AT366667B

AT366667B - Verfahren zur herstellung von substituierten allylaminen sowie von deren stereoisomeren, hydraten und pharmazeutisch akzeptablen salzen

Info

Publication number: AT366667B
Application number: AT27481A
Authority: AT
Original assignee: Astra Laekemedel Ab
Priority date: 1977-07-04
Filing date: 1981-01-23
Publication date: 1982-04-26
Also published as: ATA27481A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Allylaminen der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, sowie von deren Stereoisomeren, Hydraten und pharmazeutisch akzeptablen Salzen.

In der SE-PS Nr. 361663 ist unter anderem eine Verbindung der Formel
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beschrieben, welche als Wirkstoff in antidepressiven Mitteln geeignet ist, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung durch Dehydratisierung eines Zwischenproduktes der Formel
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Der Hauptnachteil des bekannten Verfahrens liegt darin, dass die Herstellung des Zwischenproduktes kompliziert ist und dass nur eine geringe Gesamtausbeute erzielt werden kann.

Die Erfindung stellt sich die Aufgabe, ein wirtschaftlicheres Verfahren zur Herstellung therapeutisch aktiver Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worunter auch die vorstehend genannte Verbindung fällt, zu schaffen.

Die gestellte Aufgabe wird erfindungsgemäss gelöst, indem 3- (4-Bromphenyl) -3- (3-pyridyl) - - 3-hydroxyprop-1-en der Formel

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mit einem zur Einführung einer leicht abspaltbaren Gruppe in diese Verbindung geeigneten Reagens, wie wässerige Salz- oder Bromwasserstoffsäure, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Methyl- oder Toluolsulfonsäure, behandelt und eine resultierende Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X für eine leicht abspaltbare Gruppe, wie Halogen, Methyl- oder Toluolsulfonyl, steht, mit Mono- oder Dimethylamin umgesetzt wird und ein erhaltenes Allylamin der Formel (I) gewünschtenfalls in ein Salz und/oder ein Hydrat übergeführt oder aus einem Salz bzw.

Hydrat in freier Form gewonnen wird und/oder einer Isomerentrennung unterzogen wird.

Die Verbindung der Formel (II) ist neu und kann auf vergleichsweise einfache Weise hergestellt werden, nämlich durch Umsetzung eines Ketons der Formel
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mit Vinylmagnesiumchlorid oder Vinylmagnesiumbromid, wobei zweckmässig eine Lösung des Vinylmagnesiumhalogenids mit dem Keton entweder unter Kühlung oder bei Umgebungstemperatur vereinigt wird.

Die Verbindung der Formel (II) muss nicht isoliert werden, sondern kann gleich in im Reaktionsmedium gelöster Form für die erfindungsgemässe Umsetzung verwendet werden.

Als erfindungsgemäss zur Einführung einer leicht abspaltbaren Gruppe geeignetes Reagens kommen ausser den bereits genannten auch andere Halogenierungsmittel in Frage.

Die leicht abspaltbare Gruppe X in einer resultierenden Verbindung der allgemeinen Formel (III) steht somit für ein Halogen, wie z. B. Br oder Cl oder Methylsulfonyl oder Toluolsulfonyl.

Diese Umsetzung kann so erfolgen, dass eine Lösung der Verbindung (II) beispielsweise mit einem der genannten Halogenierungsmittel, welche als solche oder gelöst in einem organischen Lösungsmittel eingesetzt werden können, vereinigt wird. Die so erhaltene Verbindung kann dann z. B. mit Dimethylamin weiter umgesetzt werden.

Die Umsetzung kann mit oder ohne Aussenkühlung durchgeführt werden.

Zweckmässig wird eine in gelöstem Zustand anfallende rohe Verbindung der allgemeinen Formel (III) unmittelbar in dieser Lösung weiter umgesetzt.

Vorteilhaft wird die Verbindung der Formel (II) in 1, 2-Dichloräthan gelöst und diese Lösung bei einer Temperatur zwischen 0 und 50C einer Suspension von Phosphorpentachlorid in 1, 2-Dichlor- äthan zugesetzt.

Ein substituiertes Allylamin der allgemeinen Formel (I) kommt in zwei stereoisomeren Formen. einer Z-Form und einer E-Form (nach IUPAC-Nomenklatur) vor. Das bevorzugte Isomere ist in jedem Fall das Z-Isomere, welches folgende Konformation hat
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Das bevorzugte Isomere kann durch Auftrennen einer Isomerenmischung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder durch Isolieren des entsprechenden Z-Isomeren eines Zwischenproduktes der allgemeinen Formel (III) und Verwendung des isomerreinen Zwischenproduktes im letzten Reaktionsschritt erhalten werden.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden bedeutend bessere Ausbeuten an substituierten Allylaminen der allgemeinen Formel (I) erzielt als nach den bekannten Verfahren. Bei der Umsetzung des neuen tert. Alkohols der Formel (II) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) entsteht überdies ein grösserer Anteil des gewünschten Z-Isomeren und dementsprechend nach Einführen der Aminofunktion ein grösserer Mengenanteil an Z-Isomerem eines Allylamins der allgemeinen Formel (I).

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 :
1. Schritt : Herstellung von Vinylmagnesiumchlorid
Zu 24, 3 g (1, 0 Mol) Magnesiumspänen, welche mit 40 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) bedeckt waren, wurden 20 ml einer Vinylchloridlösung zugegeben, welche durch Lösen von 66, 5 g (1, 08 Mol) Vinylchlorid in 200 ml THF erhalten wurde, sowie 2 bis 3 Jodkristalle. Die Temperatur wurde auf zirka 500C erhöht, worauf die Grignard-Reaktion in Gang kam. Die restliche Vinylchloridlösung wurde in Portionen von jeweils 10 bis 20 ml zugegeben ; die Zugabe war nach zirka 2, 5 h beendet. Die Umsetzung wurde durch einstündiges Rühren der Mischung bei einer Badtemperatur von 550C vollendet. Das überschüssige Vinylchlorid wurde verdampfen gelassen. Die erhaltene braune Vinylmagnesiumchloridlösung wurde in einem Eiskasten aufbewahrt.

2. Schritt : Herstellung von 3- (4-Bromphenyl)-3- (3-pyridyl)-3-hydroxyprop-l-en
26, 2 g (0, 1 Mol) 4-Bromphenyl-3-pyridylketon wurden in 160 ml THF bei zirka 350C aufgelöst. Diese Lösung wurde zu zirka 45 ml der Vinylmagnesiumchlorid/THF-Lösung (l. Schritt, zirka 0, 13 Mol) bei zirka 0 bis 50C unter Durchleiten eines schwachen Argonstromes getropft. Dieser Vorgang dauerte zirka 0, 5 h, wobei die Badtemperatur zirka -5C betrug. Die erhaltene Lösung wurde nach vollständiger Zugabe weitere 0,75 h lang gerührt. 20 ml einer 20%igen wässerigen Ammoniumchloridlösung wurden sodann unter Kühlung bei 0 bis 5 C zugegeben und die entstandene Suspension filtriert.

Der Filterrückstand wurde fünfmal mit je 25 ml Methylenchlorid gewaschen und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Toluol gelöst und neuerlich eingedampft. Der Rückstand, der aus dem gewünschten tertiären Alkohol bestand, wurde anschliessend in 100 ml 1, 2-Dichloräthan gelöst, wobei eine dunkelbraune Lösung entstand.

3. Schritt : Herstellung von 3- (4-Bromphenyl)-3- (3-pyridyl)-allylchlorid
Die beim 2. Schritt erhaltene Lösung des tertiären Alkohols wurde 26 g (0, 125 Mol) Phosphorpentachlorid, welches in 25 ml l, 2-Dichloräthan suspendiert war, zugetropft. Das geschah bei einer Temperatur von zwischen zirka 0 bis 5 C während zirka 30 min bei einer Badtemperatur von - 5 bis -10oC. Diese Lösung wurde weitere 45 min nach vollendeter Zugabe bei der gleichen Badtemperatur gerührt. 60 ml Wasser wurden innerhalb von zirka 20 min unter Rühren bei zirka 0 bis 5 C hineingetropft. Das Rühren wurde abgebrochen und die obere, wässerige Schicht abgetrennt.

60 ml Wasser wurden neuerlich zugegeben, und die wässerige Schicht wurde abermals abgetrennt.
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weitere 30 ml Wasser zugegeben und 25 ml einer 25%igen Ammoniaklösung unter heftigem Rühren bei zirka 0 bis 5 C zugetropft. Die obere Schicht wurde sorgfältig abgehoben. Die wässerigen Schichten wurden mit 30 ml Methylenchlorid gewaschen, welches der Reaktionslösung wieder zugesetzt wurde.

4. Schritt : Herstellung von N, N-Dimethyl-3- (4-bromphenyl) -3- (3-pyridyl) -allylamin
Die braune Lösung des Chlorids von Schritt 3 (aus 0, 1 Mol Keton) in zirka 160 ml Lösungsmittel wurde bei zirka 0 C gerührt, und 26 g Dimethylamin wurden auf einmal zugegeben. Diese Lösung wurde bei 0 bis 5 C 2 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft. Ein rohes braunes Öl des gewünschten Endproduktes wurde erhalten.

Beispiel 2 : Das nach Beispiel 1 erhaltene rohe braune Öl wurde in 100 ml n-Butanol gelöst.

100 ml Wasser und 20 g (0, 2 Mol) konz. Hel wurden unter Rühren bei 0 bis 5 C zugegeben.

Es wurden 15 g Aktivkohle unter Rühren zugegeben, die Mischung wurde filtriert und der Filterrückstand mit 30 und dann mit 20 ml Wasser gewaschen. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und mit 40 ml n-Butanol gewaschen, das Butanol wurde mit 40 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässerigen Phasen wurden über 4 g Aktivkohle filtriert und der Filterrückstand mit 40 ml Wasser gewaschen. Die erhaltene, schwach gelbe wässerige Lösung (zirka 250 ml) wurde zur Trockne eingedampft, das zurückgehaltene Wasser wurde mittels Äthanol-Toluol-Azeotrop-Destillation entfernt.

Das verbleibende Öl wurde in 125 ml technischem Isopropanol gelöst und unter Rühren erhitzt.

Das Öl löste sich leicht auf und kristallisierte. Diese Suspension wurde 1, 5 h lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, bis eine klare Lösung entstanden war. Durch Kühlung kristallisierte Z-N, N-Di- methyl-3- (4-bromphenyl)-3- (3-pyridyl)-allylaminhydrochlorid leicht, die kristalline Masse wurde bei Zimmertemperatur 2 h lang und im Kühlschrank (6 C) 1 h lang stehengelassen. Die kristalline Masse wurde abfiltriert und der Filterrückstand dreimal mit je 30 ml kaltem Isopropanol gewaschen. Der Filterrückstand wurde über Nacht bei Zimmertemperatur/0,13 bar getrocknet, wodurch 23, 7 g Produkt erhalten wurden, welches anschliessend weitere 8 h lang bei 80 C/0, 13 bar getrocknet wurde. 19, 6 g farbloses Kristallpulver wurden erhalten ; Fp. : 186 bis 194 C.

Das Filtrat wurde eingedampft (nicht weiter getrocknet). Das KMR-Spektrum des Rückstandes zeigte darin einen Gehalt an Z- und E-Form von N, N-Dimethyl-3- (4-bromphenyl)-3- (3-pyridyl)-allyl- aminhydrochlorid in einem Verhältnis von ungefähr 1 : 2 an.

Reinigung :
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unter Rückfluss nicht. Auch durch weitere Zugabe von Isopropanol und weiteres Erhitzen unter Rückfluss wurde das Produkt nicht gelöst. Filtration und Trocknen ergab 1, 92 g Z-N, N-Dimethyl-
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einen PH-Wert von 9 bis 10 eingestellt und mit Methylenchlorid (leichte Emulsion) extrahiert. Das Methylenchlorid wurde getrocknet und verdampft. Der getrocknete Rückstand (zirka 23 g eines Öls) wurde in 75 ml technischem Isopropanol gelöst und auf quasi-Rückflusstemperatur erhitzt. 50 ml 5, 4 g Salzsäure (Gas) (Hel wurde dabei in kaltes Isopropanol eingeleitet) enthaltendes Isopropanol

wurden in die Lösung getropft. Nach Zugabe von zirka 2/3 oder 3/4 des Isopropanol/HCl bildete sich eine kristalline Masse, Rühren wurde schwierig.

Diese Masse wurde bei Zimmertemperatur 2 h lang stehengelassen, dann 1 h lang bei -100C. Die kristalline Masse wurde filtriert und der Filterrückstand viermal mit je 30 ml kaltem Isopropanol gewaschen. Der Filterrückstand wurde bei Zimmtertemperatur/0, 13 bar über Nacht getrocknet, dann 8 h lang bei 80 C/0, 13 bar. 20, 9 g Z-N, N-Dimethyl-3- (4-bromphenyl)-3- (3-pyridyl)-allylaminhydrochlorid wurden erhalten, Fp. : 188 bis 196 C, u. zw. als farbloses Pulver. Das Filtrat wurde eingedampft und über Nacht bei
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13- 3- (3-pyridyl)-allylaminhydrochlorid in einem Verhältnis von zirka 1 : 6.

Reinigung : 6, 0 g des kristallisierten Z-N. N-Dimethyl-3- (4-bromphenyl) -3- (3-pyridylJ-allylaminhydrochlorids wurden zu 30 ml 98% igem Isopropanol zugegeben. Die Verbindung löste sich nicht auf, sondern verblieb bei Rückflusstemperatur als kristalline Masse. Diese wurde bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann im Kühlschrank. Filtration und Trocknen ergab 5, 81 g Z-N, N-Dimethyl-3- (4-brom- phenyl (3-pyridyl)-allylaminhydrochlorid.

Beispiel 4 :
1. Schritt : Herstellung von 3- (4-Bromphenyl) -3- ( 3-pyridylJ -3-hydroxyprop- (1) -en
1, 281 g (0, 0525 Mol) Magnesium in THF (10 ml) wurde gerührt und unter einen sanften Strom von trockenem Argon und Stickstoff gehalten. 3 bis 5 Tropfen einer Lösung von Vinylbromid (5, 35 g ; 0, 05 Mol) in 15 ml THF wurden zugegeben. Die Reaktion wurde mit einem Jodkristall und durch leichtes Erhitzen eingeleitet. Dann wurde die Temperatur der Mischung durch Zugabe der
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nachdem alles Vinylbromid zugegeben war, vollendet. Dieser Lösung von Vinylmagnesiumbromid wurde 4-Bromphenyl-3-pyridylketon (10, 1 g ; 0, 0385 Mol) in 65 ml THF bei ungefähr 15 C zugegeben.

Nach 45 min bei Umgebungstemperatur wurden 10 ml einer 20%igen wässerigen Ammoniumchloridlösung zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, was ein gelbes Öl ergab, welches direkt für die weitere Umsetzung im 2. Schritt verwendbar war. Eine
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zugegeben, wobei die Temperatur auf unter 70C gehalten wurde. Die Wasserschicht wurde entfernt, eine weitere Menge von 15 ml wurde zugegeben und wieder entfernt. Dann wurden 15 ml Wasser zugegeben und anschliessend konzentriertes Ammoniak, bis die Mischung leicht basisch reagierte. Die wässerige Phase wurde entfernt, und noch einmal wurde Wasser und Ammoniak zugegeben und entfernt. Alle wässerigen Phasen wurden vereinigt, mit Ammoniak basisch gemacht und einmal mit einer kleinen Menge Methylenchlorid extrahiert.

Die organischen Schichten wurden vereinigt, einmal mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, die Badtemperatur betrug dabei 35 C. Der dunkelbraune Rückstand wurde in Isopropanol (60 ml) aufgenommen, und es bildete sich ein leichter Niederschlag, bestehend aus Verunreinigungen. Die Mischung wurde mit Aktivkohle behandelt und auf ein Gesamtvolumen von 27 ml eingedampft. Die dunkle Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, und Chlorwasserstoff wurde eingebracht, bis die Mischung sauer war. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Anreiben begann das Produkt zu kristallisieren.

Nach 2 h bei Zimmertemperatur, 12 h in einem Kühlschrank und 2 h in einem Gefrierschrank (-15 C), wurde das Produkt durch Filtration gesammelt. Ausbeute : 10, 5 g (59, 4%), Fp. : 156 bis 159 C. Nach Umkristallisieren in Isopropanol hatte das Material einen Fp. von 162 bis 164 C. Dieses Produkt wurde nach dem in Beispiel 1, Schritt 4, angegebenen Verfahren mit Dimethylamin aminiert. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Gas-Flüssigkeits-Chromatographie analysiert und bestand aus 95, 5% Z-und 3, 5% E-Isomeren.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) sind zur Verarbeitung in der pharmazeutischen Industrie geeignet. Das erfindungsgemässe Verfahren kann sehr vorteilhaft in technischem Massstab durchgeführt werden.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Allylaminen der allgemeinen Formel EMI6.1 worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, sowie von deren Stereoisomeren, Hydraten und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass 3- (4-Bromphenyl)-3- (3-pyridyl)-3-hydroxy- prop-1-en der Formel EMI6.2 mit einem zur Einführung einer leicht abspaltbaren Gruppe in diese Verbindung geeigneten Reagens, wie wässerige Salz- oder Bromwasserstoffsäure, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Methyl- oder Toluolsulfonsäure, behandelt und eine resultierende Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.3 <Desc/Clms Page number 7> worin X für eine leicht abspaltbare Gruppe, wie Halogen, Methyl- oder Toluolsulfonyl, steht,

mit Mono- oder Dimethylamin umgesetzt wird und ein erhaltenes Allylamin der Formel (I) gewünschtenfalls in ein Salz und/oder ein Hydrat übergeführt oder aus einem Salz bzw. Hydrat in freier Form gewonnen wird und/oder einer Isomerentrennung unterzogen wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine in gelöstem Zustand anfallende rohe Verbindung der allgemeinen Formel (III) unmittelbar in dieser Lösung weiter umgesetzt wird.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (II) in 1, 2-Dichloräthan gelöst und diese Lösung bei einer Temperatur zwischen 0 und 5 C einer Suspension von Phosphorpentachlorid in 1, 2-Dichloräthan zugesetzt wird.