DE3040756C2

DE3040756C2 -

Info

Publication number: DE3040756C2
Application number: DE3040756A
Authority: DE
Inventors: Csaba Dipl.-Ing.-Chem. Dr. Szantay; Lajos Dipl.-Chem. Dr. Szabo; Gyoergy Dipl.-Ing.-Chem. Dr. Kalaus; Lajos Dipl.-Chem. Dancsi; Tibor Dipl.-Chem. Dr. Keve; Ferenc Dipl.-Chem. Drexler; Tibor Dipl.-Ing.-Chem. Budapest Hu Acs
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1979-10-30
Filing date: 1980-10-29
Publication date: 1991-05-02
Also published as: FR2468606A1; FR2468606B1; DE3040756A1; HU181484B; JPH0227354B2; CH645644A5; JPS56123984A; GB2061940B; GB2061940A

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der Hyrochloride von racemischem und optisch aktivem 11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnan der Formel

Diese Verbindungen zeigen wertvolle therapeutische Eigenschaften, die sich besonders in der Fähigkeit, das Gehirn gegen die durch mit Sauerstoffmangel verbundene Zustände verursachten Schädlingen zu schützen, äußern.

Die Verbindungen der Formel Ia wurden zuerst in der deutschen Offenlegungsschrift 29 28 187 beschrieben, und zwar einerseits als therapeutisch aktive Produkte und andererseits als wertvolle Zwischenprodukte bei der Synthese von 11-Brom- vincaminsäureesterderivaten mit vorteilhaften therapeutischen Eigenschaften, welche insbesondere zur Behandlung von durch altersbedingte Schädigungen und Sklerosen der Gehirnblutgefäße verursachten Verhaltensstörungen und in der Therapie von den Schädelverletzungen herrührenden Bewußtseinsstörungen mit Erfolg verwendet werden können.

Nach dem in der deutschen Offenlegungsschrift 29 28 187 beschriebenen Verfahren wurden die 11-Brom-14-oxo-15- hydroxyimino-E-homoeburnane aus den entsprechenden 11-Brom- 14-oxo-E-homoeburnanen durch Umsetzen mit Nitrosierungsmitteln in Ausbeuten von etwa 51% hergestellt.

Die als Ausgangsstoffe dieser Umsetzung verwendeten 11-Brom-14-oxo-E-homoeburnane können nach der deutschen Offenlegungsschrift 29 28 187 in der Weise hergestellt werden, daß die entsprechenden 14-Oxo-E-homoeburnane mit Bromierungsmitteln behandelt und die erhaltene 9-Brom- und 11-Brom-14-oxo-E-homoeburnane durch präparative Dünnschicht chromatographie oder durch Kristallisation voneinander getrennt werden. Auf diese Weise wurden die gewünschten 11-Brom-14-oxo-E-homoeburnane in Ausbeuten von 42,5% beziehungsweise 33,4% erhalten, so daß die auf das 14-Oxo- E-homoeburnan bezogene Gesamtausbeute der beiden Reaktions stufen 21,7% beziehungsweise 17% beträgt.

Nach der deutschen Offenlegungsschrift 29 28 187 können die als Ausgangsstoffe der genannten Umsetzung verwendeten 11-Brom-14-oxo-E-homoeburnane auch in der Weise hergestellt werden, daß 1-Alkyl-1-(alkoxycarbonyläthyl)-octahydro indolochinolizine zu Gemischen von 10-Brom- und 8-Brom-1- alkyl-1-(alkoxycarbonyläthyl)-octylhydroindolochinolizinen bromiert und die letzteren mit alkalischen Mitteln zu Gemischen von 9-Brom- und 11-Brom-14-oxo-E-homoeburnanen umgesetzt werden, worauf diese letzeren wiederum durch präparative Dünnschichtchromatographie oder durch Kristallisation voneinander getrennt werden. Auf diese Weise wurden die gewünschten 11-Brom-14-oxo-E-homoeburnane in Ausbeuten von 16,8% erhalten.

Im beschriebenen bekannten Verfahren wird also die Trennung des Gemisches der entstandenen stellungsisomeren 9-Brom- und 11-Bromderivate 9-Brom- und 11-Brom-14-oxo- E-homoeburnane voneinander durch präparative Dünnschicht chromatographie oder Kristallisation durchgeführt. Die präparative Dünnschichtchromatographie ist aber kein besonders vorteilhaftes Trennungsverfahren für die Herstellung im Großbetriebsmaßstab, während die Kristallisation keine genügend selektive Trennung der genannten Verbindungen ermöglicht. Die Mengen des in den Mutterlaugen der Kristallisation bleibenden 11-Brom-14-oxo-E-homoeburnanes ist mindestens genau so groß wie die Menge des als kristallines Produkt erhaltenen entsprechenden 11-Brom- 14-oxo-E-homoeburnanes.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung der Hydrochloride von racemischen und optisch aktivem 11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnan der Formel Ia, bei welchem höhere Ausbeuten an diesen Verbindungen erzielt werden können und welches auch im Großbetriebsmaßstab gut durchführbar ist, zu schaffen.

Diese Aufabe wird durch das Verfahren des Patentanspruchs 1 gelöst.

Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung, daß es nicht erforderlich ist, die erhaltene 9-Brom- und 11-Brom-14-oxo-E-homoeburnane durch präparative Dünnschichtchromatographie oder durch die bei diesen Verbindungen schwierig durchführbare selektive Kristallisation voneinander zu trennen und erst danach die 11-Brom-14-oxo-E-homoeburnane getennt zu nitrosieren. Die erhaltenen Gemische der 9-Brom- und 11-Brom-14-oxo-E-homoeburnane können nämlich auch unmittelbar, und zwar einfach und mit sehr guten Ausbeuten nitrosiert werden, wobei aus den erhaltenen Gemischen der 9- und 11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnane der Formel Ia beziehungsweise Ib in Form ihrer Hydrochloride die gewünschten Hydrochloride der 11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnane der Formel Ia sehen wesentlich einfacher und vorteilhafter durch einfache mit einem geeigneten Lösungsmittelpaar durchgeführte selektive Kristallisation abgetrennt werden können. Auf diese Weise kann die Anwendung der unter Betriebsbedingungen schwierig durchführbaren präparativen Dünnschichtchromatographie gänzlich vermieden werden und die auf die Ausgangs-14-oxo-E-homoeburnane bezogene Ausbeute an den Hydrochloriden der 11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino- E-homoeburnane der Formel Ia nahezu auf das 2fache erhöht und auch die auf die Ausgangs-1- alkyl-1-(alkoxycarbonyläthyl)-octahydroindolo- chinolizine bezogene Ausbeute vergrößert werden, wobei die gewünschten Hydrochloride der 11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino- E-homoeburnane der Formel Ia in praktisch reinem isomerenfreiem Zustand erhalten werden können.

Als Bromierungsmittel zur Bromierung der Ausgangs-14- oxo-E-homoeburnane der Formel II beziehungsweise Ausgangs-1-alkyl-1-(alkoxcarbonyläthyl)-octahydro indolochinolizine der Formel IV kann vorteilhaft elementares Brom verwendet werden; gegebenenfalls können aber zu diesem Zweck auch die gewünschten Bromderivate Brom-14-oxo-E-homoeburnane der Formel IIIa beziehungsweise IIIb bziehungsweise Brom-1-alkyl-1-(al koxycarbonyläthyl)-octahydroindolochinolzine der allgemeinen Formeln Va beziehungsweise Vb liefernde andere Bromierungsmittel eingesetzt werden.

Die Bromierung wird zweckmäßig in bezug auf die Reaktion von inerten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen durchgeführt. Zu diesem Zweck können vorteilhaft apolare organische Lösungsmittel, wie aliphatische Halogen kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Chloroform oder Dichlormethan, oder auch polare organische Lösungsmittel, zum Beispiel Eisessig, verwendet werden. Als Lösungsmittelgemische können Gemische von apolaren und/oder polaren organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Gemische von Dichlormethan und Eisessig, verwendet werden.

Vorteilhaft wird die Bromierung in Gegenwart von Lewis- Säuren durchgeführt. Dies gilt besonders dann, wenn die Bromierung in Gemischen von apolaren und polaren organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Gemischen von aliphatischen Halogenkohlenwasserstoffen und gesättigten alipahtischen Carbonsäuren (Alkancarbonsäuren) vorgenommen wird. Als Lewis-Säuren können zum Beispiel Eisen(III)-chlorid, Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid und Bortrifluorid eingesetzt werden.

Im Laufe der betreffenden Bromierungsreaktion entstehen neben den erwähnten Bromierungsprodukten 11-Brom-14-oxo-E-homoeburnane und 9-Brom-14-oxo-E-homoeburnane der Formeln IIIa beziehungsweise IIIb auch eine kleinere Menge der entsprechenden 10-Brom-14-oxo-E-homoeburnane; nach gaschromatographischer Analyse sind im Reaktionsprodukt jeweils etwa 74 Gew.-% 11-Brom-14-oxo-E-homoeburnan der Formel IIIa, 23 Gew.-% 9-Brom-14-oxo-E-homoeburnan der Formel IIIb und 3 Gew.-% 10-Brom-14-oxo-E- homoeburan enthalten.

Als Nitrosierungsmittel zur Nitrosierung der Gemische der Brom-14-oxo-E-homoeburnane der Formeln IIIa beziehungsweise IIIb können vorteilhaft tert.-Alkylnitrite, wie tert.-Butylnitrit, vorzugsweise in Gegenwart von alkalischen Mitteln, inbesondere Alkalimetall-tert.- alkoholaten, wie Lithium-, Kalium- und/oder Natrium-tert.- butylat, verwendet werden. Dabei ist es auch zweckmäßig, in bezug auf die Reaktion inerten organischen Lösungs mitteln, zum Beispiel aromatischen Kohlenwasser stoffen, wie Benzol und/oder Toluol, zu arbeiten.

Die selektive Kristallisation zur Trennung der Nitro sierungsprodukte aus 11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E- homoeburanen und 9-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnanen der Formel Ia bzw. Ib in Form ihrer Hydrochloride voneinander wird aus Gemischen von aprotischen apolaren und protonischen polaren Lösungs mitteln durchgeführt. Als aprotische apolare Lösungs mittel werden, gegebenenfalls durch 1 oder mehrere Halogenatome substituierte, aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Dichlormethan und/oder Chloroform, und als protonische polare Lösungsmittel aliphatische Alkohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol und/oder Äthanol, verwendet. Insbesondere werden als Lösungsmittel zur selektiven Kristallisation Gemische von Dichlormethan und Methanol beziehungsweise Äthanol oder von Benzol und Äthanol verwendet.

Das Gewichtsverhältnis der zur selektiven Kristallisation verwendeten aprotischen und protonischen Lösungsmittel zueinander kann zweckmäßig 1 : 1 bis 1 : 1,6, insbesondere 1 : 1 bis 1 : 1,33, betragen, während das Gewichtsverhältnis des Lösungsmittelgemisches zum durch selektive Kristallisation zu trennenden Isomerproduktgemisch zweckmäßig so gewählt wird, daß auf 1 Gew.-Teil Isomerproduktgemisch 1,0 bis 1,6 Gew.-Teile, vorzugsweise 1,1 bis 1,55 Gew.-Teile, insbesondere 1,1 bis 1,43 Gew.-Teile des aprotischen Lösungsmittels und 1,0 bis 1,7 Gew.-Teile, vorzugsweise 1,27 bis 1,55 Gew.-Teile , des protonischen Lösungsmittels fallen.

So werden nach einer bevorzugten speziellen Ausführungs form des erfindungsgemäßen Verfahrens als Lösungsmittel zur selektiven Kristallisation Gemische von 1 bis 1,6 Gew.-Teilen Dichlormethan oder Benzol und 1,1 bis 1,7 Gew.-Teilen Methanol oder Äthanol, bezogen auf das Gewicht des selektiv zu kristallisierenden Produktgemisches, verwendet. Nach einer bevorzugten noch spezielleren Ausführungsform des er findungsgemäßen Verfahrens werden als Lösungsmittel zur selektiven Kristallisation Gemische von 1,4 bis 1,5 Gew.-Teilen Dichlormethan und 1,4 bis 1,5 Gew.-Teilen Methanol, bezogen auf das Gewicht des selektiv zu kristallisierenden Produktgemisches, verwendet.

Die Wirksamkeit der selektiven Kristallisation kann zum Beispiel durch Bestimmen des Gehaltes des Endproduktes am Hydrochlorid des 9-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino- E-homoeburnans der Formel Ib ermittel werden. Diese Bestimmung kann durch Gaschromatographie erfolgen. Das Endprodukt kann in Abhängigkeit von der Art der zur selektiven Kristallisation verwendeten Lösungsmittel sowie von den Verhältnissen der Gewichte der Bestandteile des Lösungsmittelgemisches zueinander und zum Gewicht des zu kristallisierenden Produktgemisches 1,55 bis 3,85 Gew.-% 9-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnan-hydrochliorid, unter vorteilhaft gewählten Kristallisationsbedingungen aber nur 1,55 Gew.-% 9-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnan-hydrochlorid enthalten, so daß die erfindungsgemäß durchgeführte Kristallisation als selektiv anzusehen ist.

Durch Einengen der Mutterlaugen der selektiven Kristallisation können weitere Mengen des Gemisches der Hydrochloride der 11- und 9-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnane der Formeln Ia beziehungsweise Ib, welche auch kleinere Mengen des entsprechenden 10-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino- E-homoeburnan-hydrochlorids enthalten, erhalten werden. Nach den gaschromatographischen Messungen ist dieses Gemisch aus 48 Gew.-% des Hydrochlorids der 11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino- E-homoeburnane der Formel Ia, 47 Gew.-% des Hydrochlorids des 9-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnanes der Formeln Ib und etwa 5 Gew.-% des Hydrochlorids des 10-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnanes zusammengesetzt. Dieses Gemisch kann zur selektiven Kristallisation zurückgeführt werden, wodurch weitere Mengen des praktisch reinen vom Hydrochlorid von 9-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homo eburnan der Formel Ib nahezu freien Hydrochlorids des 11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnanes der Formel Ia erhalten werden können. Falls es ge wünscht wird, kann aber das erhaltene Gemisch der Hydrochloride der 11- und 9-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnane der Formel Ia beziehungsweise Ib, so, wie es ist, also ohne Trennung der Bestandteile, zur Herstellung von anderen therapeutisch aktiven Produkten weiterverarbeitet werden.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen racemischen beziehungsweise optisch aktiven Hydrochloride von 11-Brom-14- oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnan der Formel Ia können gegebenenfalls auch weiteren Reinigungs arbeitsgängen, zum Beispiel einem Umkristallisieren, unterworfen werden.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform wird das bei der Nitrosierungs reaktion erhaltene rohe Gemisch der 11- und 9-Brom-14-oxo- 15-hydroxyimino-E-homoeburnane der Formeln Ia und Ib in einem entsprechend gewählten Gemisch von in geeigneten Mengenverhältnis eingesetzten aprotonischen und protonischen Lösungsmitteln gelöst und die Lösung wird dann mit der Chlorwasserstoffsäurelösung im auch zur selektiven Kristallisation verwendeten protonischen Lösungsmittel versetzt. Dabei zählen in den weiter oben als zweckmäßig, vorteilhaft beziehungsweise bevorzugt angegebenen Gewichtsverhältnissen die Mengen der Lösungsmittel, in welchen die Säuren eingebracht werden, mit. Auf diese Weise wird unmittelbar das Hydrochlorid des betreffenden 11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino- E-homoeburnanes der Formel Ia selektiv in kristalliner Form aus dem Lösungsmittelgemisch erhalten.

Zur Herstellung von optisch aktiven 11-Brom-14-oxo-15- hydroxyimino-E-homoeburnanen können wie bereits erwähnt die in racemischer Form erhaltenen 11-Brom-14-oxo-15- hydroxyimino-E-homoeburnane der Formel Ia als letzte Verfahrensstufe in an sich bekannter Weise gespalten werden oder es können schon optisch aktive 14-Oxo-E- homoeburnane der Formel II als Ausgangs stoffe eingesetzt werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino- E-homoeburnanhydrochlorid Stufe 1 3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-E-homoeburnan und 3(S),17(S)-9-Brom-14-oxo-E-homoeburnan

Es wurden 10,0 g 3(S),17(S)-14-oxo-E-homoeburnan -Wert=19,6°; c=1, in Dimethylformamid} in 100 cm³ Dichlormethan gelöst und zur Lösung wurde eine Lösung von 10,0 g Eisen(III)-chloridhexahydrat in 50 cm³ Eisessig zugegeben. Dann wurde das Gemisch mit Eiswasser auf 5 bis 10°C abgekühlt und es wurde ihm eine Lösung von 2,5 cm³ Brom in 50 cm³ Eisessig zugetropft. Nach dem Ende der Zugabe wurde das Gemisch 4 bis 5 Stunden lang bei 5 bis 10°C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Nach dem Ab klingen der Reaktion wurde die Lösung mit 50 cm³ Dichlormethan und 300 cm³ Wasser versetzt und die Phasen wurden voneinander getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50 cm³ Dichlormethan geschüttelt und die organische Phase wurde abgetrennt und mit der ersten Dichlormethanphase vereinigt. Die vereinigten Dichlormethanphasen wurden dann nacheinander mit 100 cm³ einer 5%igen wäßrigen Natriumbisulfitlösung, 120 cm³ einer 2,5%igen Ammoniumhydroxidlösung und schließlich 2mal mit je 200 cm³ Wasser ausgeschüttelt. Die abgetrennte organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. So wurden 12 g (95,5% der Theorie) eines Gemisches von 3(S),17(S)-11-Brom- 14-oxo-E-homoeburnan und 3(S),17(S)-9-Brom-14-oxo-E- homoeburnan erhalten: das in Form eines blaßgelben Öles erhaltene Produktgemisch wurde beim Stehen fest und konnte ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden.

Stufe 2 3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino- E-homoeburnanhydrochlorid

Es wurde 12 g des in der vorstehenden Stufe 1 erhaltenen Gemisches von 3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-E- homoeburnan und 3(S),17(S)-9-Brom-14-oxo-E-homoeburnan in 100 cm³ wasserfreiem Benzol gelöst und der Lösung wurden 10 cm³ (mindestens 95%iges) tert.-Butylnitrit und anschließend 5,0 g Kalium-tert.-butylat zugesetzt. Das Gemisch wurde 35 bis 40 Minuten lang bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt beziehungsweise geschüttelt. Nach dem Ende der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit 2,2 cm³ Eisessig und anschließend mit 50 cm³ Wasser versetzt. Die Phasen wurden voneinander getrennt, die Benzol phase wurde 3mal mit je 30 cm³ Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und dann wurde das Filtrat zur Tockne eingedampft. So wurden 13 g eines Gemisches von 3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-15- hydroxyimino-E-homoeburnan und 3(S),17(S)-9-Brom-14-oxo- 15-hydroxyimino-E-homoeburnan in Form eines Öles erhalten.

Die so erhaltenen 13 g Öl wurden in einem Gemisch von 15 cm³ Dichlormethan und 20 cm³ Methanol gelöst und der pH-Wert der Lösung wurde durch Zugabe von 5 cm³ einer methanolischen Chlorwasserstofflösung auf 2 bis 3 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 bis 5 Stunden lang gekühlt und dann wurde das ausgeschiedene Material abfiltriert, 2mal mit je 5 cm³ kaltem Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. So wurden 5,15 g (40% der Theorie) 3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino- E-homoeburnan-hydrochlorid in Form von blaßgelben Kristallen erhalten. Somit betrug die auf das 3(S),17(S)-14-oxo-E-homoeburnan bezogene Gesamtausbeute 38,2% der Theorie. Das 3(S),17(S)- 11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino--E-homoeburnan-hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt 240°C (unter Zersetzung), ein spezifisches Drehvermögen =+46,2° (c=1, in Dimethylformamid) und einen Gehalt am 3(S),17(S)-9-Brom- 14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnan-hydrochlorid (gas chromatographisch bestimmt) von 1,6 Gew.-%.

Die dichlormethan-methanolische Mutterlauge der selektiven Kristallisation wurde auf 1/3 ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und dann 24 Stunden stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, 2mal mit je 5 cm³ Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. So wurden 1,95 g (15,1% der Theorie) eines Gemisches von 3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino- E-homoeburnanhyrochlorid und 3(S),17(S)-9-Brom-14-oxo- 15-hydroxyimino-E-homoeburnanhydrodchlorid mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 232°C (unter Zersetzung) und einem -Wert von +8,0° bis +12° (c=1, in Dimethylformamid) erhalten. Die gaschromatographische Analyse des erhaltenen Produktes zeigt, daß das Kristallgemisch 48 Gew.-% 3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnan- hydrochlorid und 47 Gew.-% 3(S),17(S)-9-Brom-14-oxo-15- hydroxyimino-E-homoeburnanhydrochlorid enthielt.

Beispiel 2 3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino- E-homoeburnanhydrochlorid

Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß das als Nitrosierungsprodukt erhaltene Gemisch von 3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino- E-homoeburnan und 3(S),17(S)-9-Brom-14-oxo-15- hydroxyimino-E-homoeburnan und 3(S),17(S)-9-Brom-14-oxo-15- hydroxyimino-E-homoeburnan (Gesamtgewicht 13 g) in einem Gemisch von 11 cm³ Dichlormethan und 16 cm³ Methanol gelöst wurde. So wurde das 3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-15- hydroxyimino-E-homoeburnanhydrochlorid in einer Gesamtausbeute von 41,8% der Theorie, bezogen auf das 3(S),17(S)- 14-oxo-E-homoeburnan, erhalten. Es hatte einen Schmelzpunkt von 240°C (unter Zersetzung) und einen -Wert von +42,8° (c=1, in Dimethylformamid); gemäß der gaschromatographischen Analyse enthielt dieses Produkt 3,42 Gew.-% 9-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino--E-homoeburnan.

Beispiel 3 3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino- E-homoeburnanhydrochlorid

Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß das als Nitrosierungsprodukt erhaltene Gemisch von 3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino- E-homoeburnan und 3(S),17(S)-9-Brom-14-oxo-15- hydroxyimino-E-homoeburnan (Gesamtgewicht 13 g) in einem Gemisch von 15 cm³ Benzol 17 cm³ Äthanol gelöst wurde, wobei der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von 5 cm³ einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung auf 2 bis 3 eingestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 4 bis 5 Stunden lang in einem Kühlschrank gehalten, dann wurde das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, 2mal mit je 5 cm³ kaltem Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet. So wurde das 3(S),17(S)- 11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnanhydrochlorid in einer Gesamtausbeute von 37,2% der Theorie, bezogen auf das 3(S),17(S)-14-oxo-E-homoeburnan, erhalten. Es hatte einem Schmelzpunkt von 240°C (unter Zersetzung) und einen -Wert von +42,1° (c=1, in Dimethylformamid); gemäß der gaschromatographischen Analyse enthielt dieses Produkt 3,85 Gew.-% 9-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino--E-homoeburnan.

Beispiel 4 3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino- E-homoeburnanhydrochlorid

Es wurde wie im Beispiel 3 beschrieben gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß das als Nitrosierungsprodukt erhaltene Gemisch von 3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino- E-homoeburnan und 3(S),17(S)-9-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino- E-homoeburnan in einem Gemisch von 19 cm³ Benzol und 20 cm³ Äthanol gelöst wurde. Nach dem in der im Beispiel beschriebenen Weise durchgeführten Aufarbeitung wurde das 3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino- E-homoeburnanhydrochlorid in einer Gesamtausbeute von 31,7% der Theorie, bezogen auf das 3(S),17(S)-14-oxo-E-homoeburnan erhalten. Es hatte einen Schmelzpunkt von 240°C (unter Zersetzung) und einem -Wert von +44,0° (c=1, in Dimethylformamid); der durch Gaschromatographie ermittelte Gehalt dieses Produktes an 9-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino- E-homoeburnan betrug 2,57 Gew.-%.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung der Hydrochloride von racemischem bzw. optisch aktivem 11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnan der Formel aus einem Gemisch derselben mit den Hydrochloriden von racemischem bzw. optisch aktivem 9-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-eburnan der Formel durch selektive Kristallisation, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch von racemischen bzw. optisch aktiven Brom-14-oxo-E-homoeburnanen der Formeln beziehungsweise das durch Umsetzen von racemischem bzw. optisch aktivem 14-Oxo-E-homoeburnan der Formel bzw. Säureadditionssalzen desselben mit Bromierungsmitteln oder durch Umsetzen von racemischen bzw. optisch aktiven 1-Ethyl-1-(alkoxycarbonyläthyl)-octahydroindolochinolizinen der allgemeinen Formel worin R₁ für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, bzw. Säureadditionssalzen derselben mit Bromierungsmitteln zu Gemischen von racemischen bzw. optisch aktiven 10-Brom- und 8-Brom-1-ethyl-1-(alkoxycarbonyläthyl)-octahydroindolochinolizinen der allgemeinen Formeln beziehungsweise worin R₁ wie oben festgelegt ist, bzw. deren Säureadditionssalzen und deren Umsetzung mit alkalischen Mitteln erhalten worden ist, in an sich bekannter Weise nitrosiert und das Gemisch der Hydrochloride der erhaltenen racemischen bzw. optisch aktiven Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnane der Formeln Ia und Ib mit einem Lösungsmittel, bestehend aus einem gegebenenfalls durch 1 oder mehrere Halogenatom(e) substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff und einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel zur selektiven Kristallisation Gemische von Dichlormethan und Methanol bzw. Ethanol oder von Benzol und Ethanol verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel zur selektiven Kristallisation Gemische von 1,4 bis 1,5 Gew.-Teilen Dichlormethan und 1,4 bis 1,5 Gew.-Teilen Methanol, bezogen auf das Gewicht des selektiv zu kristallisierenden Produktgemisches, verwendet.