass das 4-Fluor-2-methyl-3-nitrobenzensulfonylchlorid der Formel (XI) weitgehend entfernt wird. Zunehmend bevorzugt wird die Menge an 4-Fluor-2-methyl- 3 -nitrobenzensulfonylchlorid der Formel (XI) daher um mindestens 60%, mindestens 70%, mindestens 80%, mindestens 85%, mindestens 90%, mindestens 93% und ganz besonders bevorzugt um mindestens 95% vermindert.
Vorzugsweise erfolgt die Reinigung, d.h. die Verminderung der Menge an 4-Fluor-2-methyl-3- nitrobenzensulfonylchlorid der Formel (XI), durch Kristallisation. Die Kristallisation erfolgt in einem Lösungsmittel. Als Lösungsmittel für die Kristallisation verwendet man in diesem Verfahrensschritt Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, Mesitylen, Chlorbenzol, Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Isooctan, Cyclopentan, Cy clohexan, Methylcy clohexan, Decalin, Siedegrenzenbenzin 60/95, Siedegrenzenbenzin 80/110, Siedegrenzenbenzin 80/120, Siedegrenzenbenzin 100/125, Siedegrenzenbenzin 100/140, Siedegrenzenbenzin 100/155 oder Gemische dieser Lösungsmittel. Bevorzugt verwendet man Heptan, Octan, Isooctan, Methylcyclohexan, Siedegrenzenbenzin 100/125, Siedegrenzenbenzin 100/140, Siedegrenzenbenzin 100/155 oder Gemische dieser Lösungsmittel. Weiter bevorzugt verwendet man Heptan, Octan, Isooctan, Methylcyclohexan, Siedegrenzenbenzin 100/125, Siedegrenzenbenzin 100/140, Siedegrenzenbenzin 100/155 oder Gemische dieser Lösungsmittel. Besonders bevorzugt verwendet man Heptan, Isooctan, Methylcyclohexan, Siedegrenzenbenzin 100/155 oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Die Menge an zur Kristallisation verwendetem Lösungsmittel liegt zwischen 1 und 10 Kilogramm pro Kilogramm Rohprodukt (zweite Mischung), bevorzugt zwischen 1 und 5 Kilogramm pro Kilogramm Rohprodukt (zweite Mischung).
Die Kristallisation erfolgt bei einer Temperatur zwischen -10 und 30°C, bevorzugt zwischen 0 und 25°C.
Als Ergebnis dieses dritten Verfahrensschrittes wird ein Reaktionsgemisch („dritte Mischung“) erhalten, in der die Menge an 4-Fluor-2-methyl-3-nitrobenzensulfonylchlorid der Formel (XI) entsprechend vermindert ist wie vorstehend beschrieben.
Im vierten Schritt (4) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das nach Verfahrensschritt 3 erhaltene Gemisch („dritte Mischung“) der Nitro-sulfochloride reduziert. Hierbei entsteht eine vierte Mischung, welche das gewünschte 1,1'-Disulfandiylbis(4-fluor-2-methyl-5-nitrobenzol) der Formel (I) und mindestens eine weitere Verbindung (A) umfasst, welche ausgewählt ist aus 1 , l'-Disulfandiylbis(4-fluor- 2-methyl-3-nitrobenzol) der Formel (XIII) (CAS-Nr. 1613615-92-1), 1,1'-Disulfandiylbis(2-fluor-4- methyl-5-nitrobenzol) der Formel (XIV) (CAS-Nr. 1613615-90-9), 1-Fluor-4-[(4-fluor-2-methyl-5- nitrophenyl)disulfanyl]-3-methyl-2-nitrobenzol der Formel (XV) (CAS-Nr. 1613615-95-4), 1-Fluor-4- [(2-fluor-4-methyl-5-nitrophenyl)disulfanyl]-5-methyl-2-nitrobenzol der Formel (XVI) (CAS-Nr. 1613615-93-2) und 1 -Fluor-4-[(2-fluor-4-methyl-5-nitrophenyl)disulfanyl]-3-methyl-2-nitrobenzol der Formel (XVII). Die eine oder mehreren Verbindungen (A) sind isomere Reaktionsprodukte. Im erfindungsgemäßen vierten Verfahrensschritt entstehen neben der gewünschten Verbindung der Formel (I) eine, zwei, drei, vier oder alle fünf der Verbindungen (A).
Die Reduktion im vierten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens kann nach prinzipiell bekannten Methoden erfolgen. Beispielsweise kann sie mittels Natriumhypophosphit, Natriumhypophosphithydrat oder Ascorbinsäure erfolgen, was bevorzugt ist, und vorzugsweise in Anwesenheit eines Katalysators, insbesondere einer katalytischen Menge Iodid. Besonders bevorzugt erfolgt die Reduktion mit Natriumhypophosphit und einer katalytischen Menge Iodid, beispielsweise Kaliumiodid. Die Menge an zur Reduktion verwendetem Natriumhypophosphit liegt beispielsweise zwischen 0,25 und 2 Kilogramm pro Kilogramm Rohprodukt (dritte Mischung), bevorzugt zwischen 0,5 und 1 Kilogramm pro Kilogramm Rohprodukt (dritte Mischung). Die Menge an zur Reduktion verwendeter Ascorbinsäure liegt beispielsweise zwischen 0,25 und 2 Kilogramm pro Kilogramm Rohprodukt (dritte Mischung), bevorzugt zwischen 0,5 und 1 Kilogramm pro Kilogramm Rohprodukt (dritte Mischung). Alternative Reduktionsmittel und/oder Katalysatoren sind dem Fachmann bekannt und kommen ebenfalls in Betracht.
Als Lösungsmittel kommen für den vierten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Gemische dieser Lösungsmittel in Frage. Bevorzugt verwendet man Essigsäure. Die Menge an verwendetem Lösungsmittel liegt zwischen 1 und 10 Kilogramm pro Kilogramm Rohprodukt (dritte Mischung), bevorzugt zwischen 2 und 7 Kilogramm pro Kilogramm Rohprodukt (dritte Mischung) und weiter bevorzugt zwischen 3 und 4 Kilogramm pro Kilogramm Rohprodukt (dritte Mischung). Üblicherweise kann die Menge an Lösungsmittel in diesem Verfahrensschritt bedarfsabhängig variiert werden.
Als Ergebnis dieses vierten Verfahrensschrittes wird ein Reaktionsgemisch („vierte Mischung“) erhalten, welche 1,1'-Disulfandiylbis(4-fluor-2-methyl-5-nitrobenzol) der Formel (I) und mindestens eine weitere Verbindung (A) wie vorstehend beschrieben umfasst. Selbstverständlich kann diese vierte Mischung auch mehrere oder alle Verbindungen (A) wie vorstehend angegeben enthalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann um einen fünften Verfahrensschritt ergänzt werden, um die Menge der Verbindung der Formel (I) in der entstehenden Mischung weiter zu erhöhen.
Eine weitere Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist demnach dadurch gekennzeichnet, dass in einem fünften Verfahrensschritt (5) die vierte Mischung aus Verfahrensschritt (4) zu einer fünften Mischung umgesetzt wird, indem die Menge an einer oder mehreren Verbindungen (A) um jeweils mindestens 50% und zunehmend bevorzugt um jeweils mindestens 60%, jeweils mindestens 70%, jeweils mindestens 80%, jeweils mindestens 85%, jeweils mindestens 90%, jeweils mindestens 93% und ganz besonders bevorzugt jeweils mindestens 95% vermindert wird, bezogen auf die Ausgangsmenge der jeweiligen Verbindung (A) in der vierten Mischung. Die vierte Mischung aus Verfahrensschritt (4) wird somit gereinigt, indem eine oder mehrere Verbindungen (A), d.h. eines oder mehrere der isomeren Reaktionsprodukte, möglichst umfassend aus dieser entfernt werden.
In einer weiteren Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Menge an zwei oder mehreren Verbindungen (A) entsprechend (d.h. wie vorstehend angegeben) vermindert.
In einer weiteren Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Menge an drei oder mehreren Verbindungen (A) entsprechend (d.h. wie vorstehend angegeben) vermindert.
In einer weiteren, bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens handelt es sich bei mindestens einer Verbindung (A) um eine Verbindung der Formel (XV) oder um eine Verbindung der Formel (XVI). Es ist natürlich ebenfalls möglich und bevorzugt, dass beide genannten Verbindungen (XV) und (XVI) in der zu reinigenden vierten Mischung vorhanden sind und folglich beide Verbindungen als jeweils eine Verbindung (A) vorliegen. Vorzugsweise erfolgt die Reinigung, d.h. die Verminderung der Menge an einer oder mehreren Verbindungen (A), durch Kristallisation. Die Kristallisation erfolgt in einem Lösungsmittel. Als Lösungsmittel zur Kristallisation verwendet man in diesem Verfahrensschritt Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Gemische dieser Lösungsmittel. Bevorzugt verwendet man Essigsäure.
Die Menge an Lösungsmittel zur Kristallisation liegt zwischen 1 und 5 Kilogramm pro Kilogramm Rohprodukt (vierte Mischung). Bevorzugt verwendet man zwischen 1 und 2 Kilogramm pro Kilogramm Rohprodukt (vierte Mischung).
Die Kristallisation erfolgt bei einer Temperatur zwischen 0 und 100°C, bevorzugt zwischen 10 und 50°C.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch die folgenden Beispiele veranschaulicht werden, ohne auf diese eingeschränkt zu sein.
Beispiel 1
4-Fluor-2-methylbenzensulfonylchlorid (IX)
Man legte 90 g (0,749 Mol) Chlorsulfonsäure (Reinheit 97%) vor und kühlte auf 0 bis 5°C ab. Bei dieser Temperatur wurden 27,8 g (0,25 Mol) 3-Fluor-toluol (Reinheit 99%) innerhalb von 80 Minuten zudosiert. Anschließend rührte man noch 4 Stunden bei 0 bis 5°C, ließ über Nacht auf Raumtemperatur kommen und rührte das Reaktionsgemisch dann in 700 g Eiswasser ein, wobei die Temperatur nicht über 10°C stieg. Anschließend wurde die erhaltene Emulsion dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden im schwachen Vakuum eingeengt. Auf diese Weise erhielt man 44,4 g eines gelblichen Öls.
Zusammensetzung:
HPLC: 86,1 Fl.% 4-Fluor-2-methylbenzensulfonylchlorid (IX) (entspricht 73% der Theorie)
8,1 Fl.% 2-Fluor-4-methylbenzensulfonylchlorid (X)
Beispiel 2
4-Fluor-2-methylbenzensulfonylchlorid (IX)
Man legte 72,1 g (0,6 Mol) Chlorsulfonsäure (Reinheit 97%) vor und kühlte auf 0 bis 5°C ab. Bei dieser Temperatur wurden 22,25 g (0,2 Mol) 3-Fluor-toluol (Reinheit 99%) innerhalb von 120 Minuten zudosiert. Anschließend rührte man noch 2 Stunden bei 10 bis 12°C nach. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch bei 45 bis 50°C in 100 g Wasser eindosiert und die Phasen getrennt. Auf diese Weise erhielt man 33,3 g eines trüben Öls. Zusammensetzung:
HPLC: 87,3 Fl.% 4-Fluor-2-methylbenzensulfonylchlorid (IX) (entspricht 70% der Theorie)
9,0 Fl.% 2-Fluor-4-methylbenzensulfonylchlorid (X)
Beispiel 3
4-Fluor-2-methyl-5-nitrobenzensulfonylchlorid (III)
Man legte 35,7 ml konz. Schwefelsäure (65,38 g; 12,8 Moläquivalente, bezogen auf die Summe der isomeren Fluor-methyl-benzenesulfonylchloride) vor und dosierte bei einer Innentemperatur von 5°C 10,61 g (0,05 Mol) 4-Fluor-2-methylbenzensulfonylchlorid einer Reinheit von 90% (enthielt zusätzlich 8,3% 2-Fluor-4-methylbenzensulfonylchlorid) zu. Bei einer Innentemperatur von 0 bis 5°C wurden dann innerhalb von 10 Minuten 5,85 g (0,065 Mol) 70%ige Salpetersäure (1,3 Moläquivalente, bezogen auf die Summe der isomeren Fluor-methyl-benzenesulfonylchloride) zudosiert. Nach Ende der Salpetersäure dosierung rührte man noch für 1 Stunde bei 10 bis 15°C. Das Reaktionsgemisch (Suspension) wurde danach in 200 ml Eiswasser eingerührt. Man extrahierte zweimal mit 50 ml Methylenchlorid, wusch die vereinigten organischen Phasen einmal mit 30 ml Wasser, trocknete sie und engte im Vakuum ein. Man erhielt 12,7 g eines gelblichen Öles, das nach einiger Zeit kristallin erstarrte.
Zusammensetzung:
HPLC: 87,5 Fl.% Summe von 4-Fluor-2-methyl-5-nitrobenzensulfonylchlorid (III) und 2-Fluor-4- methyl-5-nitro benzensulfonylchlorid (XII)
9,2 Fl.% 4-Fluor-2-methyl-3-nitrobenzensulfonylchlorid (XI)
19F-NMR: 83,0% 4-Fluor-2-methyl-5-nitrobenzensulfonylchlorid (III) (-106,2 ppm)
8,6% 2-Fluor-4-methyl-5-nitro benzensulfonylchlorid (XII) (-100,2 ppm)
8,3% 4-Fluor-2-methyl-3-nitrobenzensulfonylchlorid (XI) (-111,3 ppm)
Beispiel 4
4-Fluor-2-methyl-5-nitrobenzensulfonylchlorid (III)
Man legte 22,3 ml konz. Schwefelsäure (40,87 g; 4 Moläquivalente, bezogen auf die Summe der isomeren Fluor-methyl-benzenesulfonylchloride) vor und dosierte bei einer Innentemperatur von 20°C 21,22 g (0,1 Mol) 4-Fluor-2-methylbenzensulfonylchlorid einer Reinheit von 90% (enthielt zusätzlich 8,3% 2-Fluor- 4-methylbenzensulfonylchlorid) zu. Bei einer Innentemperatur von 20 bis 23°C wurden dann innerhalb von 15 Minuten 7,88 g (0,125 Mol) 100%ige Salpetersäure (1,25 Moläquivalente, bezogen auf die Summe der isomeren Fluor-methyl-benzenesulfonylchloride) zudosiert. Nach Ende der Salpetersäuredosierung rührte man noch für 2 Stunden bei 20 bis 22°C. Das Reaktionsgemisch (Suspension) wurde danach in 300 ml Eiswasser eingerührt. Man extrahierte zweimal mit 50 ml Methylenchlorid, wusch die vereinigten organischen Phasen einmal mit 30 ml Wasser, trocknete sie und engte im Vakuum ein. Man erhielt 25,7 g eines gelblichen Öles, das nach einiger Zeit kristallin erstarrte.
Zusammenstzung:
HPLC: 86,3 Fl.% Summe von 4-Fluor-2-methyl-5-nitrobenzensulfonylchlorid (III) und 2-Fluor-4- methyl-5-nitrobenzensulfonylchlorid (XII)
10,6 Fl.% 4-Fluor-2-methyl-3-nitrobenzensulfonylchlorid (XI)
19F-NMR: 81,9% 4-Fluor-2-methyl-5-nitrobenzensulfonylchlorid (III) (-106,2 ppm)
8,7% 2-Fluor-4-methyl-5-nitro benzensulfonylchlorid (XII) (-100,2 ppm)
9,4% 4-Fluor-2-methyl-3-nitrobenzensulfonylchlorid (XI) (-111,3 ppm)
Beispiel 5
4-Fluor-2-methyl-5-nitrobenzensulfonylchlorid (III)
Man legte 51 ml konz. Schwefelsäure (57,2 g; 4 Moläquivalente, bezogen auf die Summe der isomeren Fluor-methyl-benzenesulfonylchloride) vor und dosierte bei einer Innentemperatur von 20 bis 25°C 30,33 g (0,14 Mol) ein Gemisch der Zusammensetzung 90,0% 4-Fluor-2-methylbenzensulfonylchlorid und 6,3% 2-Fluor-4-methylbenzensulfonylchlorid zu. Bei einer Innentemperatur von 20 bis 25°C wurden dann innerhalb von 190 Minuten 11,03 g (0,175 Mol) 100%ige Salpetersäure (1,25 Moläquivalente, bezogen auf die Summe der isomeren Fluor-methyl-benzenesulfonylchloride) zudosiert. Nach Ende der Salpeter säuredosierung rührte man noch für 2 Stunden bei 30 bis 35°C. Bei dieser Temperatur wurden dann die Phasen getrennt. Die obere Phase wurde in 140 ml Wasser eingerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Man erhielt 31,84 g gelblichen Feststoff.
Zusammensetzung:
HPFC: 84,9 Fl.% Summe von 4-Fluor-2-methyl-5-nitrobenzensulfonylchlorid (III) und 2-Fluor-4- methyl-5-nitrobenzensulfonylchlorid (XII)
11,0 Fl.% 4-Fluor-2-methyl-3-nitrobenzensulfonylchlorid (XI)
19F-NMR: 81,9% 4-Fluor-2-methyl-5-nitrobenzensulfonylchlorid (III) (-106,2 ppm)
8,0% 2-Fluor-4-methyl-5-nitro benzensulfonylchlorid (XII) (-100,2 ppm)
10,2% 4-Fluor-2-methyl-3-nitrobenzensulfonylchlorid (XI) (-111,3 ppm)
Von diesem Feststoff wurden 31,05 g in 100 ml Methylcyclohexan (MCH) 1 Stunde bei Raumtemperatur verrührt. Anschließend wurde der verbliebene Feststoff abgesaugt, mit 20 ml MCH gewaschen und bei 45°C im Vakuum getrocknet. Man erhielt 25,77 g farblosen Feststoff. Zusammensetzung:
HPLC: 94,8 Fl.% Summe von 4-Fluor-2-methyl-5-nitrobenzensulfonylchlorid (III) und 2-Fluor-4- methyl-5-nitrobenzensulfonylchlorid (XII)
1,8 Fl.% 4-Fluor-2-methyl-3-nitrobenzensulfonylchlorid (XI)
19F-NMR: 91,0% 4-Fluor-2-methyl-5-nitobenzensulfonylchlorid (III) (-106,2 ppm)
6,5% 2-Fluor-4-mcthyl-5-nitro benzensulfonylchlorid (XII) (-100,2 ppm)
1,7% 4-Fluor-2-methyl-3-nitrobenzensulfonylchlorid (XI) (-111,3 ppm)
Beispiel 6
4-Fluor-2-methyl-5-nitrobenzensulfonylchlorid (III)
Im Reaktionsgefäß wurden 418,7 ml (766,2 g; 3 Molöquivalente) konz. Schwefelsäure vorgelegt und auf 10°C gekühlt. Anschließend wurden zunächst 330 g (1,525 Mol) eines Gemisches der Zusammensetzung 92,4% 4-Fluor-2-methylbenzensulfonylchlorid und 4% 2-Fluor-4-methylbenzensulfonylchlorid und 211 g (0,979 Mol) eines Gemisches der Zusammensetzung 91,1% 4-Fluor-2-methylbenzensulfonylchlorid und 5,7% 2-Fluor-4-methylbenzensulfonylchlorid und danach innerhalb von 120 Minuten 196,9 g (3,125 Mol) 100%ige Salpetersäure (1,25 Moläquivalente, bezogen auf die Summe der isomeren Fluor-methyl- benzenesulfonylchloride) zudosiert. Nach Ende der Salpetersäuredosierung rührte man noch für 7 Tage bei 20 bis 25 °C. Das Reaktionsgemisch wurde in 800 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wurde in 1000 ml Eiswasser eingerührt, Die Phasen wurden getrennt; die wässrige Phase mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen zweimal mit je 750 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen im Vakuum erhielt man 644,8 eines gelblichen Öls, das später erstarrte.
Zusammensetzung:
HPLC: 85,0 Fl.% Summe von 4-Fluor-2-methyl-5-nitrobenzensulfonylchlorid (III) und 2-Fluor-4- methyl-5-nitrobenzensulfonylchlorid (XII)
10,4 Fl.% 4-Fluor-2-methyl-3-nitrobenzensulfonylchlorid (XI)
19F-NMR: 83,1% 4-Fluor-2-methyl-5-nitrobenzensulfonylchlorid (III) (-106,2 ppm)
6,5% 2-Fluor-4-methyl-5-nitro benzensulfonylchlorid (XII) (-100,2 ppm)
8,5% 4-Fluor-2-methyl-3-nitrobenzensulfonylchlorid (XI) (-111,3 ppm)
Man legte 25 g des so hergestellten Produktes in 115,5 g Methylcy clohexan vor und erhitzte unter Rühren auf 83°C, bis eine klare Lösung entstanden war. Diese Lösung wurde dann langsam auf 20°C abgekühlt und noch 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig MCH gewaschen und getrocknet. Man erhielt 19,2 g eines blassgelben Feststoffes. Zusammensetzung:
HPLC: 94,0 Fl.% Summe von 4-Fluor-2-methyl-5-nitrobenzensulfonylchlorid (III) und 2-Fluor-4- methyl-5-nitrobenzensulfonylchlorid (XII)
1,1 Fl.% 4-Fluor-2-methyl-3-nitrobenzensulfonylchlorid (XI)
19F-NMR: 92,2% 4-Fluor-2-methyl-5-nitrobenzensulfonylchlorid (III) (-106,2 ppm)
6,9% 2-Fluor-4-methyl-5-nitro benzensulfonylchlorid (XII) (-100,2 ppm)
< 0,1% 4-Fluor-2-methyl-3-nitrobenzensulfonylchlorid (XI) (-111,3 ppm)
Beispiel 7 1,1'-Disulfandiylbis(4-fluor-2-methyl-5-nitrobenzol) (I) a) Synthese
Man legte 63,0 g rohes (nicht durch Kristallisation aus MCH gereinigtes) 4-Fluor-2-methyl-5- nitrobenzensulfonylchlorid der Zusammensetzung laut HPLC von 84,3 Fl.% Summe von 4-Fluor-2- methyl-5-nitrobenzensulfonylchlorid (III) und 2-Fluor-4-methyl-5-nitrobenzensulfonylchlorid (XII) und 10,8 Fl.% 4-Fluor-2-methyl-3-nitrobenzensulfonylchlorid (XI) (ca. 95, l%ig, Summe der Isomeren, entsprechend 0,236 Mol) in 250 g Essigsäure vor, gab 3,92 g (23,6 mMol) Kaliumiodid zu und dosierte dann innerhalb von 100 Minuten bei 60°C 37,56 g (0,354 Mol) Natriumhypophosphit-Monohydrat zu. Man rührte für 5 Stunden bei 60°C, kühlte dann auf 40°C ab, gab 100 ml Wasser hinzu, rührte 30 Minuten bei 30°C, filtrierte den Feststoff ab, wusch ihn mit 60 ml Wasser und trocknete. Man erhielt 41,65 g Feststoff.
Zusammensetzung:
HPLC: 64,2 Fl.% 1,1'-Disulfandiylbis(4-fluor-2-methyl-5-nitrobenzol) (I)
13 ,3 Fl. % 1 -Fluor-4- [(2-fluor-4-methyl-5-nitrophenyl)disulfanyl] -5- methyl-2-nitrobenzol (XVI)
18,1 Fl. % 1 -Fluor-4- [(4-fluor-2-methyl-5-nitrophenyl)disulfanyl] -3-methyl-2-nitro benzol (XV)
1,8 Fl.% 1-Fluor-4-[(2-fluor-4-methyl-5-nitrophenyl)disulfanyl]-3-methyl-2- nitrobenzol (XVII)
1,2 Fl.% 1,1'-Disulfandiylbis(4-fluor-2-methyl-3-mtrobenzol) (XIII) b) Reinigung
Der Feststoff aus a) wurde bei ca. 80°C in 84 g Essigsäure gelöst. Man ließ unter Rühren auf 20°C abkühlen, filtrierte das ausgefallene Kristallisat ab, wusch mit etwas Petrolether und trocknete. Es resultierten 32,5 g Feststoff.
Zusammensetzung:
HPLC: 79,7 Fl.% 1,1'-Disulfandiylbis(4-fluor-2-methyl-5-nitrobenzol) (I)
4,3 Fl.% 1-Fluor-4-[(2-fluor-4-methyl-5-nitrophenyl)disulfanyl]-5- methyl-2-nitrobenzol (XVI)
14, 8 Fl. % 1 -Fluor-4- [(4-fluor-2-methyl-5-nitrophenyl)disulfanyl] -3-methyl-2-nitro benzol (XV)
0,4 Fl.% 1-Fluor-4-[(2-fluor-4-methyl-5-nitrophenyl)disulfanyl]-3-methyl-2- nitrobenzol (XVII)
0,7 Fl.% 1,1'-Disulfandiylbis(4-fluor-2-methyl-3-nitrobenzol) (XIII)
Beispiel 8 1,1' -Disulfandiylbis(4-fluor-2-methyl-5-nitrobenzol) (I) a) Synthese
Man legte 4,1 kg 4-Fluor-2-methyl-5-nitrobenzensulfonylchlorid der Zusammensetzung laut HPLC von 93,3 Fl.% Summe von 4-Fluor-2-methyl-5-nitrobenzensulfonylchlorid (III) und 2-Fluor-4-methyl-5- nitrobenzensulfonylchlorid (XII) und 2,3 Fl.% 4-Fluor-2-methyl-3-nitrobenzensulfonylchlorid (XI) (ca. 95,6%ig, Summe der Isomeren, entsprechend 15,45 Mol) in 30,5 kg Essigsäure vor, gab 0,25 kg (1,51 Mol) Kaliumiodid zu und dosierte dann innerhalb von 100 Minuten bei 40°C 2,388 kg (27,1 Mol) Natriumhypophosphit zu. Man rührte für 16 Stunden bei 40°C, destillierte ca. 201 Essigsäure ab, dosierte den Rückstand in 20 1 Wasser ein und rührte 1 Stunde bei 40°C. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit insgesamt 301 Wasser gewaschen. Nach Trocknen erhielt man 2,86 kg gelben Feststoff.
Zusammensetzung:
HPLC: 81,8 Fl.% 1, 1'-Disulfandiylbis(4-fluor-2-methyl-5-nitrobenzol) (I)
10,2 Fl.% 1-Fluor-4-[(2-fluor-4-methyl-5-nitrophenyl)disulfanyl]-5-methyl-2-nitrobenzol (XVI) 3,4 Fl.% 1-Fluor-4-[(4-fluor-2-methyl-5-nitrophenyl)disulfanyl]-3-methyl-2-nitrobenzol (XV)
1,6 Fl.% 1,1'-Disulfandiylbis(2-fluor-4-methyl-5-nitrobenzol) (XIV) b) Reinigung
4,4 kg eines Feststoffes, der analog Beispiel 8a) hergestellt worden war und folgende Zusammensetzung hatte:
HPLC: 80,4 Fl.% 1,1'-Disulfandiylbis(4-fluor-2-methyl-5-nitrobenzol) (I) 13,1 Fl.% 1-Fluor-4-[(2-fluor-4-methyl-5-nitrophenyl)disulfanyl]-5-methyl-2-nitrobenzol (XVI)
4.6 Fl.% 1-Fluor-4-[(4-fluor-2-methyl-5-nitrophenyl)disulfanyl]-3-methyl-2-nitrobenzol (XV)
0,3 Fl.% 1,1'-Disulfandiylbis(2-fluor-4-methyl-5-nitrobenzol) (XIV) wurde in 8,51 Essigsäure bei 100°C gelöst. Diese Lösung wurde langsam auf 30°C abgekühlt, wobei ab ca. 60°C die Kristallisation begann. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Essigsäure und Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 3,52 kg Feststoff.
Zusammensetzung: (Summe 97%)
HPLC: 96,9 Fl.% 1,1'-Disulfandiylbis(4-fluor-2-methyl-5-nitrobenzol) (I)
2.7 Fl.% 1-Fluor-4-[(2-fluor-4-methyl-5-nitrophenyl)disulfanyl]-5-methyl-2-nitrobenzol (XVI) 0,3 Fl.% 1-Fluor-4-[(4-fluor-2-methyl-5-nitrophenyl)disulfanyl]-3-methyl-2-nitrobenzol (XV) < 0,1 Fl.% 1,1'-Disulfandiylbis(2-fluor-4-methyl-5-nitrobenzol) (XIV)
Es wird deutlich, dass die beispielsweise im Vergleich mit Beispiel 7 verminderte Menge an Verbindung der Formel (XI) eine verbesserte Reinheit der Verbindung der Formel (I) bewirkt.

Claims

Patentansprüche :
1. Verfahren zur Herstellung von 1,1'-Disulfandiylbis(4-fluor-2-methyl-5-nitrobenzol) der Formel
(I),
Figure imgf000020_0001
dadurch gekennzeichnet, dass in einem ersten Verfahrensschritt (1) 3-Fluor-toluol mit Chlorsulfonsäure zu einer ersten Mischung umfassend 4-Fluor-2-methylbenzensulfonylchlorid der Formel (IX) und 2-Fluor-4- methylbenzensulfonylchlorid der Formel (X) umgesetzt wird,
Figure imgf000020_0002
in einem zweiten Verfahrensschritt (2) die erste Mischung aus Schritt (1) mit Salpetersäure zu einer zweiten Mischung umfassend 4-Fluor-2-methyl-5-nitrobenzensulfonylchlorid der Formel (III), 4-Fluor-2-methyl-3-nitrobenzensulfonylchlorid der Formel (XI) und 2-Fluor-4-methyl-5- nitrobenzensulfonylchlorid der Formel (XII) nitriert wird,
Figure imgf000020_0003
in einem dritten Verfahrensschritt (3) die zweite Mischung aus Schritt (2) zu einer dritten Mischung umgesetzt wird, indem die Menge an 4-Fluor-2-methyl-3-nitrobenzensulfonylchlorid der Formel (XI) um mindestens 50% vermindert wird, bezogen auf die Ausgangsmenge an 4- Fluor-2-methyl-3-nitrobenzensulfonylchlorid der Formel (XI) in der zweiten Mischung, in einem vierten Verfahrensschritt (4) die dritte Mischung aus Schritt (3) zu einer vierten Mischung reduziert wird, welche 1,1'-Disulfandiylbis(4-fluor-2-methyl-5-nitrobenzol) der Formel (I) und mindestens eine weitere Verbindung (A) umfasst, welche ausgewählt ist aus 1,1'-Disulfandiylbis(4-fluor-2-methyl-3-nitrobenzol) der Formel (XIII),
Figure imgf000021_0001
1,1'-Disulfandiylbis(2-fluor-4-methyl-5-nitrobenzol) der Formel (XIV),
Figure imgf000021_0002
1-Fluor-4-[(4-fluor-2-methyl-5-nitrophenyl)disulfanyl]-3-methyl-2-nitrobenzol der Formel (XV),
Figure imgf000021_0003
1-Fluor-4-[(2-fluor-4-methyl-5-nitrophenyl)disulfanyl]-5-methyl-2-nitrobenzol der Formel (XVI),
Figure imgf000021_0004
und
1-Fluor-4-[(2-fluor-4-methyl-5-nitrophenyl)disulfanyl]-3-methyl-2-nitrobenzol der Formel (XVII).
Figure imgf000022_0001
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass im ersten Verfahrensschritt (1) die Chlorsulfonierung von 3-Fluortoluol ohne Lösungsmittel in Gegenwart von 2 bis 5 Moläquivalenten Chlorsulfonsäure erfolgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der erste Verfahrensschritt (1) bei einer Temperatur zwischen -5 und 40°C durchgeführt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Mischung nach Verfahrensschritt (1), vorzugsweise ohne Zusatz eines Lösungsmittels, mit drei bis 30 Kilogramm Wasser pro Kilogramm 3-Fluor-toluol versetzt wird, die Phasen getrennt und die organische Phase in Verfahrensschritt (2) eingesetzt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass Verfahrensschritt (2) in Schwefelsäure als Lösungsmittel erfolgt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Menge an Schwefelsäure zwischen 1 und 20 Moläquivalenten beträgt, bezogen auf das Gemisch der Sulfochloride der Formeln (IX) und (X).
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass in Verfahrensschritt (2) 70 bis 100%ige Salpetersäure verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Menge an Salpetersäure zwischen 1 und 1,75 Moläquivalenten beträgt, bezogen auf das Gemisch der Sulfochloride der Formeln (IX) und (X).
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der zweite Verfahrensschritt (2) bei einer Temperatur zwischen -5 und 70°C durchgeführt wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Mischung nach Verfahrensschritt (2) zusätzlich a) mit 4-Fluor-2-methyl-5-nitrobenzensulfonylchlorid der Formel (III) angeimpft, b) mit Wasser versetzt, c) filtriert, und d) mit Wasser gewaschen wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Verminderung der Menge an 4-Fluor-2-methyl-3-nitrobenzensulfonylchlorid der Formel (XI) im dritten Verfahrensschritt (3) durch Kristallisation in einem Lösungsmittel erfolgt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Lösungsmittel um Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, Mesitylen, Chlorbenzol, Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Isooctan, Cy clopentan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Decalin, Siedegrenzenbenzin 60/95, Siedegrenzenbenzin 80/110, Siedegrenzenbenzin 80/120, Siedegrenzenbenzin 100/125, Siedegrenzenbenzin 100/140, Siedegrenzenbenzin 100/155 oder um ein Gemisch dieser Lösungsmittel handelt.
13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Lösungsmittel zwischen 1 und 10 Kilogramm pro Kilogramm zweiter Mischung beträgt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Kristallisation bei einer Temperatur zwischen -10 und 30°C erfolgt.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass in Verfahrensschritt (4) Natriumhypophosphit, Natriumhypophosphithydrat oder Ascorbinsäure als Reduktionsmittel verwendet wird.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass Verfahrensschritt (4) in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt wird.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Katalysator um ein Iodid handelt, vorzugsweise Kaliumiodid.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass Verfahrensschritt (4) in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Lösungsmittel um Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder um ein Gemisch dieser Lösungsmittel handelt.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Verbindung (A) ausgewählt ist aus
Verbindung der Formel (XV), und
Verbindung der Formel (XVI).
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass in einem fünften Verfahrensschritt (5) die vierte Mischung aus Verfahrensschritt (4) zu einer fünften Mischung umgesetzt wird, indem die Menge an einer oder mehreren Verbindungen (A) um jeweils mindestens 50% vermindert wird, bezogen auf die Ausgangsmenge der jeweiligen Verbindung (A) in der vierten Mischung.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an zwei oder mehreren Verbindungen (A) vermindert wird wie in Anspruch 21 definiert.
23. Verfahren nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Verbindung (A) ausgewählt ist aus
Verbindung der Formel (XV), und
Verbindung der Formel (XVI).
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Verminderung der Menge an einer oder mehreren Verbindungen (A) im fünften Verfahrensschritt (5) durch Kristallisation in einem Lösungsmittel erfolgt.
25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Lösungsmittel um
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder um ein Gemisch dieser Lösungsmittel handelt.
26. Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Lösungsmittel zwischen 1 und 5 Kilogramm pro Kilogramm vierter Mischung beträgt.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 24 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass die Kristallisation bei einer Temperatur zwischen 0 und 100°C erfolgt.
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