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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von N,N-Dimethyl-3-(4 -bromphenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin der Formel I
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sowie pharmazeutisch zulässiger Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass 1 -(4-Bromphenyl)-1-(3-pyridyl)-äthen der Formel II
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bzw. ein Salz davon, in Gegenwart von Säure als Katalysator in einem organischen Lösungsmittel mit Formaldehyd und Dimethylamin, bzw. einem Salz davon, umgesetzt wird.
2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Formaldehyd im Überschuss gegenüber der Verbindung II, vorzugsweise in einer Menge, dass das Molverhältnis von Verbindung II zu Formaldehyd ca. 1:2 beträgt, eingesetzt wird.
3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Dimethylamin im Überschuss gegenüber Formaldehyd, vorzugsweise in einer Menge, dass das Molverhältnis von Dimethylamin zu Formaldehyd etwa 2:1 beträgt, eingesetzt wird.
4. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Säurekatalyse durch Chlorwasserstoffsäure bewirkt wird, wobei der Chlorwasserstoff vorzugsweise dadurch zugesetzt wird, dass Dimethylamin in Form des Hydrochlorids eingesetzt wird.
5. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise beim Siedepunkt des Lösungsmittels, durchgeführt wird, wobei insbesondere ein Teil des Lösungsmittels während der Umsetzung abdestilliert wird.
6. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Produkt der Formel I in Form eines der geometrischen Isomeren, vorzugsweise des Z-Isomeren, isoliert wird.
7. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestelltes N,N-Dimethyl-3-(4-bromphenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin.
8. Verwendung des Isomerengemisches der Verbindung der Formel I gemäss Patentanspruch 7 zur Herstellung von reinem Z-Isomer, dadurch gekennzeichnet, dass die E-Form des Isomerengemisches in die Z-Form umgewandelt wird.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der therapeutisch wirksamen Verbindung N,N-Dimethyl -3-(4brnmphenyl)-3-(3-pyndyl)-allylamin der Formel I
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sowie pharmazeutisch zulässiger Salze davon.
Das Endprodukt N,N-Dimethyl-3-(4-bromphenyl)-3-(3 -pyridyl)-allylamin der Formel I ist aus der SE-Patentschrift 361 663 bekannt; aus dieser Patentschrift ist ferner bekannt, dass es ein wertvolles therapeutisches Mittel, insbesondere ein Antidepressivum und Anxiolyticum, ist.
In der genannten SE-Patentschrift wird ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindung beschrieben, indem eine Verbindung der Formel III
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mit einem Dehydratisiemngsmittel, wie beispielsweise konzentrierte Schwefelsäure, dehydratisiert wird. Obwohl von dieser Methode behauptet wird, dass sie im Laboratoriumsmassstab gut durchführbar ist und akzeptable Ausbeuten ergibt, ist sie in gewerblichem Massstab nicht gut durchführbar. So wird im technischen Massstab eine Gesamtausbeute an isomerenreinem Produkt von nicht mehr als 20% erhalten. Aus diesem und anderen Gründen ist die Herstellung der Verbindung der Formel I nach bisher bekannten Methoden zu teuer.
Im J. Am. Chem. Soc. 77, 4636 (1955) wird eine Umsetzung nach dem folgenden Schema beschrieben.
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sind oder
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und R2 CH3 sind oder -R1 und -R2 beide
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bedeuten.
In beiden Systemen wird die Bildung eines aktiven Zwi schenprodukts der Formel
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während der Reaktion durch die Elektronen abgebenden Gruppen R1 und R2 begünstigt
In einem entsprechenden System, in dem eine Verbindung der Formel II
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verwendet wird, ist die Bildung eines ähnlichen aktiven
Zwischenprodukts jedoch infolge Fehlens solcher Elektronen abgebenden Gruppen nicht wahrscheinlich.
Es wurde jedoch versucht, unter den durch die zitierte Referenz vorgeschlagenen Bedingungen eine Aminomethy lierungsreaktion mit der Verbindung der Formel II durch zuführen. Obwohl verschiedene Variationen der genannten Bedingungen angewendet wurden, war dies nicht erfolgreich.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von N-N-Dimethyl-3-84-bromphenyl)-3- (3-pyridyl)-allylamin der
Formel I sowie pharmazeutisch zulässige Salze davon ist im vorangehenden Patentanspruch 1 charakterisiert.
Die Umsetzung verläuft gemäss den folgenden Gleichungen:
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Diese Methode ergibt im Vergleich zu der vorstehend beschriebenen Methode zur Herstellung derselben Verbindung bessere Ausbeute und erheblich verbesserte Wirtschaftlichkeit. Die verbesserte Wirtschaftlichkeit der Herstellung beruht ausser auf der besseren Ausbeute zum Teil auf der Tatsache, dass billigere Ausgangsmaterialien verwendet werden können und dass nicht umgesetztes Ausgangsmaterial leicht zur Wiederverwendung zurückgewonnen werden kann.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens müssen die Reaktionsbedingungen sorgfältig eingehalten werden. So wurde festgestellt, dass ein Überschuss an Amin gegenüber Formaldehyd verwendet werden sollte. Vorzugsweise ist das Molverhältnis der genannten Verbindungen etwa 2:1.
Die relativen Mengen von 1-(4-Bromphenyl)-1-(3-pyridyl)-äthen II und Formaldehyd sollten einen wesentlichen Überschuss an Formaldehyd ergeben. Vorzugsweise ist das Molverhältnis etwa 1:2, jedoch kann das Verhältnis bei gutem Umwandlungsergebnis bis zu 1:6 erhöht werden.
Die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Essigsäure.
Andere bevorzugte Lösungsmittel sind beispielsweise niedrige Alkohole. Es wurde als vorteilhaft festgestellt, eine verhältnismässig hohe Konzentration der Reaktionsteilnehmer in dem Lösungsmittel anzuwenden. Wenn Essigsäure angewendet wird, sollte das Molverhältnis von 1-(4-Bromphenyl) -1-(3-pyridyl)-äthen zu Lösungsmittel von etwa 1:4 bis etwa 1:8, vorzugsweise etwa 1:5, betragen.
Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise etwa 110 bis 1200C, d. h. in der Nähe des Siedepunktes des bevorzugten Lösungsmittels. Niedrigere Temperaturen können auch angewendet werden, obwohl dies die Umsetzungsgeschwindigkeit herabsetzt. Vorzugsweise lässt man die Umsetzung etwa 4 bis 7 Stunden laufen. Bei einer solchen Reaktionszeit erfolgt ein Maximum an Umwandlung, und die Bildung von Verunreinigungen und Nebenprodukten wird im wesentlichen vermieden. Die Umsetzung wird durch Säuren katalysiert. Ein bevorzugter Katalysator ist Chlorwasserstoff. Die Säurekatalysewirkung kann einfach erhalten werden, indem das umzusetzende Amin in Form seines Säureadditionssalzes eingesetzt wird, und so ist Dimethylaminhydrochlorid das am meisten bevorzugte Amin.
Die Umsetzung kann weiter durch Zugabe von Molekularsieben, die vorzugsweise eine Feinheit von 0,3 nm haben, verbessert werden.
Ein Mittel zur Erzielung besserer Umsätze besteht darin, ein Teil des Lösungsmittels abzudestillieren und eine gleiche Menge Zwischenlösungsmittel zuzusetzen. Dieses Vorgehen kann ein oder mehrere Male während der Umsetzung wiederholt werden. Es wird angenommen, dass die günstige Wirkung auf die erzielte Umsetzung eine Folge der Entfernung von bei der Umsetzung gebildeten Wassers ist.
Nach Beendigung der Umsetzung und Entfernung des Lösungsmittels bleibt ein rohes Öl zurück, das das gewünschte Endprodukt enthält, dabei wird im allgemeinen eine bestimmte Menge Ausgangsmaterial zurückgehalten.
Das Ausgangsmaterial kann in Form des Hydrochlorids durch Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, bei einem pH-Wert zwischen 1 und 4, erhalten werden. Das zurückgewonnene 1-(4-Bromphenyl)-1-(3-pyridyl)-äthen-Hydrochlorid kann entweder direkt oder nach Umwandlung in 1-(4-Bromphenyl)-1-(3-pyridyl)-äthen wieder verwendet werden. Reinigung des zurückgewonnen Ausgangsmaterials ist im allgemeinen nicht erforderlich.
Aus der zurückbleibenden Mischung kann die gewünschte Verbindung durch Kristallisation gegebenenfalls nach Entfärbung mit einem Absorptionsmittel, wie beispielsweise Aktivkohle oder Silikagel, gewonnen werden.
Die gewünschte Verbindung der Formel I kommt in verschiedenen stereoisomeren Formen vor, d. h. in einer Z-Form und einer E-Form gemäss IUPAC-Nomenklatur (J. Org.
Chem. 35, 2849-2867, Sept. 1970), die isoliert werden können. Vorzugsweise wird das Z-Isomer, das als antidepressives Mittel therapeutisch wirksam ist, isoliert. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden Z-Isomer und E-Isomer in einem Verhältnis von etwa 2,5:1 erhalten.
Die Isolierung des Endprodukts des erfindungsgemässen Verfahrens kann in Form einer Base oder in Form eines Salzes mit einer Säure, vorzugsweise einer therapeutisch zulässigen Säure, oder auch in unterschiedlich hydratisierten, kristallisierten Formen erfolgen.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(4-Bromphenyl) -1-(3-pyridyl)-äthen kann nach dem folgenden Reaktionsschema aus bekannten Verbindungen hergestellt werden:
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Eine aus Dibrombenzol hergestellte Grignard-Verbindung wird in ätherischer Lösung mit 3-Acetylpyridin zu 1-(4-Bromphenyl)-1-(3-pyridyl)-äthanol umgesetzt.
Dieses Zwischenprodukt wird dann unter Bildung von 1-(4-Bromphenyl)-1-(3-pyridyl)-äthen dehydratisiert. Dies kann vorzugsweise durch Erhitzen in Essigsäureanhydrid erfolgen. Es ist nicht erforderlich, das als Zwischenprodukt erhaltene Äthanolderivat zu isolieren.
Bei der klinischen Anwendung werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in Form von pharmazeutischen Präparaten, die die wirksame Verbindung entweder als freie Base oder als pharmazeutisch zulässiges, nicht toxisches Säureadditionssalz, z. B. eines der oben vorgeschlagenen, zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Trägerstoff enthalten, angewendet. Demgemäss beziehen sich alle Ausdrücke, die die neue erfindungsgemäss erhältliche Verbindung betreffen, sowohl auf die freie Aminbase als auch auf die Säureadditionssalze der freien Base, falls der Zusammenhang, in dem diese Ausdrücke gebraucht werden, z. B. in den spezifischen Beispielen, nicht mit dieser breiten Bedeutung im Widerspruch stehen.
Der Trägerstoff kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Üblicherweise macht die wirksame Substanz 0,1 bis 95 Gew.-% aus. Bei Präparaten zur Injektion macht die wirksame Substanz vorzugsweise 0,5 bis 20 Gew.- % und bei Präparaten für orale Verabreichung vorzugsweise 2 bis 50 Gew.- % des Präparats aus.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung in Einheitsdosierungsformen für orale Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägerstoff vermischt werden, beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine sowie mit einem Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Calciumstearat oder Polyäthylenglykolwachsen, und dann zu Tabletten gepresst werden. Falls Dragees gewünscht werden, können die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talk oder Titandioxyd enthält, überzogen werden.
Wahlweise können die Tabletten mit einem Lack, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel gelöst ist, überzogen werden. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugesetzt werden, um die leichte Unterscheidung zwischen Tabletten mit verschiedenen wirksamen Substanzen oder unterschiedlichen Mengen an wirksamer Substanz zu ermöglichen.
Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln (perlförmige, geschlossene Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann die wirksame Substanz mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Hartgelatinekapseln können Körnchen der wirksamen Substanz in Verbindung mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wird z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke (z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten.
Einheitsdosierungsformen für rektale Verabreichung können in Form von Suppositorien hergestellt werden, die die wirksame Substanz im Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder in Form von Gelatinerektalkapseln, die die wirksame Substanz im Gemisch mit pflanzlichem Öl oder Paraffinöl enthalten.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in Form von Sirupi oder Suspensionen hergestellt werden, beispielsweise können Lösungen etwa 0,2 bis etwa 20 Gew.-% der wirksamen Substanz enthalten, wobei der Rest Zucker und eine Mischung aus Äthanol, Wasser, Glycerin und/oder Propylenglykol ist. Wahlweise können solche flüssigen Präparate Farbstoffe, Aromatoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.
Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können als wässrige Lösung eines wasserlöslichen, pharmazeutisch zulässigen Salzes der wirksamen Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können ausserdem Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten, und sie können vorzugsweise in Ampullen in verschiedenen Dosierungen abgefüllt werden.
Geeignete tägliche Dosen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zur Behandlung sind 25 bis 250 mg bei peroraler Verabreichung, vorzugsweise 50 bis 150 mg, und 5 bis 50 mg bei parenteraler Verabreichung, vorzugsweise 10 bis 30 mg. Ein Präparat in Einheitsdosierungsform für orale Verabreichung kann 10 bis 50 mg, vorzugsweise 10 bis 25 mg an wirksamer Substanz pro Dosis enthalten.
Präparate für orale Verabreichung, wie beispielsweise Tabletten oder Granulate, enthalten den wirksamen Bestandteil vorzugsweise in Form des Dihydrochlorid-Monohydrats.
Im folgenden werden Beispiele dafür gegeben, wie die Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte zur Herstellung der Ausgangsmaterialien hergestellt werden können.
Präparat 1
1 -(4-Brom phenyl)-1-(3- pyridyl)-äthanol
48,8 g (0,206 Mol) 1,4-Dibrombenzol wurden in 200 ml Äther/Petroläther (40 bis 60 C)/Toluol = 7:2:1 gelöst und in einen Tropftrichter gefüllt. 4,88 g (0,20 Mol) Magnesium wurden mit 15 ml der obigen Lösung bedeckt. Zur Einleitung der Umsetzung werden ein Jodkristall und 3 Tropfen Methyljodid zugegeben, diese Mischung wird unter Argon gerührt. Nach dem Einsetzen der Umsetzung wird die restliche Dibrombenzollösung mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionsmischung kräftig weiter siedet.
Dieses Verfahren dauert etwa 15 Minuten, die Reaktionstemperatur beträgt 36 bis 38"C. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung weitere 60 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann auf 18 bis 200C abgekühlt. Es werden 18 g (0,15 Mol) 3-Acetylpyridin in 80 ml Äther mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionstemperatur 25 bis 270C nicht übersteigt. Man lässt die Umstezung dann eine Stunde bei Zimmertemperatur weiter laufen und kühlt dann auf 15qC ab. Es wurden 25 ml 25%ige Ammoniumchloridlösung zugegeben, und die klare Reaktionslösung wurde von dem Niederschlag abfiltriert. Dieser Niederschlag wurde mit 200 ml heissem MIBK, das 10 ml 25 % Ammoniumchlorid enthielt, gewaschen, filtriert, und der Filterkuchen wurde mit weiteren 50 ml MIBK gewaschen.
Die vereinigten organischen Lösungsmittel wurden viermal mit je 100 ml 1 n Salzsäure extrahiert, die wässrigen Lösungen wurden vereinigt und mit 30% Natriumhydroxyd neutralisiert und dann viermal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden eingedampft. 42 g des Rohprodukts wurden in 60 ml Äthanol gelöst und tropfenweise mit 20 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von ca. 40 bis 50 ml Äther kristallisierte 1-(4-Brom phenyl)- 1-(3-pyridyl)-äthanol-Hydrochlorid. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet; Ausbeute 25,4 g (54%); F. 191 bis 194"C. Nach weiterer Kristallisation einer kleinen Probe aus Äthanol war der Schmelzpunkt 199 bis 2000C.
Nach Extraktion mit 'Carbonat-Methylenchlorid und Kristallisation aus Toluol-Petroläther wurde in 90 bis 95%- iger Ausbeute die freie Base mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 105"C erhalten.
Das obige Verfahren wurde unter Verwendung verschiedener Mengen von 3-Acetylpyiridin mit äquivalenten Mengen des Lösungsmittels und der Reagenzien wiederholt. Die Mengen und die prozentuale Ausbeute an 1-(4-Bromphenyl)- -1 -(3-pyridyl)-äthanol-Hydrochlorid waren die folgenden: 74 g - 53%; 9 g - 57So; 18 g - 47% und 18 g wiederholt 59%.
Präparat 2
1-(4-Bromphenyl)-1 -(3-pyridyl)-äthen
101 g (0,32 Mol) 1-(4-Bromphenyl)-1-(3-pyridyl)-äthanol -Hydrochlorid in 280 ml Essigsäureanhydrid wurden unter Argon in einem geschlossenen System unter Rückflusskühlung auf 1300C erhitzt. Diese Lösung wurde auf 90"C abkühlen gelassen, und tropfenweise wurden 4 ml 6 n Salzsäure zugegeben. Die Reaktionslösung wurde auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen, und unter Rühren wurden 400 ml Äther zugegeben, um die Ausfällung vollständig zu machen.
Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden 85 g (89%) 1-(4-Bromphenyl)-1-(3-pyridyl)-äthen-Hydrochlorid erhalten. Nach einer Carbonat/ Methylenchlorid-Extraktion wurde die freie Base als Öl erhalten; Kp. 115 bis 1200C (0,1 Torr). Nach Umkristallisation war der Schmelpunkt der freien Base 44,5 bis 46,5"C.
Präparat 3 I -(4-Bromph enyl)-I-(3-pyridyl)-äthanol
187 ml Thionylchlorid wurden in einem Eisbad zu 50 g (0,406 Mol) Nikotinsäure in der Weise gegeben, dass die Reaktionstemperatur bei 400C blieb. Diese Mischung wurde eine halbe Stunde auf 400C, eine Stunde auf 50"C und IW Stunden auf 70 C (Badtemperatur) erhitzt.
Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und die Suspension wurde abkühlen gelassen. Es wurden 100 ml Äther zugegeben, und die Kristalle wurden abfiltriert. 68 g Nikotinsäurechlorid-TIy- drochlorid wurden mit 94%iger Ausbeute erhalten.
14,24 g (0,08 Mol) Nikotinsäurechlorid-Hydrochlorid wurden in 70,65 g (0,45 Mol) Brombenzol suspendiert. Unter gutem Rühren wurden 26,7 g (0,2 Mol) Aluminiumtrichlorid in der Weise zugegeben, dass die Reaktionstemperatur nicht über 350C anstieg. Am Ende der Zugabe liess man die Temperatur auf etwa 30"C absinken. Die Mischung wurde danach 45 Minuten lang auf 80"C Badtemperatur erhitzt. Bei 70vC begann die Entwicklung von Salzsäuregas, und die Farbe veränderte sich von Dunkelgelb zu Dunkelrotbraun.
Die Lösung wurde 17 Stunden lang bei 80"C Badtemperatur gerührt.
Die warme Mischung wurde auf 600 g zerstossenes Eis, das 16 ml konzentrierte Salzsäure enthielt, gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die saure, wässrige Schicht wurde dreimal mit Äther extrahiert. Der wässrige Teil wurde mit 50 %iger Natronlauge basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wurden 17 g Rohprodukt erhalten.
Das Rohprodukt enthielt 4-Bromphenyl- und 2-Bromphenyl-3-pyridylketon. Die 4-Bromphenylverbindung kristallisierte aus Toluolhexan. Mit 50 % iger Ausbeute wurden 10,5 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 125"C erhalten.
10,8 g (41,2 mMol) 4-Bromphenyl-3-pyridylketon wurden unter Rühren zu 60 ml einer ätherischen Lösung, die 60 mMol Methylmagnesiumbromid enthielt, in der Weise gege- ben, dass die Reaktionstemperatur bei 50C gehalten wurde.
Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 20 ml THF wurde die Reaktionsmischung 4,5 Stunden auf 40 bis 45"C erhitzt.
Nach dieser Zeit war fast das gesamte Keton umgesetzt.
Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand, 12 g, wurde aus Toluol/Petroläther kristallisiert. Es wurden 10,45 g 14SBromphenyl)-1-(3-pyridyl)- -äthanol in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 106,5"C erhalten; Ausbeute 91%.
Im folgenden werden anhand von Beispielen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung näher erläutert.
Beispiel 1
Z-N,N-Dimethyl-3-(4-brnmphenyl)-3-(3-pyridyl > -allylamin
2,6 g (10 mMol) 1 -(4-Bromphenyl)- 1-(3 -pyridyl)-äthen, 2,6 g (31,9 mMol) Dimethylamin-Hydrochlorid, 0,6 g (20 mMol) Paraformaldehyd und 4,5 ml Essigsäure wurden unter Argon auf 115"C erhitzt. Nachdem die Lösung klar geworden war, wurde die Essigsäure unter vermindertem Druck ab destilliert. Nach einer Reaktionszeit von 2 Stunden wurden weitere 1,3 g (15,95 mMol) Dimethylamin-Hydrochlorid und 0,4 g (13,2 mMol) Paraformaldehyd zugegeben. Nach einer Gesamtreaktionszeit von 5 Stunden wurde sämtliche Essigsäure entfernt, und die Reaktionslösung wurde auf 80"C abgekühlt. Es wurden 20 ml Wasser und 5 ml 2 n Salzsäure zugegeben, und die Lösung wurde abkühlen gelassen.
Diese wässrige Lösung wurde dreimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformschichten wurden mit Bicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde bei 400C (100 Torr) getrocknet, es wurden 1,15 g (4,45 mMol; 44,5%) nicht umgesetztes 1-(4-Bromphenyl)-1-(3-pyridyl)-äthen zurückgewonnen. Die oben erwähnte wässrige Schicht wurde mit 30%iger Natronlauge basisch gemacht und dreimal mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der dunkelbraune Rückstand wurde bei 40QC (100 Torr) getrocknet, und mit heissem Äthanol über 2,5 g Aktivkohle filtriert. Das Äthanol wurde eingedampft, wobei 1,65 g Rohprodukt erhalten wurden.
Dieses rohe Öl wurde in 15 ml Äthanol/ Äther-Lösung (1:1) gelöst, und die Lösung wurde tropfenweise mit 1 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Unter ständigem Rühren wurde Äther (ca. 3-5 ml) tropfenweise zugegeben, bis die Lösung gerade trübe zu werden begann. Die Kristallisation erfolgte leicht, und die Suspension wurde 2 bis 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen.
Filtration und Trocknen der farblosen Kristalle lieferte 1,15 g Z-N,N-Dimethyl-3-(4-Bromphenyl)-3 -(3-pyridyl)-allylamin- -Dihydrochlorid; F. 185-1870C; Ausbeute 50,5%, berechnet auf das eingesetzte Addukt. Umkristallisation aus Äthanol ergab 1,02 g der Verbindung (44,7%; F. 193-1960C).
Beispiel 2
80,0 g (0,308 Mol) 1-(4-Bromphenyl)-1-(3-pyridyl)-äthen, 22,6 g (0,745 Mol) Paraformaldehyd, 123,0 g (1,51 Mol) Dimethylamino-Hydrochlorid, 50 mg Hydrochinon und 8,0 g Molekularsiebe 0,3 nm in 123 ml Essigsäure wurden unter Argon auf 115"C erhitzt. Nach 2 Stunden wurden 35 ml Essigsäure abdestilliert. Nach einer Gesamtreaktionszeit von 6 Stunden wurde die gesamte Essigsäure abdestilliert, und es wurden 400 ml 0,5 n Salzsäure zugegeben. Die Extrak tion mit Chloroform (5 X je 200 ml) ergab 49,5 g (62%) an nicht umgesetztem Ausgangsmaterial. Die wässrige Lösung wurde mit 30%iger Natronlauge neutralisiert, 5mal mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert und ergab 34 g Rohprodukt. Dieses braune Öl wurde mit heissem Äthanol über 60 g Aktivkohle filtriert.
Das Äthanol wurde bis auf ca. 150 ml destilliert, und 150 ml Äther wurden zugegeben; dann wurden tropfenweise 14 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Kristallisation ergab 19,8 g ZN,N-Dimethyl-3-(4 -bromphenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin-Dihydrochlorid, F. 187-191 C.
Beispiel 3
18,0 g (60,7 mMol) 1-(4-Bromphenyl)-1-(3-pyridyl)- -äthen-Hydrochlorid, 7,2 g (240 mMol) Formaldehyd, 40,0 g (490 mMol) Dimethylamino-Hydrochlorid und 19 ml Essigsäure wurden unter Argon auf 1 150C erhitzt. Es wurden 2,4 g (30 mMol) Natriumacetat zugegeben, und die Umsetzung wurde 7 Stunden lang fortgesetzt. Dann wurde die gesamte Essigsäure abdestilliert (ca. 8 ml), und nachdem die Reaktionstemperatur auf 80"C gesunken war, wurden 40 ml 2 n Salzsäure zugegeben. Die Suspension wurde abkühlen und über Nacht stehen gelassen. Filtration ergab 7,55 g (42%) nicht umgesetztes Ausgangsmaterial. Das Filtrat wurde mit weiteren 30 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 70 ml Chloroform extrahiert.
Das Chloroform wurde mit Bicarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei weitere 1,65 g (10,4%) nicht umgesetztes Ausgangsmaterial in Form der freien Base erhalten wurden. Die oben erwähnte saure, braune, wässrige Lösung wurde mit 30% iger Natronlauge basisch gemacht und viermal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, wobei 9,6 g Rohprodukt erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde in Äthanol gelöst und heiss über 8 g Aktivkohle filtriert.
Das Äthanol wurde abdestilliert und ergab etwa 50 ml Lösung, zu der 70 ml Äther und tropfenweise 4,6 ml konzentrierte Salzsäure gegeben wurden. 6,0 g Niederschlag wurden abfiltriert und getrocknet; F. 185-187"C. Umkristallisation aus Äthanol ergab 5,15 g Z-N,N-Dimethyl-3-(4-bromphenyl)-3-(3-pyridyl) -allylamin-Dihydrochlorid, F. 195-198"C.
Beispiel 4
50,0 g (0,1685 Mol) 1-(4-Bromphenyl)- 1 -(3-pyridyl)- -äthen-Hydrochlorid, 10,5 g (0,349 Mol) Paraformaldehyd, 57,0 g (0,349 Mol) Dimethylamino-Hydrochlorid und 50 ml Essigsäure wurden unter Argon und leichtem Rühren auf 1 150C erhitzt. Es wurden 12,0 g (0,147 Mol) Natriumacetat in Anteilen von je 2 g und Zeitabständen von 5 Minuten zugegeben. Nach 3 Stunden wurden 25 ml Essigsäure bei vermindertem Druck abdestilliert. Nach 4 Stunden wurden weitere 4,0 g (0,133 Mol) Paraformaldehyd und 25 ml frische Essigsäure zugegeben. Nach 4,5 Stunden wurde sämtliche Essigsäure abdestilliert. Die Reaktion wurde nach insgesamt 6 Stunden Dauer abgebrochen. Die Mischung wurde auf 80"C abkühlen gelassen, und 80 ml Wasser und 10 ml 6 n Salzsäure wurden zugegeben.
Die abgekülte Reaktionslösung wurde wie in Beispiel 3 aufgearbeitet.
Filtration ergab 17,6 g nicht umgesetztes Ausgangsmaterial (35,2%). Chloroformextraktion ergab 5,4 g nicht umgesetztes Ausgangsmaterial in Form der freien Base (12,3%).
Umkristallisation ergab 14,9 g (F. 184-1870C) Z-N,N-Dimethyl-3-(4-bromphenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin-Dihydrochlorid.
Beispiel 5
11,12 g (40 mMol) 1-(4-Bromphenyl)-1-(3-pyridyl)-ätha- nol wurden unter Argon 1 Stunde lang in 20 ml Essigsäureanhydrid, das 0,65 ml konzentrierte Schwefelsäure enthielt, auf 1300C erhitzt. (Die Schwefelsäure wurde vorher zu dem auf 0 C gekühlten Essigsäureanhydrid gegeben.) Die Reaktionslösung wurde auf 65"C abgekühlt, und dann wurden zur Zerstörung von nicht umgesetztem Essigsäureanhydrid tropfenweise 2,95 g Wasser mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Reaktionstemperatur zwischen ca. 80 und 909C blieb. Nach dem Abkühlen wurden 13,04 g (160 mMol) Dimethylamino-Hydrochlorid und 2,4 g (80 mMol) Paraformaldehyd zugegeben. Diese Suspension wurde auf 115"C erhitzt, und sämtliche Essigsäure wurde abdestilliert.
Nach 3 Stunden wurden 1,0 g (33 mMol) Paraformaldehyd und 25 ml Essigsäure zugegeben. Nach 3,5 Stunden wurde die Essigsäure wiederum abdestilliert. Die Reaktion wurde nach einer Gesamtzeit von 6 Stunden unterbrochen, es wurden 18 ml Wasser und etwas 6 n Salzsäure zugegeben, um den pH-Wert auf 1 zu senken. Das Aufarbeiten erfolgte wie in Beispiel 6 beschrieben. Filtration ergab 1,4 g (12%) 1-(4-Bromphenyl)- 1 -(3-pyridyl)-äthen-Hydrochlorid, und Chloroform-Extraktion ergab 1,345 g (13%) schwach verunreinigtes 1-(4-Bromphenyl)-1-(3-pyridyl)-äthen, das zu 1,1 g (72%) des Chlorwasserstoffsalzes umgewandelt wurde. Insgesamt wurden 2,5 g (21,5%) dieses Salzes isoliert.
8,74 des Rohproduktes wurden in Äthanol gelöst und heiss über 20 g Aktivkohle filtriert. Dieses gereinigte Rohprodukt wurde in 60 ml Äthanol/Äther (1:1) gelöst, mit 1,2 g Chlorwasserstoffgas behandelt und in 10 ml Äthanol gelöst. Die erste Kristallisation ergab 4,85 g; F. 184-1870C.
Die zweite Kristallisation ergab 4,55 g; F. 193-196"C.
Beispiel 6
In gleicher Weise wie in Beispiel 5 beschrieben wurden 5,56 g 1-(4-Bromphenyl)- 1 -(3-pyridyl)-äthanol umgesetzt. Es wurden 2,2 g (72,7%) nicht umgesetztes 1-(4-Bromphenyl) -1-(3-pyridyl)-äthen isoliert. 3,015 g Rohprodukt ergaben 1,787 g (49%) Z-N,N-Dimethyl-3-(4-bromphenyl)-3 -(3-py- ridyl)-allylamin-Dihydrochlorid, F. 189-1 940C.
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of N, N-dimethyl-3- (4-bromophenyl) -3- (3-pyridyl) allylamine of the formula I.
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and pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that 1 - (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) ethene of the formula II
EMI1.2
or a salt thereof, in the presence of acid as a catalyst in an organic solvent with formaldehyde and dimethylamine, or a salt thereof.
2. The method according to claim 1, characterized in that formaldehyde in excess over the compound II, preferably in an amount that the molar ratio of compound II to formaldehyde is about 1: 2, is used.
3. The method according to claim 1, characterized in that dimethylamine is used in excess over formaldehyde, preferably in an amount such that the molar ratio of dimethylamine to formaldehyde is about 2: 1.
4. The method according to claim 1, characterized in that the acid catalysis is effected by hydrochloric acid, the hydrogen chloride preferably being added by using dimethylamine in the form of the hydrochloride.
5. The method according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out at elevated temperature, preferably at the boiling point of the solvent, in particular part of the solvent being distilled off during the reaction.
6. The method according to claim 1, characterized in that the product of formula I in the form of one of the geometric isomers, preferably the Z isomer, is isolated.
7. N, N-dimethyl-3- (4-bromophenyl) -3- (3-pyridyl) allylamine prepared by the process according to claim 1.
8. Use of the isomer mixture of the compound of formula I according to claim 7 for the production of pure Z isomer, characterized in that the E form of the isomer mixture is converted into the Z form.
The invention relates to a new process for the preparation of the therapeutically active compound N, N-dimethyl -3- (4brnmphenyl) -3- (3-pyndyl) -allylamine of the formula I.
EMI1.3
and pharmaceutically acceptable salts thereof.
The end product N, N-dimethyl-3- (4-bromophenyl) -3- (3-pyridyl) allylamine of the formula I is known from SE patent 361 663; it is also known from this patent that it is a valuable therapeutic agent, in particular an antidepressant and anxiolytic.
In the aforementioned SE patent, a process for the preparation of the named compound is described in which a compound of the formula III
EMI1.4
is dehydrated with a dehydrating agent such as concentrated sulfuric acid. Although this method is said to be feasible on a laboratory scale and gives acceptable yields, it is not feasible on a commercial scale. On an industrial scale, a total yield of isomerically pure product of no more than 20% is obtained. For this and other reasons, the preparation of the compound of formula I according to previously known methods is too expensive.
In J. Am. Chem. Soc. 77, 4636 (1955) describes a reaction according to the following scheme.
EMI2.1
EMI2.2
are or
EMI2.3
and R2 are CH3 or -R1 and -R2 are both
EMI2.4
mean.
In both systems, the formation of an active intermediate product of the formula
EMI2.5
favored by the electron donating groups R1 and R2 during the reaction
In a corresponding system in which a compound of formula II
EMI2.6
is used is the formation of a similar active
However, intermediate is not likely due to the absence of such electron donating groups.
However, attempts have been made to carry out an aminomethylation reaction with the compound of the formula II under the conditions proposed by the cited reference. Although different variations of the conditions mentioned were applied, this was unsuccessful.
The inventive method for the preparation of N-N-dimethyl-3-84-bromophenyl) -3- (3-pyridyl) allylamine
Formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof are characterized in the preceding claim 1.
The implementation follows the following equations:
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This method gives better yield and significantly improved economy compared to the method for producing the same compound described above. The improved economics of manufacture, in addition to better yield, is due in part to the fact that cheaper feedstock can be used and that unreacted feedstock can be easily recovered for reuse.
To carry out the process according to the invention, the reaction conditions must be carefully observed. It was found that an excess of amine over formaldehyde should be used. The molar ratio of the compounds mentioned is preferably about 2: 1.
The relative amounts of 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) -ethene II and formaldehyde should result in a substantial excess of formaldehyde. The molar ratio is preferably about 1: 2, but the ratio can be increased up to 1: 6 with a good conversion result.
The reaction is carried out in an organic solvent. A preferred solvent is acetic acid.
Other preferred solvents are, for example, lower alcohols. It has been found advantageous to use a relatively high concentration of the reactants in the solvent. If acetic acid is used, the molar ratio of 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) ether to solvent should be from about 1: 4 to about 1: 8, preferably about 1: 5.
The reaction temperature is preferably about 110 to 1200C, i.e. H. near the boiling point of the preferred solvent. Lower temperatures can also be used, although this will slow down the rate of conversion. The reaction is preferably allowed to run for about 4 to 7 hours. With such a reaction time, a maximum of conversion takes place and the formation of impurities and by-products is substantially avoided. The reaction is catalyzed by acids. A preferred catalyst is hydrogen chloride. The acid catalytic action can be obtained simply by using the amine to be reacted in the form of its acid addition salt, and so dimethylamine hydrochloride is the most preferred amine.
The reaction can be further improved by adding molecular sieves, which preferably have a fineness of 0.3 nm.
One way to achieve better sales is to distill off part of the solvent and add an equal amount of intermediate solvent. This procedure can be repeated one or more times during the implementation. It is believed that the beneficial effect on the conversion achieved is due to the removal of water formed in the conversion.
After completion of the reaction and removal of the solvent, a crude oil remains, which contains the desired end product, generally a certain amount of starting material is retained.
The starting material can be in the form of the hydrochloride by extraction with a solvent such as. B. methylene chloride, at a pH between 1 and 4, can be obtained. The recovered 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) -ethene hydrochloride can be reused either directly or after conversion to 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) -ethene. Purification of the recovered starting material is generally not necessary.
The desired compound can be obtained from the remaining mixture by crystallization, if appropriate after decolorization with an absorbent such as, for example, activated carbon or silica gel.
The desired compound of formula I occurs in various stereoisomeric forms, i.e. H. in a Z-form and an E-form according to the IUPAC nomenclature (J. Org.
Chem. 35, 2849-2867, Sept. 1970), which can be isolated. Preferably, the Z isomer, which is therapeutically effective as an antidepressant, is isolated. According to the process of the invention, the Z isomer and E isomer are obtained in a ratio of about 2.5: 1.
The end product of the process according to the invention can be isolated in the form of a base or in the form of a salt with an acid, preferably a therapeutically permissible acid, or else in differently hydrated, crystallized forms.
The 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) -ethene used as starting material can be prepared from known compounds according to the following reaction scheme:
EMI3.1
A Grignard compound made from dibromobenzene is reacted in ethereal solution with 3-acetylpyridine to give 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) ethanol.
This intermediate is then dehydrated to form 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) ethene. This can preferably be done by heating in acetic anhydride. It is not necessary to isolate the ethanol derivative obtained as an intermediate.
In clinical use, the compounds obtainable according to the invention are normally administered orally, rectally or by injection in the form of pharmaceutical preparations which contain the active compound either as a free base or as a pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salt, e.g. B. one of the above, together with a pharmaceutically acceptable carrier. Accordingly, all terms relating to the new compound obtainable according to the invention relate both to the free amine base and to the acid addition salts of the free base, if the context in which these terms are used, e.g. B. in the specific examples, do not contradict this broad meaning.
The carrier can be a solid, semi-solid or liquid diluent or a capsule. The active substance usually makes up 0.1 to 95% by weight. In the case of preparations for injection, the active substance is preferably 0.5 to 20% by weight and in the case of preparations for oral administration it is preferably 2 to 50% by weight of the preparation.
For the preparation of pharmaceutical preparations which contain a compound according to the invention in unit dosage forms for oral administration, the selected compound can be mixed with a solid, powdery carrier, for example with lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, such as, for example, potato starch, corn starch or amylopectin , Cellulose derivatives or gelatin and with a lubricant, e.g. B. magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol wax, and then pressed into tablets. If dragees are desired, the cores prepared as described above can be coated with a concentrated sugar solution which contains, for example, gum arabic, gelatin, talc or titanium dioxide.
The tablets can optionally be coated with a varnish dissolved in a volatile organic solvent or a mixture of such solvents. Dyes can be added to these coatings to enable easy distinction between tablets with different active substances or different amounts of active substance.
For the production of soft gelatin capsules (pearl-shaped, closed capsules), which consist of gelatin and, for example, glycerol, or for the production of similar closed capsules, the active substance can be mixed with a vegetable oil. Hard gelatin capsules can granules of the active substance in combination with solid, powdered carriers, z. B. lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch (z. B. potato starch, corn starch or amylopectin), cellulose derivatives or gelatin.
Unit dosage forms for rectal administration can be made in the form of suppositories containing the active substance in admixture with a neutral fat base, or in gelatin rectal capsules containing the active substance in admixture with vegetable oil or paraffin oil.
Liquid preparations for oral administration can be prepared in the form of syrups or suspensions, for example solutions can contain about 0.2 to about 20% by weight of the active substance, the remainder being sugar and a mixture of ethanol, water, glycerol and / or Is propylene glycol. Such liquid preparations can optionally contain dyes, aromatics, saccharin and carboxymethyl cellulose as thickeners.
Solutions for parenteral administration by injection can be prepared as an aqueous solution of a water-soluble, pharmaceutically acceptable salt of the active substance, preferably in a concentration of about 0.5 to about 10% by weight. These solutions can also contain stabilizing agents and / or buffer substances, and they can preferably be filled into ampoules in various dosages.
Suitable daily doses of the compounds according to the invention for treatment are 25 to 250 mg by oral administration, preferably 50 to 150 mg, and 5 to 50 mg by parenteral administration, preferably 10 to 30 mg. A unit dosage form preparation for oral administration may contain 10 to 50 mg, preferably 10 to 25 mg, of active substance per dose.
Preparations for oral administration, such as tablets or granules, contain the active ingredient preferably in the form of the dihydrochloride monohydrate.
The following are examples of how the starting materials and intermediates can be made to make the starting materials.
Preparation 1
1 - (4-Bromophenyl) -1- (3-pyridyl) ethanol
48.8 g (0.206 mol) of 1,4-dibromobenzene were dissolved in 200 ml of ether / petroleum ether (40 to 60 ° C.) / toluene = 7: 2: 1 and poured into a dropping funnel. 4.88 g (0.20 mol) of magnesium was covered with 15 ml of the above solution. To initiate the reaction, an iodine crystal and 3 drops of methyl iodide are added, this mixture is stirred under argon. After the start of the reaction, the remaining dibromobenzene solution is added at such a rate that the reaction mixture continues to boil vigorously.
This process takes about 15 minutes, the reaction temperature is 36 to 38 ° C. After the addition has ended, the mixture is stirred for a further 60 minutes at room temperature and then cooled to 18 to 200 ° C. 18 g (0.15 mol) of 3- Acetylpyridine in 80 ml ether was added at such a rate that the reaction temperature did not exceed 25 to 270 ° C. The reaction was then allowed to continue for an hour at room temperature and then cooled to 15 ° C. 25 ml of 25% ammonium chloride solution were added, and the clear The reaction solution was filtered off from the precipitate, which was washed with 200 ml of hot MIBK containing 10 ml of 25% ammonium chloride, filtered, and the filter cake was washed with another 50 ml of MIBK.
The combined organic solvents were extracted four times with 100 ml of 1N hydrochloric acid, the aqueous solutions were combined and neutralized with 30% sodium hydroxide and then extracted four times with 100 ml of methylene chloride. The organic layers were evaporated. 42 g of the crude product were dissolved in 60 ml of ethanol and 20 ml of concentrated hydrochloric acid were added dropwise. After adding about 40 to 50 ml of ether crystallized 1- (4-bromophenyl) - 1- (3-pyridyl) ethanol hydrochloride. The product was filtered off and dried; Yield 25.4 g (54%); F. 191 to 194 "C. After further crystallization of a small sample from ethanol the melting point was 199 to 2000C.
After extraction with carbonate-methylene chloride and crystallization from toluene-petroleum ether, the free base with a melting point of 104 to 105 ° C. was obtained in 90 to 95% yield.
The above procedure was repeated using different amounts of 3-acetylpyiridine with equivalent amounts of the solvent and reagents. The amounts and percent yield of 1- (4-bromophenyl) -1 - (3-pyridyl) ethanol hydrochloride were as follows: 74 g - 53%; 9 g - 57 So; 18 g - 47% and 18 g repeated 59%.
Preparation 2
1- (4-bromophenyl) -1 - (3-pyridyl) ether
101 g (0.32 mol) of 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) ethanol hydrochloride in 280 ml of acetic anhydride were heated under argon in a closed system under reflux to 1300C. This solution was allowed to cool to 90 ° C and 4 ml of 6N hydrochloric acid was added dropwise. The reaction solution was allowed to cool to room temperature and 400 ml of ether was added with stirring to complete the precipitation.
The precipitate was filtered off, washed with ether and dried. 85 g (89%) of 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) -ethene hydrochloride were obtained. After a carbonate / methylene chloride extraction, the free base was obtained as an oil; Bp 115 to 1200C (0.1 Torr). After recrystallization, the melting point of the free base was 44.5 to 46.5 "C.
Preparation 3 I - (4-bromophenyl) -I- (3-pyridyl) ethanol
187 ml of thionyl chloride were added to 50 g (0.406 mol) of nicotinic acid in an ice bath in such a way that the reaction temperature remained at 400.degree. This mixture was heated to 400 ° C. for half an hour, to 50 ° C. for one hour and to 70 ° C. (bath temperature) for 1 hour.
The excess thionyl chloride was distilled off under reduced pressure and the suspension was allowed to cool. 100 ml of ether was added and the crystals were filtered off. 68 g nicotinic acid chloride trihydrochloride were obtained in 94% yield.
14.24 g (0.08 mol) of nicotinic acid chloride hydrochloride were suspended in 70.65 g (0.45 mol) of bromobenzene. With good stirring, 26.7 g (0.2 mol) of aluminum trichloride were added in such a way that the reaction temperature did not rise above 350 ° C. At the end of the addition, the temperature was allowed to drop to about 30 ° C. The mixture was then heated to a bath temperature of 80 ° C. for 45 minutes. At 70vC the evolution of hydrochloric acid gas started and the color changed from dark yellow to dark reddish brown.
The solution was stirred at 80 ° C. bath temperature for 17 hours.
The warm mixture was poured onto 600 g of crushed ice containing 16 ml of concentrated hydrochloric acid. The organic layer was separated and the acidic aqueous layer was extracted three times with ether. The aqueous portion was made basic with 50% sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. 17 g of crude product were obtained.
The crude product contained 4-bromophenyl and 2-bromophenyl-3-pyridyl ketone. The 4-bromophenyl compound crystallized from toluene hexane. 10.5 g of crystals with a melting point of 120 to 125 ° C. were obtained in 50% yield.
10.8 g (41.2 mmol) of 4-bromophenyl-3-pyridyl ketone were added with stirring to 60 ml of an ethereal solution containing 60 mmol of methyl magnesium bromide in such a way that the reaction temperature was kept at 50C.
The reaction mixture was stirred at room temperature for one hour. After adding 20 ml of THF, the reaction mixture was heated to 40 to 45 ° C. for 4.5 hours.
After this time, almost all of the ketone was converted.
The reaction mixture was poured onto ice and the organic layer was separated. The aqueous solution was extracted with methylene chloride. The organic phase was washed with a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated.
The residue, 12 g, was crystallized from toluene / petroleum ether. 10.45 g of 14S-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) - -ethanol were obtained in the form of white crystals with a melting point of 104 to 106.5 "C; yield 91%.
Preferred embodiments of the invention are explained in more detail below with the aid of examples.
example 1
Z-N, N-Dimethyl-3- (4-bromophenyl) -3- (3-pyridyl> -allylamine
2.6 g (10 mmol) 1 - (4-bromophenyl) - 1- (3-pyridyl) -ethene, 2.6 g (31.9 mmol) dimethylamine hydrochloride, 0.6 g (20 mmol) paraformaldehyde and 4.5 ml of acetic acid were heated under argon to 115 ° C. After the solution had become clear, the acetic acid was distilled off under reduced pressure. After a reaction time of 2 hours, a further 1.3 g (15.95 mmol) of dimethylamine were Hydrochloride and 0.4 g (13.2 mmol) of paraformaldehyde were added, after a total reaction time of 5 hours all of the acetic acid was removed and the reaction solution was cooled to 80 ° C. 20 ml of water and 5 ml of 2N hydrochloric acid were added and the solution was allowed to cool.
This aqueous solution was extracted three times with 20 ml of chloroform, the chloroform layers were washed with bicarbonate, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was dried at 400C (100 torr), 1.15 g (4.45 mmol; 44.5%) of unreacted 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) -ethene were recovered. The above-mentioned aqueous layer was made basic with 30% sodium hydroxide solution and extracted three times with 25 ml of methylene chloride each time. The organic layers were washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. The dark brown residue was dried at 40QC (100 torr) and filtered with hot ethanol over 2.5 g of activated carbon. The ethanol was evaporated to give 1.65 g of crude product.
This crude oil was dissolved in 15 ml of ethanol / ether solution (1: 1) and the solution was added dropwise with 1 ml of concentrated hydrochloric acid. While stirring constantly, ether (approx. 3-5 ml) was added dropwise until the solution just started to become cloudy. Crystallization was easy and the suspension was left at room temperature for 2-3 hours.
Filtration and drying of the colorless crystals gave 1.15 g of Z-N, N-dimethyl-3- (4-bromophenyl) -3 - (3-pyridyl) -allylamine -dihydrochloride; F. 185-1870C; Yield 50.5%, calculated on the adduct used. Recrystallization from ethanol gave 1.02 g of the compound (44.7%; mp 193-1960C).
Example 2
80.0 g (0.308 mol) of 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) ether, 22.6 g (0.745 mol) of paraformaldehyde, 123.0 g (1.51 mol) of dimethylamino hydrochloride, 50 mg of hydroquinone and 8.0 g of molecular sieves 0.3 nm in 123 ml of acetic acid were heated under argon to 115 ° C. After 2 hours, 35 ml of acetic acid were distilled off. After a total reaction time of 6 hours, all of the acetic acid was distilled off, and there were 400 ml of 0.5N hydrochloric acid were added, and extraction with chloroform (5 × 200 ml each) gave 49.5 g (62%) of unreacted starting material, and the aqueous solution was neutralized with 30% sodium hydroxide solution, 5 times with 200 ml of methylene chloride was extracted to give 34 g of crude product, and this brown oil was filtered with hot ethanol over 60 g of activated carbon.
The ethanol was distilled to about 150 ml and 150 ml ether was added; then 14 ml of concentrated hydrochloric acid was added dropwise. Crystallization gave 19.8 g of ZN, N-dimethyl-3- (4-bromophenyl) -3- (3-pyridyl) -allylamine dihydrochloride, mp 187-191 C.
Example 3
18.0 g (60.7 mmol) of 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) - ethene hydrochloride, 7.2 g (240 mmol) of formaldehyde, 40.0 g (490 mmol) of dimethylamino -Hydrochloride and 19 ml of acetic acid were heated to 1 150C under argon. 2.4 g (30 mmol) of sodium acetate was added and the reaction continued for 7 hours. Then all of the acetic acid was distilled off (about 8 ml) and after the reaction temperature had dropped to 80 ° C., 40 ml of 2N hydrochloric acid were added. The suspension was cooled and left to stand overnight. Filtration gave 7.55 g (42 %) unreacted starting material The filtrate was diluted with a further 30 ml of water and extracted three times with 70 ml of chloroform.
The chloroform was washed with bicarbonate, dried and evaporated to give an additional 1.65 g (10.4%) of unreacted starting material in the form of the free base. The acidic, brown, aqueous solution mentioned above was made basic with 30% sodium hydroxide solution and extracted four times with 50 ml of methylene chloride each time. The combined organic layers were dried and evaporated to give 9.6 g of crude product. The crude product was dissolved in ethanol and filtered hot over 8 g of activated carbon.
The ethanol was distilled off to give about 50 ml of solution to which 70 ml of ether and dropwise 4.6 ml of concentrated hydrochloric acid were added. 6.0 g of precipitate were filtered off and dried; F. 185-187 "C. Recrystallization from ethanol gave 5.15 g of Z-N, N-dimethyl-3- (4-bromophenyl) -3- (3-pyridyl) -allylamine dihydrochloride, F. 195-198" C.
Example 4
50.0 g (0.1685 mol) of 1- (4-bromophenyl) -1 - (3-pyridyl) ethene hydrochloride, 10.5 g (0.349 mol) of paraformaldehyde, 57.0 g (0.349 mol) of dimethylamino -Hydrochloride and 50 ml acetic acid were heated to 1150C under argon and with gentle stirring. 12.0 g (0.147 mol) of sodium acetate were added in portions of 2 g and at intervals of 5 minutes. After 3 hours, 25 ml of acetic acid was distilled off under reduced pressure. After 4 hours a further 4.0 g (0.133 mol) of paraformaldehyde and 25 ml of fresh acetic acid were added. After 4.5 hours, all acetic acid was distilled off. The reaction was stopped after a total of 6 hours. The mixture was allowed to cool to 80 ° C and 80 ml of water and 10 ml of 6N hydrochloric acid were added.
The cooled reaction solution was worked up as in Example 3.
Filtration gave 17.6 g of unreacted starting material (35.2%). Chloroform extraction gave 5.4 g of unreacted starting material in the form of the free base (12.3%).
Recrystallization gave 14.9 g (m.p. 184-1870C) of Z-N, N-dimethyl-3- (4-bromophenyl) -3- (3-pyridyl) allylamine dihydrochloride.
Example 5
11.12 g (40 mmol) of 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) ethanol were heated to 1300C under argon for 1 hour in 20 ml of acetic anhydride containing 0.65 ml of concentrated sulfuric acid . (The sulfuric acid was previously added to the acetic anhydride cooled to 0 ° C.) The reaction solution was cooled to 65 ° C., and 2.95 g of water were then added dropwise to destroy unreacted acetic anhydride at a rate such that the reaction temperature was between approx. 80 and 909C remained After cooling, 13.04 g (160 mmol) of dimethylamino hydrochloride and 2.4 g (80 mmol) of paraformaldehyde were added. This suspension was heated to 115 ° C. and all acetic acid was distilled off.
After 3 hours, 1.0 g (33 mmol) of paraformaldehyde and 25 ml of acetic acid were added. After 3.5 hours the acetic acid was distilled off again. The reaction was stopped after a total of 6 hours, 18 ml of water and a little 6N hydrochloric acid were added to bring the pH down to 1. Working up was carried out as described in Example 6. Filtration gave 1.4 g (12%) of 1- (4-bromophenyl) -1 - (3-pyridyl) ether hydrochloride, and chloroform extraction gave 1.345 g (13%) of slightly contaminated 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) ethene, which was converted to 1.1 g (72%) of the hydrogen chloride salt. A total of 2.5 g (21.5%) of this salt was isolated.
8.74 of the crude product were dissolved in ethanol and filtered hot over 20 g of activated carbon. This purified crude product was dissolved in 60 ml of ethanol / ether (1: 1), treated with 1.2 g of hydrogen chloride gas and dissolved in 10 ml of ethanol. The first crystallization gave 4.85 g; F. 184-1870C.
The second crystallization gave 4.55 g; F. 193-196 "C.
Example 6
In the same way as described in Example 5, 5.56 g of 1- (4-bromophenyl) -1 - (3-pyridyl) ethanol were reacted. 2.2 g (72.7%) of unreacted 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) -ethene were isolated. 3.015 g of crude product gave 1.787 g (49%) of Z-N, N-dimethyl-3- (4-bromophenyl) -3 - (3-pyridyl) -allylamine dihydrochloride, mp 189-1 940C.