FI64580C - FORM OF THERAPEUTIC ACTIVATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE, N-DIMETHYL-3- (4-BROMOPHENYL) -3- (3-PYRIDYL) -ALLYLAMIN -ETEN - Google Patents

FORM OF THERAPEUTIC ACTIVATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE, N-DIMETHYL-3- (4-BROMOPHENYL) -3- (3-PYRIDYL) -ALLYLAMIN -ETEN Download PDF

Info

Publication number
FI64580C
FI64580C FI771592A FI771592A FI64580C FI 64580 C FI64580 C FI 64580C FI 771592 A FI771592 A FI 771592A FI 771592 A FI771592 A FI 771592A FI 64580 C FI64580 C FI 64580C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
bromophenyl
pyridyl
reaction
process according
dimethyl
Prior art date
Application number
FI771592A
Other languages
Finnish (fi)
Swedish (sv)
Other versions
FI771592A (en
FI64580B (en
Inventor
Peter Bamberg
Ladislas Janos Sandor Vegh
Thore Oskar Vaerner Rydh
Original Assignee
Astra Laekemedel Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Laekemedel Ab filed Critical Astra Laekemedel Ab
Publication of FI771592A publication Critical patent/FI771592A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI64580B publication Critical patent/FI64580B/en
Publication of FI64580C publication Critical patent/FI64580C/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

I- "1 r_, .... KUULUTUSJULKAISU . 1ΓΛή ® ^ UTLÄGG N! NGSSKRIFT 64 5 80 • *£3 C (4S) PatJ!!r^d:::Ut'" ^ ^ ^^ (51) Kv.ik.^int.ci.3 C 07 D 213/58 SUOMI — FINLAND (21) P»tenttlh»k*mu* — P««nt»n*öknln* 771592 (22) H»keml«pt!rt — Ansöknlnpdij 19.05.77 (23) Alku pilvi — Glltfghecsdaj 19.05.77 (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offentllg 22 H γγI- "1 r_, .... KUULUTUSJULKAISU. 1ΓΛή ® ^ EXPENDITURE N! NATIONAL SCRIPTURE 64 5 80 • * £ 3 C (4S) PatJ !! r ^ d ::: Ut '" ^^^ ^^ (51) Kv .ik. ^ int.ci.3 C 07 D 213/58 SUOMI - FINLAND (21) P »tenttlh» k * mu * - P «« nt »n * öknln * 771592 (22) H» keml «pt! rt - Application deadline 19.05.77 (23) Alku pilvi - Glltfghecsdaj 19.05.77 (41) Tullut Christmas silk - Bllvlt public 22 H γγ

Patentti- ja reklsterlhalfitu* /44) Niht*v»ksipanon j» kuuLjuikaisun pvm. — RPatentti- ja reklsterlhalfitu * / 44) Niht * v »ksipanon j» kuuLjuikaisun pvm. - R

Patent· och registerstyreleen Ans6kan utlagd och utUkrtft»n publlcerad JJ..UO.OJThe Patent and Registration Board Application may be published and issued by JJ..UO.OJ

(32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Befird prlorltet 21.05.76(32) (33) (31) Pyydetty etuoikeus — Beflored 21.05.76

Ruotsi-Sverige(SE) 7605779“3 (71) Astra Läkemedel Aktiebolag, S-151 85 Södertälje, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Peter Bamberg, Oetwil gun See, Eadislas Janos Sandor Vegh, Thalvil, Sveitsi-Schweiz(CH), Thore Oskar Värner Rydh, Södertälje, Ruotsi-Sverige(SE) (7*0 Berggren Oy Ab (5M Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen N,N-dimetyyli-3-(k-bromifenyyli)--3-(3-pyridyyli)-allyyliamiinin valmistamiseksi ja välituotteena käytettävä yhdiste l-(l-bromifenyyli )-1-(3-pyridyyli)-eteeni - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiv NjN-dimetyl-S-i^-bromfenyl)--3-(3-pyridyl)-allylamin oeh den som mellanprodukt användbara för-eningen l-(U-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-eten Tämä keksintö kohdistuu menetelmään terapeuttisesti aktiivisen N,N-dimetyyli-3- (4-bromifenyyli) -3- (3-pyridyyli)-allyyliamiinin, jolla on kaava ^ " - s' I I! 1 i|Ruotsi Sweden (SE) 7605779 “3 (71) Astra Pharmaceuticals Aktiebolag, S-151 85 Södertälje, Ruotsi Sweden (SE) (72) Peter Bamberg, Oetwil gun See, Eadislas Janos Sandor Vegh, Thalvil, Switzerland (CH) ), Thore Oskar Värner Rydh, Södertälje, Ruotsi-Sweden (SE) (7 * 0 Berggren Oy Ab (5M Menetelmä Therapeututtisesti activist N, N-dimethylyl-3- (k-bromiphenyl) - 3- (3-pyridyyl) - allyyl Miamiimine valmistamiseksia ja velituotteena käytettäavyhististe 1- (1-bromophenyl) -1- (3-pyridyyl) -etheni - Process for the preparation of therapeutically active NjN-dimethyl-Si3-bromophenyl) - 3- (3-pyridyl) -allylamine and the intermediate compound 1- (U-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) -ethene Tämä keksintö kohdistuu menetelmäen, but the therapeutic activity of the N, N-dimethylyl-3- (4-bromophenyl) -3- (3- pyridyyli) -allyyliamiinin, jolla on kaava ^ "- s' II! 1 i |

Il /'ch3 chch2nIl / 'ch3 chch2n

NN

ch3 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. Keksintö kohdistuu myös yllä olevan kaavan mukaisten yhdisteiden valmistuksessa välituotteena käyttökelpoiseen yhdisteeseen 1-(4-bromifenyyli)-1-(3-pyridyyli)-eteeniin.ch3 yes late pharmaceututtisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. Keksintö kohdistuu myös yllä olevan kaavan mukaisten yhdisteiden valmistuksessa velituotteena käyttökelpoiseen yhdisteeseen 1- (4-bromophenylyl) -1- (3-pyridyyli) -ethylenine.

Keksinnön tarkoituksena on aikaansaada uusi ja teknisesti edullinen menetelmä kaavan I yhdisteen valmistamiseksi.Keksinnön tarkoituksena on aikaansaada uusi ja teknisesti edullinen menetelmä kaavan In yhdisteen valmistamiseksi.

Lopputuote N, N-d ime tyyli-3- (4-bromifenyyli) -3- (3-pyridyyli >-aliyy-liamiini on ennestään tunnettu ruotsalaisesta patentista n:o 361 663, 2 64580 ja sillä oletetaan olevan kättöä terapeuttisena aineena, erityisesti masennusta vastustavana ja tuskaa lievittävänä aineena.Lopputuote N, Nd ime tyyli-3- (4-bromophenyl) -3- (3-pyridyyl) allyl-liamini on one of the following patent applications: 361 663, 2 64580 and the same yes tuskaa lievittävänä aineena.

Mainitussa patentissa on esitetty menetelmä määrätyn tuotteen valmistamiseksi poistamalla vettä yhdisteestä, jolla on kaava /°H /CH3 c - CH2CH2N^Mainitussa patentissa on esitetty menetelmä määrätyn tuotteen valmistamiseksi poistamalla vettä yhdisteestä, jolla on kaava / ° H / CH3 c - CH2CH2N ^

^CH= CH

dehydratisoimisaineella, kuten väkevöidyllä rikkihapolla. Joskin tämä menetelmä on mainittu toimintakykyiseksi ja antavan hyväksyttävän saanon laboratoriomittakaavassa ei se toimi hyvin kaupallisessa valmistuksessa edullisessa mittakaavassa. Tällaisessa mittakaavassa ei siten ole saavutettu suurempaa kuin 20 %:n kokonaissaantoa. Tästä ja muista seikoista johtuen on yhdisteen valmistus tällä menetelmällä liian kallis.dehydratisoimisaineella, cut vekevöidyllä rikkihapolla. Joskin tämä menetelmä on mainittu toimintakykyiseksi ja antavan hyväksyttävän saanon laboratorymittakaavassa ei se toimi hyvin koopallisessa valmistuksessa edullisessa mittakaavassa. Telling ice mittakaavassa ei siten ole saavutettu suurempaa kuin 20%: n kokonaissaantoa. Tästä ja muista seikoista johtuen on yhdisteen valmistus tällä menetelmällä liian kallis.

Julkaisussa J.Am. Chem. Soc., 7J7, 4636, (1955) on selostettu yleisen kaavion R ^CH3 r γη3 C=CH~ + HCHO + HN -----> ^ C=CH-CH-,-N, s 1 \ S \ R2' CH3 r2 xCH3 mukaista reaktiota_ jossa -R1 on —H tai CH3 ja r2 on CH3, tai -R^ on —^Q^-QCHa ja R2 on CH3' tai -R^ ja -r2 ovat kumpikin —OCH3.Julkaisussa J.Am. Chem. Soc., 7J7, 4636, (1955) on selostettu yleisen cavion R ^ CH3 r γη3 C = CH ~ + HCHO + HN -----> ^ C = CH-CH -, - N, s 1 \ S \ R2 'CH3 r2 xCH3 mukaista reactiota_ jossa -R1 on —H tai CH3 yes r2 on CH3, tai -R ^ on - ^ Q ^ -QCHa yes R2 on CH3' tai -R ^ yes -r2 ovat kumpikin —OCH3.

Tämä järjestelmä suosii kaavan \ e C=CH-, „/ 2 R2 3 64580 mukaisen aktiivisen välituotteen muodostusta elektroneja luovuttavien ryhmien ja R2 reagoidessa.Tämä järjestelmä suosii kaavan \ e C = CH-, 2/2 R2 3 64580 mukaisen activist velituotteen muodostusta elektroneja luovuttavien ryhmien ja R2 reagoidessa.

Vastaavassa järjestelmässä, jossa käytetään kaavan ys C=CH2 cr mukaista yhdistettä ei samantapaisen aktiivisen välituotteen muodostuminen kuitenkaan ole todennäköistä, johtuen tällaisten elektroneja luovuttavien ryhmien puuttumisesta.Vastaavassa järjestelmässä, jossa käytetään kaavan ys C = CH2 cr mukaista yhdistettä ei samantapaisen aktivivisen velituotteen muodostuminen kuitenkaan ole todennäköistä, johtuen telltisten elektroneja luovuttavien ryhmien puuttumisesta.

Mainitulla yhdisteellä on yritetty suorittaa amiinimetylointireaktio viitejulkaisun esittämissä olosuhteissa. Tämä ei kuitenkaan onnistunut, vaikka on kokeiltu useita muunnoksia näistä olosuhteista.Mainitulla yhdisteellä on yritetty suorittaa amiinimetylointireactio viitejulkaisun esittämissä olosuhteissa. Tämä ei kuitenkaan onnistunut, vaikka on kokeiltu useita muunnoksia näistä olosuhteista.

Nyt on kuitenkin yllättäen todettu, että jäljempänä kuvatuissa olosuhteissa voidaan seuraavan kaavion mukainen reaktio erittäin edullisesti suorittaa.Enjoy on kuitenkin yllättäen todettu, a jälmpänä kuvatuissa olosuhteissa voidaan seuraavan kaavion mukainen reactio erittäin edullisesti suorittaa.

^ ^vBr /CIi3 + HCHO + -> CH2 CH3 -->^^ vBr / CIi3 + HCHO + -> CH2 CH3 ->

Il /CH3 CH-CH2N + H20 \ch3 Tämä menetelmä tekee mahdolliseksi paremman saannon ja voimakkaasti parantuneen tuotantotalouden verrattuna aikaisemmin ehdotettuun menetelmään saman yhdisteen valmistamiseksi. Parantunut tuotantotalous 4 64580 riippuu, paitsi paremmasta saannosta osittain siitä tosiasiasta, että voidaan käyttää halvempaa lähtöainetta ja siitä että reagoimatonta lähtöainetta helposti voidaan koota uudelleenkäyttöä varten.Il / CH3 CH-CH2N + H20 \ ch3 Tämä menetelmä tekee mahdolliseksi paremman saannon ja voimakkaasti parantuneen tuotantotalouden verrattuna aikaisemmin ehdotettuun menetelmään together yhdisteen valmistamiseksi. Parantunut tuotantotalous 4 64580 riippuu, paitsi paremmasta saannosta osittain siitä tosiasiasta, a voidaan käyttää halfempaa layhtöainetta ja siitä et reagoimatonta layhtöainetta helposti voidaan koota uudelleenkäyttöä varten.

Reaktion onnistumiseksi on reaktio-olosuhteita tarkoin valvottava.Reaction onnistumiseksi on reactio-olosuhteita tarkoin valvottava.

Näin ollen on havaittu, että on käytettävä ylimäärä amiinia formaldehydiin nähden. Mainittujen reagenssien välinen moolisuhde on edullisesti noin 2:1.No woes on havaittu, etä on käytettävä ylimäärä amiinia formaldehydein near. The main reagents see the well-being on edullisesti noin 2: 1.

1-(4-bromifenyyli)-1-(3-pyridyyli)-eteenin ja formaldehydien suhteellisten määrien on oltava sellaiset, että formaldehydillä on huomattava ylimäärä.Mooli-suhteen tulee edullisesti olla noin 1:2, suhde voi kuitenkin vaihdella jopa l:6:een samalla kun hyvä saanto säilyy.1- (4-Bromophenyl) -1- (3-pyridyyl) -ethenine and formaldehyde suhteellisten mareen on oltava sellaiset, one formaldehyde on huomattava ylimäärä.Mooli-suhteen tulee edullisesti olla noin 1: 2, suhde voi kuitenkin : a samalla kun hyvä saanto säilyy.

Reaktio suoritetaan edullisesti liuoksessa. Edullinen liuotin on etikkahappo. Muita mahdollisia liuottimia ovat esim. alhaiset alkoholit. On havaittu edulliseksi käyttää suhteellisen korkeita rea-genssiväkevyyksiä liuottimessa. Etikkahappoa käytettäessä tulee l-(4-bromifenyyli)-1-(3-pyridyyli)-eteenin suhde liuottimeen olla noin 1:4-1:8, edullisesti noin 1:5.Reactio suoritetaan edullisesti liuoksessa. Edullinen liuotin on ethics kappo. Muita mahdollisia liuottimia ovat esim. alhaiset alcoholite. On havaittu edulliseksi käyttää suhteellisen korkeita reagensiväkevyyksiä liuottimessa. Etikkahappoa käytettäessä tulee 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyyl) -ethenine suhde liuottimeen olla noin 1: 4-1: 8, edullisesti noin 1: 5.

Reaktiolämpötila on edullisesti noin 110-120°C, so. lähellä suositun liuottimen kiehumispistettä. Alempia lämpötiloja voidaan käyttää, joskin tämä alentaa reaktionopeutta. Reaktion annetaan edullisesti kestää noin 4-7 tuntia. Näillä reaktiajoilla saadaan suurin mahdollinen saanto ja vältetään pääasiallisesti epäpuhtauksien ja sivutuotteiden muodostuminen.Reactiolampötila on edullisesti noin 110-120 ° C, so. lähellä suositun liuottimen kiehumispistettä. Alempia fitpötiloja voidaan käyttää, joskin tämä alentaa reactionopeutta. Reaction other than edullisesti kestää noin 4-7 tuntia. Näillä reaktiajoilla saadaan suurin mahdollinen saanto ja veltetään pääasiallisesti epäpuhtauksien ja sivutuotteiden muodostuminen.

Hapot katalysoivat reaktiota. Edullinen katalyytti on HC1. Happaka-lyysivaikutus on helposti aikaansaatavissa käyttämällä reagoivaa amiinia happoadditiosuolansa muodossa ja siten dimetyyliamiinihydro-kloridi on edullisin amiinireagenssi.Hapot catalytic reaction. Edullin catalyst on HCl. Happaka-lyysivaikutus on helposti aikaansaatavissa käyttämällä reagoivaa amiinia happoadditiosuolansa muodossa ja siten dimethylyliamiinihydrochloride on edullisin amine reagents.

Reaktiota voidaan vieläkin edistää lisäämällä molekyyliseuloja, joiden hienousaste edullisesti on 3 Ä.Reactiota voidaan vieläkin edistää lisäämällä moleculeyliseuloja, joiden hannousaste edullisesti on 3 Ä.

Eräs havaittu tapa parantuneen saannon aikaansaamiseksi, on tislata osa liuottimesta ja korvata se yhtä suurella määrällä uutta liuotinta. Tämä toimenpide voidaan suorittaa yksi tai useampia kertoja reak- 64580 tion kuluessa. Saatu edullinen vaikutus saantoon johtunee reaktiossa muodostuneen veden eliminoitumisesta. Reaktion päättymisen ja liuottimen poistamisen jälkeen saadaan yleensä raaka öljy, joka sisältää haluttua lopputuotetta ja tietyn määrän lähtöainetta. Lähtöaine voidaan saadaa hydrokloridina uuttamalla liuottimen, kuten me-tyleenikloridin kanssa pH-arvossa välillä 1 ja 4. Talteenotettu l-(4-bromifenyyli)-1-(3-pyridyyli)-eteeni-hydrokloridi voidaan käyttää uudestaan joko suoraan tai sen jälkeen kun se on muutettu l-(4-bromi-fenyyli)-1-(3-pyridyyli)-eteeniksi. Talteenotettua lähtöainetta ei yleensä tarvitse puhdistaa.Eräs havaittu tapa parantuneen saannon aikaansaamiseksi, on tislata osa liuottimesta ja corvata se yhtä suurella määrällä uutta liuotinta. Tämä toimenpide voidaan suorittaa yksi tai useampia kertoja reaction 64580 tion kuluessa. Saatu edullinen vaikutus saantoon johtunee reactiossa muodostuneen veden eliminoitumisesta. Reaction päättymisen ja liuottimen poistamisen jälkeen saadaan yleensä raken öljy, joka sisältää haluttua lopputuotetta ja tietyn määrän lähtöainetta. Lähtöaine voidaan saadaa hydrochloridina uutamalla liuott hour, cut methylene chloridein chance pH-arvossa velillä 1 ja 4. Talteenotettu 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyyli) -eteeni-hydrochloride voidaan käyttää on muutettu 1- (4-bromo-phenyl) -1- (3-pyridyyl) -ethenoxy. Talteenotettua lähtöainetta ei yleensä tarvitse puhdistaa.

Lopputuote saadaan jäljellä olevasta seoksesta kiteyttämällä mahdollisesti adsorboivalla aineella, kuten aktiivihiilellä tai piigeelil-lä suoritetun värinpoiston jälkeen.Lopputuote saadaan jælellä olevasta seoksesta kiteyttämällä mahdollisesti adsorboivalla aineella, kuten aktiivihiilellä tai piigeelil-lä suoritetun Värinpoiston jälkeen.

Lopputuote esiintyy erilaisissa stereoisomeerisissä muodoissa, so. Z-muodossa ja E-muodossa IUPAC-nomenklatuurin mukaan (J.Org.Chem.Lopputuote esiintyy erilaisissa stereoisomeerisissä muodoissa, so. Z-muossossa and E-muossossa IUPAC nomenclature in mucane (J.Org.Chem.

35, 2849-2867, syyskuu 1970), jotka ovat erotettavissa. Edullisesti erotetaan Z-isomeeri, joka on terapeuttisesti aktiivinen masennusta vastustavana aineena. Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan Z-isomeerin ja E-isomeerin väliseksi suhteeksi noin 2,5:1.35, 2849-2867, syyskuu 1970), jotka ovat erotettavissa. Edullisesti erotetaan Z-isomeeri, joka on terapeuttisesti aktiivinen masennusta vastustavana aineena. Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan Z-isomerine ja E-isomerin veliseeksi suhteeksi noin 2.5: 1.

Lopputuotteen erottaminen emäksenä tai hapon suolana, edullisesti terapeuttisesti hyväksyttävän hapon suolana, kuuluu keksinnön piiriin kuten myös erottaminen erilaisina hydrattuina kiteytettyinä muotoina.Lopputuotteen erottaminen emäksenä tai hapon suolana, edullisesti therapistisesti hyväksyttävän hapon suolana, kuuluu keksinnön piiriin cuten myös erottaminen erilaisina hydrattuina kiteytettyinä muotoina.

Yllä selostetussa prosessissa käytetty lähtöaine muodostaa esillä olevan keksinnön lisäpiirteen. Mainittua lähtöainetta voidaan valmistaa tunnetuista yhdisteistä seuraavan reaktiokaavan mukaisesti 6 64580 CH3Yllä selostetussa processissa käytetty lähtöaine muodostaa esillä olevan keksinnön lisäpiirteen. Mainittua lehtöainetta voidaan valmistaa tunnetuista yhdisteistä seuraavan reaktiokaavan mukaisesti 6 64580 CH3

Br IBr I

COCIL· /x' C - - 1<;;> ' ^ 3 . ' ,i i ! + ;: —» I. ! oh u !,.COCIL · / x 'C - - 1 <;;>' ^ 3. ', i i! +;: - »I.! oh u!,.

--/ '--- u - :j -· /x" .- / '--- u -: j - · / x ".

BrBr

MgBrMgBr

CHCH

I t * c (Ac) „o , -In t * c (Ac)

• ............- > ! 1 I• ............->! 1 I

<3·· N ' " - - ' Br<3 ·· N '"- -' Br

Dibromibenseenistä valmistettu Grignard-yhdiste saatetaan reagoimaan 3-asetyylipyridiinin kanssa eetteriliuoksessa 1-(4-bromifenyyli)-1-(3-pyridyyli)-etanolin muodostamiseksi. Tämä välituote muodostaa keksinnön lisäpiirteen.Dibromibenzenistä valmistettu Grignard-yhdiste saatetaan reagoimaan 3-acetylylpyridiinin may cause etheryl oxidase 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyyl) ethanol muodostami. Tämä velituote muodostaa biscuit island lisäpiirteen.

Välituotteesta poistetaan sen jälkeen vettä 1 -(4-bromifenyyli) -1-(3-pyridyyli)-eteenin muodostamiseksi. Tämä voidaan' suorittaa lämmittämällä etikkahappoanhydridissa. Sitä välituotetta, joka on etanolijohdannainen, ei välttämättä tarvitse erottaa menetelmässä.Well-tested poistetane then yelke vettä 1- (4-bromophenyyl) -1- (3-pyridyyl) -ethenine muodostamisexy. Tämä voidaan 'suorittaa lämmittämällä etikkahappanohydrridissa. Sitä velituotetta, joka on ethanolijohvandainen, ei velttämättä tarvitse erottaa menetelmässä.

Keksinnön erään suoritusmuodon mukaan valmistetaan kaavan I lopputuote 1-(4-bromifenyyli)-1-(3-pyridyyli)-etanolista ilman muodostuvan vastaavan substituoidun eteenin erottamista. Tässä tapauksessa dehydratisoidaan substituoitu etanoli dehydratisoimisaineessa kuten etikkahappoanhydriaissä, mahdollisesti lisäten pieni määrä rikkihappoa. Ylimäärä dehydra-tisoimisainetta tuhotaan tämän jälkeen sopivalla määrällä vettä. Tämän jälkeen lisätään formaldehydiä ja dimetyyli-amiinia ja menetelmä jatkuu pääasiallisesti siten kuin yllä on esitetty.Keksinnön erän suoritusmuodon mukaan valmistetaan kaavan I lopputuote 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyyl) ethanolista as muodostuvan vastaavan substituoidun eteenin erottamista. Tässä tapauksessa dehydratisoidaan substituoitu etanoli dehydratisoimisaineessa cut etikkahappoanhydriaissä, mahdollisesti lisäten pieni määrä rikkihappoa. Ylimäärä dehydra-tisoimisainetta tuhotaan tämän jälkeen sopivalla määrällä vettä. Tämän jälkeen lisätään formaldehydiä ja dimetyyli-amiinia ja menetelmä jatkuu pääasiallisesti sit kuin yllä on esitetty.

64580 4 7 ί f64580 4 7 ί f

Keksintöä selostetaan alla lähemmin esimerkkien avulla.Keksintöä selostetaan alle lähemmin esimerkkien avulla.

Lähtöaineen ja sen välituotteiden valmistaminen Esimerkki 1 48,8 g (0,206 moolia) 1,4-dibromibenseeniä liuotettiin 200 ml:aan eetteri-petrolieetteri (40-60°C)-tolueenia = 7:2:1 ja asetettiin tiputussuppiloon. 4,88 g (0,20 moolia) magnesiumia peitettiin 15 ml:11a yllä mainittua liuosta. Grignard'in käynnistämiseksi lisättiin jodikide ja 3 tippaa metyylijodidia ja tätä seosta sekoitettiin argonatmosfäärissä. Käynnistämisen jälkeen lisättiin jäljellä oleva 8 64580 dibromibenseeniliuos nopeudella, joka antoi nopean palautusjäähdy-tyskiehumisen. Tämä toimenpide kesti 15 min, reaktiolämpötila oli 36-38°C. Lisäyksen päätyttyä sekoitettiin reaktioseosta vielä 60 min huoneen lämpötilassa ja jäähdytettiin 18-20°C:een. 18 g (0,15 moolia) 3-asetyylipyridiiniä 80 ml:ssa eetteriä lisättiin sellaisella nopeudella että reaktiolämpötila ei ylittänyt 25-27°C. Reaktion annettiin sen jälkeen jatkua tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja jäähdytettiin 15°C:een. 25 ml 25 %:sta ammoniumkloiridia lisättiin tipottain ja kirkas reaktioliuos erotettiin sakasta. Tätä sakkaa pestiin 200 ml:11a lämmintä MIBK, joka sisälsi 10 ml 25 %:sta ammoniumkloridia, suodatettiin ja pestiin vielä 50 ml:11a MIBK:ta. Yhdistetyt orgaaniset faasit uutettiin neljä kertaa 100 ml:11a 1-n suolahappoa. Vesifaasit neutraloitiin 30 %:sella natriumhydroksidillä ja uutettiin neljä kertaa 100 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset kerrokset haihdutettiin. 42 g raakatuotetta liuotettiin 60 ml:an etanolia ja 20 ml väkevöityä suolahappoa lisättiin tipottain. 1-(4-bromifenyyli)-1-(3-pyri-dyyli)-etanoli-hydrokloridi kiteytyi, sen jälkeen kun oli lisätty noin 40-50 ml eetteriä. Tuote koottiin suodattamalla ja kuivattiin. Saanto oli 25,4 g ^(54 %), sp. 191-194°C. Kiteyttämällä pieni näyte vielä kerran etanolista saatiin sulamispisteeksi 199-200°C.Lehtöaineen ja sen velituotteiden valmistaminen Esimerkki 1 48.8 g (0.206 moolia) 1,4-dibromoibenzenei liuotettiin 200 ml: ether ether petroleum ether (40-60 ° C) -tolueenia = 7: 2: 1 yes acetyltin tiputussuppilone. 4.88 g (0.20 moolia) of magnesium whey 15 ml: 11a yllä mainittua liuosta. Grignard'in käynnistämiseksi lisättiin iodicide ja 3 tippaa methylyodiodidia ja tätä seosta sekoitettiin argonatmosfäärissä. The Käynnistämisen jälkeen lisättiin jælellä oleva 8 64580 dibromibenseeniliuos nopeudella, joka antoi nopean palautusjäähdy-germanie humumis. Tämä toimenpide kesti 15 min, reactiolampötila oil 36-38 ° C. Lisäyksen päätyttyä sekoitettiin reactioseosta vielä 60 min huoneen suitable mass, yes, yeasty, 18-20 ° C. 18 g (0.15 moolia) of 3-acetylylpyridine 80 ml: ssa etherial lisättiin sellaisella nopeudella one reactiol amphoteryl etyl ether 25-27 ° C. Reaction every second then the jatkua tunnel ajan huoneen fitpassage mass yes yeahdytettiin 15 ° C: one. 25 ml 25%: sta ammonium chloridia lisättiin tipottain ja kirkas reaktioliuos erotettiin sakasta. Tätä sakkaa pestiin 200 ml: 11a lammintä MIBK, joka sisälsi 10 ml 25%: sta ammonium chloridia, suodatettiin ja pestiin vielä 50 ml: 11a MIBK: ta. Yhdistetyt organism contains about ninety candles 100 ml: 11a 1-n suolahappoa. Vesifaasite neutral oil 30%: sella sodium hydroxidilä uutettiin neljä kerta 100 ml: 11a methylene chloride. Organ set kerrokset haihdutettiin. 42 g of tangatuotetta liuotettiin 60 ml: an ethanolia and 20 ml väkevöityä suolahappoa lisättiin tipottain. 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) ethanol hydrochloride kiteyl, then the milk is only oil-free 40-50 ml ether. Tuote koottiin suodattamalla ja kuivattiin. Saanto oil 25.4 g ^ (54%), m.p. 191-194 ° C. Kiteyttämällä pieni näyte vielä kerran ethanolista saatiin sulamispisteeksi 199-200 ° C.

Vapaa emäs saatiin 90-95 %:sena saantona karbonaatti-metyleeniklori-dilla suorietun uuton ja tolueeni-petrolieetterillä suoritetun kiteytyksen jälkeen. Sp. 104-105°C.Vapaa emäs saatiin 90-95%: late saantona carbonate-methyleneichlori-dilla suorietun uuton ja tolueeni-petrolieetterillä suoritetun kiteytyksen jälkeen. Sp. 104-105 ° C.

Yllä mainittu menetelmä toistettiin käyttäen muita määriä 3-asetyylipyridiiniä ekvivalenttimäärillä liuotinta ja reagensseja. Mainitut määrät ja 1-(4-bromifenyyli)-1-(3-pyridyyli)-etanoli-hydrokloridin prosentuaalinen saanto oli seuraava: 74 g - 53 %, 9 g - 57 %, 18 g -47 % ja 18 g toistuvissa kokeissa 59 %.Yllä mainittu menetelmä toistettiin käyttäen muita meeäriä 3-acetylipyridiiniä equivalenttimäärillä liuotinta ja reagentseja. Mainitut butyr yes 1- (4-bromophenylyl) -1- (3-pyridyyl) ethanol hydrochloridine per centualenine saanto oli seuraava: 74 g - 53%, 9 g - 57%, 18 g -47% yes 18 g toistuke kokeissa 59 %.

Esimerkki 2 zi^Eyridyyli^-eteeni 101 g (0,32 moolia) 1-(4-bromifenyyli)-1-(3-pyridyyli)-etanoli-hydro-kloridia 280 ml:ssa etikkahappoanhydridiä lämmitettiin 130°C:ssa palautus jäähdyttäen ja argonatmosfäärissä suljetussa järjestelmässä. Tämän liuoksen annettiin jäähtyä 90°C:een ja 4 ml 6-n suolahappoa lisättiin tipottain. Reaktioliuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja 400 ml eetteriä lisättiin sekoittaen saostamisen täydentämiseksi. Tämä sakka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin.Esimerkki 2 zi Eyridyyl] -etenei 101 g (0.32 moolia) 1- (4-bromophenyyl) -1- (3-pyridyyl) ethanol hydrochloride 280 ml: ssa ethical kappoanhydride diammettin 130 ° C: ssa palautus jäähdyttäen yes argonatmosfäärissä suljetussa järjestelmässä. Taken as the liquid annettiin jäähtyä 90 ° C: a yes 4 ml of 6-n suolahappoa lisättiin tipottain. Reactioliuksen annettiin jäähtyä huoneen suitable passport yes 400 ml etetteriä lisättiin sekoittaen saostamisen täydentämiseksi. Tämä sakka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin.

9 64580 85 g (89 %) 1-(4-bromifenyyli)-1-(3-pyridyyli)-eteeni-hydrokloridi, sp. 230-233°C. Vapaa emäs saatiin karbonaatti-metyleenikloridi-uuton jälkeen öljyn muodossa, kp. 115-120°C/0,1 torr. Kiteytyksen jälkeen oli vapaan emäksen sulamispiste 44,5-46,5°C.85 g (89%) of 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) ethylene hydrochloride, sp. 230-233 ° C. Vapaa emäs saatiin carbonate-methylene chloride-uuton jälkeen öljyn muodossa, b. 115-120 ° C / 0.1 torr. The kite surface jälkeen oli vapaan emäksen sulami piste 44.5-46.5 ° C.

Esimerkki 3 iliil^£25?ii®5Yyiillill3iBZ£idyYli^-etangli 187 ml tionyylikloridia lisättiin 50 g:aan (0,406 moolia) nikotiini-happoa jäähauteella siten, että reaktiolämpötila pysyi 40°C:ssa. Tätä seosta lämmitettiin 1/2 tunnin ajan 40°C:ssa, tunnin ajan 50°C:ssa ja 1 1/2 tunnin ajan 70°C:een haudelämpötilassa.Esimerkki 3 µl 25 µl® 5Yyilillill3iBZ £ idyYli ^ -etangli 187 ml of thionylchloridia lisättiin 50 g: on (0.406 moolia) nicotiini-happoa jäähauteella site, one reactiolampötila pysyi 40 ° C: ssa. Tää seosta lemmittettiin 1/2 barrel ajan 40 ° C: ssa, barrel ajan 50 ° C: ssa yes 1 1/2 barrel ajan 70 ° C: a haudelampötilassa.

Tionyylikloridiylimäärä poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja suspension annettiin jäähtyä. 100 ml eetteriä lisättiin ja kiteet otettiin talteen suodattamalla. Saatiin 68 g nikotiinihappoklo-ridihydrokloridia. Saanto 94 %.Tionyylikloridiylimäärä poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja suspension annettiin jäähtyä. 100 ml etetteriä lisättiin ja kiteet otettiin talteen suodattamalla. Saatiin 68 g nicotiinihappocloridihydrochloridia. So far 94%.

14,24 g (0,08 moolia) nikotiinihappokloridi-hydrokloridia liuotettiin 70,65 g:an (0,45 moolia) bromibenseeniä. Huolellisesti sekoittaen lisättiin 26,7 g (0,2 moolia) aluminiumtrikloridia siten, että reaktiolämpötila ei noussut 35°C:n yli. Lisäyksen lopussa annettiin lämpötilan laskea noin 30°C:een. Sen jälkeen lämmitettiin seosta 45 min 80°C:n hauhdelämpötilassa. Kloorivetykaasun kehittyminen alkoi 70° C:ssa ja väri muuttui tummankeltaisesta tummanpunaisenruskeaksi. Liuosta sekoitettiin 17 tuntia 80°C:n haudelämpötilassa.14.24 g (0.08 moolia) nicotiinihappochloridihydrochloridia liuotettiin 70.65 g: (0.45 moolia) bromibenseeniä. Huolellisesti secoittaen lisättiin 26.7 g (0.2 moolia) of aluminum trichloridia site, one reactiole amphoteric e noussut 35 ° C: n yli. Lisäyksen lopussa annettiin fitpötilan laskea noin 30 ° C: een. Then jälkeen lammittettiin seosta 45 min 80 ° C: hauhdelempelötilassa. Chlorine tykaasun kehittyminen alkoi 70 ° C: say yes we muuttui thumbankeltaisesta thumbpunaisenruskaksi. Liuosta sekoitettiin 17 tuntia 80 ° C: Haudelampötilassa.

Lämmin seos kaadettiin 600 g:lie murskattua jäätä, jossa oli 16 ml väkevää suolahappoa. Orgaaninen kerros erotettiin ja hapan vesiker-ros uutettiin 3 kertaa eetterillä. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi 50 %:sella natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Saatiin 17 g raakatuotetta.The lamb seos kaadettiin 600 g: lie murskattua jäätä, jossa oli 16 ml väkevää suolahappoa. The organism kerros erotettiin ja hapan vesiker-ros uutettiin 3 kertaa eetterillä. Vesifaasi tehtiin emaksiseksi 50%: sella sodium hydroxydiliuoxella or uutettiin chloroformilla. The organine kerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesium sulfaatilla ja haihdutettiin. Saatiin 17 g of tangatuotetta.

Raakatuotteessa oli 4-bromifenyyli- ja 2-broraifenyyli-3-pyridyyli-ketonia. 4-bromifenyyli-yhdiste kiteytyi tolueeni-heksaanista. 10,5 g kiteitä sp. 120-125°C. Saanto 50 %.Raakatuotteessa oli 4-bromophenylyl-2-broraiphenyl-3-pyridyyl-ketonia. 4-bromophenyl-yl-thistyl kiteyl-toluene-hexanista. 10.5 g of kitetä sp. 120-125 ° C. Saanto 50%.

10,8 g (41,2 mmoolia) 4-bromifenyyliketonia lisättiin sekoittaen 60 ml:an eetteriliuosta, jossa oli 60 mmoolia metyylimagnesiumbromi-dia siten, että reaktiolämpötila pysyi 5°C:ssa. Reaktioseosta sekoi- 64580 10 tettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun oli lisätty 20 ml THF:ää lämmitettiin reaktioseos 40-45°Creen 4,5 tuntia. Tällöin oli melkein kaikki ketoni reagoinut.10.8 g (41.2 mmoolia) of 4-bromophenylsilketonia lisättiin secoittaen 60 ml: an etheriliuosta, jossa oil and 60 mmoolia methylimagnesium bromide di site, one reactiol amphoteryl pysyli 5 ° C: ssa. Reactioseosta seco- tine thinned ajan huoneen suitable pulp. Then the milk only oli lisätty 20 ml THF: Ää lemmittettiin reactioseos 40-45 ° Creen 4,5 tuntia. Tällöin oli melkein kaikki ketoni reagoinut.

Reaktioseos kaadettiin jäille ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesi-liuos uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös 12 g kiteytettiin tolueeni/petrolieetteristä. Saatiin 1-(4-bromifenyyli)-1-(3-pyridyyli)-etanolia valkoisina kiteinä. Sp. 104-106°C. Saanto 91 %.Reactioseos kaadettiin jäille ja organsinen kerros erotettiin. Vesi-liuos uutettiin methylenichloridilla. The organelle faasi pestiin kyllästetyllä sodium chloridiliuoxella, kuivattiin magnesium sulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös 12 g kiteytettiin tolueeni / petrolieetteristä. Satin 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyyl) -ethanolia valkoisina kiteinä. Sp. 104-106 ° C. Saanto 91%.

Lopputuotteen valmistus Esimerkki 4 2lSiN-dimetyyli-3-_(4;brgmifenyyli]_-3;_( 3-pyridyyli) allyyliamiini 2,6 g (10 mmoolia) 1-(4-bromifenyyli)-1-(3-pyridyyli)-eteeniä, 2,6 g (31,9 mmoolia) dimetyyliamiinihydrokloridia, 0,6 g (20 mmoolia) para-formaldehydiä ja 4,5 ml etikkahappoa lämmitettiin 115°C:ssa argon-atmosfäärissä. Liuoksen kirkastuttua poistettiin etikkahappo tislaamalla alennetussa paineessa. Kahden tunnin reaktioajan jälkeen lisättiin vielä 1,3 g (15,95 mmoolia) dimetyyliamiinihydrokloridia ja 0,4 g (13,2 mmoolia) paraformaldehydiä. Viiden tunnin kokonaisreaktioajan jälkeen poistettiin mahdollisimman paljon etikkahappoa ja reaktio-liuos jäähdytettiin 80°C:een. Lisättiin 20 ml vettä ja 5 ml 2-n suolahappoa ja liuoksen annettiin jäähtyä. Tämä vesiliuos uutettiin 3 kertaa 20 ml:11a kloroformia, kloroformikerros pestiin bikarbonaa-tilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kuivattiin 40°C/100 torria ja 1,15 g reagoimatta jäänyttä 1-(4-bromifenyyli) -1- (3-pyridyyli) -eteeniä (4,45 mmoolia, 44,5 %) otettiin talteen. Yllämainittu vesifaasi tehtiin emäksiseksi 30 %:sella natrium-hydroksidilla ja uutettiin 3 kertaa 25 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaninen kerros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Tummanruskea jäännös kuivattiin 40°C/100 torria, suodatettiin 2,5 g:11a aktiivihiiltä lämpimällä etanolilla. Etanoli haihdutettiin ja 1,65 g raakatuotetta saatiin. Tämä raakaöljy liuotettiin 15 ml:an etanoli-eetteri (1:1)-liuosta ja 1 ml väkevää suolahappoa lisättiin tipottain. Eetteriä (noin 3-5 ml) lisättiin tipottain jatkuvasti sekoittaen siihen asti, kunnes liuos juuri alkoi samentua. Kiteytyminen tapahtui nopeasti ja suspension annettiin seistä 2-3 tuntia huoneen lämpötilassa. Värittömien kiteiden suodattaminen ja kuivaaminen antoi 1,15 g Z-N,N- 11 64580 dimetyyli-3-(4-bromifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-allyyliamiini-dihydro-kloridia. Sp. 185-187°C, 50,5 % laskettuna reagoineesta lähtöaineesta. Uudelleenkiteyttäminen etanolista antoi 1,02 g yhdistettä (44,7 %), sp. 193-196°C.Lopputuotteen Valmistus Esimerkki 4 2SiN-Dimethyl-3 - [(4; brimophenyl) -3- (3-pyridyyl) allyylamino] 2.6 g (10 mmolia) 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) -eteeniä, 2.6 g (31.9 mmoolia) dimethylamylamine hydrochloride, 0.6 g (20 mmoolia) para-formaldehyde 4.5 ml etikkahappoa lemmittetti 115 ° C: ssa argon atmosphere atmospheric. Liuoksen kirkastuttua poistettiin etikkahappo tislaamalla Kahden Tunnel Reactioan Jälkeen Lisättiin Vielä 1.3 g (15.95 mmoolia) dimethylylaminohydrochlorideia ja 0.4 g (13.2 mmoolia) paraformaldehyde. 20 ml vettä ja 5 ml 2-n suolahappoa ja liuoxen annettiin jäähtyä Tämä vesiliuos uutettiin 3 kertaa 20 ml: 11a chloroformia, chloroformikerros pestiin bicarbonate tilla, kuivattiin magnesium sulfaatilla ja haihdutettiin. reagoimatta jäänyttä 1- (4-bromophenyl) -1- (3-py ridyyli) -eteeniä (4.45 mmoolia, 44.5%) otettiin talteen. Yllämainittu vesifaasi tehtiin emaksiseksi 30%: sella sodium hydroxidilla ja uutettiin 3 kerta 25 ml: 11a methylene chloride. The organine kerros pestiin sodium chloridine kyllästetyllä liuoxella, kuivattiin magnesium sulfaatilla ja haihdutettiin. Thumb rubbish jäännös kuivattiin 40 ° C / 100 torria, suodatettiin 2.5 g: 11a active ingredient, suitable ethanolilla. Etanoli haihdutettiin ja 1.65 g tangatuotetta saatiin. Tämä rake oil liuotettiin 15 ml: an ethanol ether (1: 1) -liuosta yes 1 ml vekevää suolahappoa lisättiin tipottain. Eetteriä (noin 3-5 ml) lisättiin tipottain jatkuvasti sekoittaen siihen asti, liuos juuri alkoi samentua. The kite-thyme tapahtui nopeasti ja suspension annettiin seistä 2-3 tuntia huoneen fitpötilassa. The value is added to the suodate amine and the chile amine to 1.15 g of Z-N, N-dimethyl-3- (4-bromophenyl) -3- (3-pyridyyl) -allyyl amine dihydrochloride. Sp. 185-187 ° C, 50.5% of the laskettuna reagoineesta low density anesthesia Uudelleenkiteyttäminen ethanolista contained 1.02 g yhdistettä (44.7%), sp. 193-196 ° C.

Esimerkki 5 80.0 g (0,308 moolia) 1-(4-bromifenyyli)-1-(3-pyridyyli)-eteeniä, 22,6 g (0,745 moolia) paraformaldehydiä, 123,0 g (1,51 moolia) dime-tyyliamiinihydrokloridia, 50 mg hydrokinonia ja 8,0 g molekyyliseulo-ja 3 A 123 ml:ssa etikkahappoa lämmitettiin 115°C:een argonatmosfää-rissä. 35 ml etikkahappoa poistettiin 2 tunnin jälkeen. Reaktion annettiin jatkua kokonaisuudessaan 6 tuntia. Etikkahapon täydellisen tislauksen jälkeen lisättiin 400 ml 0,5-n suolahappoa. Uuttamalla kloroformilla (5 kertaa 200 ml) antoi jälleen 49,5 g 62 % reagoitumaton-ta lähtöainetta. Vesiliuos neutraloitiin 30 %:sella natriumhydroksi-dilla, uutettiin ja metyleenikloridi (5 kertaa 200 ml:11a) ja antoi 34 g raakatuotetta. Tämä ruskea öljy suodatettiin 60 g:11a aktiivi-hiiltä lämpimällä etanolilla. Etanolia poistettiin noin 150 ml, 150 ml eetteriä lisättiin ja siihen tiputettiin 14 ml väkevää suolahappoa. Kiteyttämällä saatiin 19,8 g Z-N,N-dimetyyli-3-(4-bromifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-allyyliamiini-dihydrokloridia, sp. 187-181°C.Esimerkki 5 80.0 g (0.308 moolia) 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyyl) ethenia, 22.6 g (0.745 moolia) paraformaldehyde, 123.0 g (1.51 moolia) dimethylamino hydrochloride, 50 mg of hydroquinonia and 8.0 g of molecular alloys 3 A 123 ml: ssa etikkahappoa lammittetti 115 ° C: an argon atmosphere. 35 ml of ethics kappoa poistettiin 2 tonne jälkeen. Reaction annettiin jatkua kokonaisuudessaan 6 tuntia. Ethikkahapon täydellisen tislauksen jälkeen lisättiin 400 ml 0.5-n suolahappoa. Excessive chloroformilla (5 kerta 200 ml) contained 49.5 g of 62% reagoitumaton-based lightweight unit. Vesilulose neutral oil 30%: sella sodium hydroxyl dill, eutainin and methylene chloride (5 candles 200 ml: 11a) or 34 g of rubbing powder. Tämä ruskea öljy suodatettiin 60 g: 11a actiivi-hiiltä suitable mat ethanolilla. Etanolia poistettiin noin 150 ml, 150 ml etetteriä lisättiin ja siihen tiputettiin 14 ml väkevää suolahappoa. Kiteyttemällä salatin 19.8 g of Z-N, N-dimethyl-3- (4-bromophenyl) -3- (3-pyridyyl) -allyylamino dihydrochloride, sp. 187-181 ° C.

Esimerkki 6 18.0 g (60,7 mmoolia) 1-(4-bromifenyyli)-1-(3-pyridyyli)-eteeni-hydrokloridia, 7,2 g (240 mmoolia) formaldehydiä, 40,0 g (490 mmoolia) dimetyyliamiinihydrokloridia ja 19 ml etikkahappoa lämmitettiin 115°C:een argonatmosfäärissä. 2,0 g (30 mmoolia) natriumasetaattia lisättiin ja reakion annettiin jatkua 7 tuntia. Mahdollisimman paljon etikkahappoa poistettiin (noin 8 ml) ja 40 ml 2-n suolahappoa lisättiin kun reaktioliuoksen lämpötila oli pudonnut 80°C:een. Tämän suspension annettiin jäähtyä ja seistä yön yli. Suodattamalla saatiin 7,55 g (42 %) reagoimatta jäänyttä lähtöainetta. Suodate saostettiin vielä 30 ml:11a vettä ja uutettiin kolme kertaa 70 ml:11a kloroformia. Kloroformiliuos pestiin bikarbonaatilla, kuivattiin ja haihdutettiin ja tällöin saatiin talteen vielä 1,65 g (10,4 %) reagoimatta jäänyttä lähtöainetta, kuten vapaata emästä. Yllä mainittu ruskea hapan vesiliuos tehtiin emäksiseksi 30 %:sella natriumhydroksidilla ja uutettiin 4 kertaa 50 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin ja haihdutettiin ja 9,6 g raakatuotetta otettiin talteen. Raakatuote liuotettiin etanoliin ja suodatettiin 12 64580 lämpimänä 8 g:lla aktiivihiiltä. Metanoli poistettiin, niin että saatiin 50 ml liuosta, 70 ml eetteriä ja 4,6 ml väkevää suolahappoa lisättiin. 6,0 g sakkaa poistettiin suodattamalla ja kuivattiin, sp. 185-187°C. Uudelleenkiteyttämällä etanolista saatiin taas 5,15 g Z-N,N-dimetyyli-3-(4-bromifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-allyyli-amiini-dihydrokloridia, sp. 195-198°C.Esimerkki 6 18.0 g (60.7 mmoolia) 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyyl) -ethene hydrochloride, 7.2 g (240 mmoolia) formaldehyde, 40.0 g (490 mmoolia) dimethylaminohydrochloride 19 ml of etikkahappoa lemmittetti 115 ° C: an argon atmosphere. 2.0 g (30 mmoolia) of sodium acetate in the reaction and reaction to the 7 tuntia. Mahdollisimman paljon etikkahappoa poistettiin (noin 8 ml) yes 40 ml 2-n suolahappoa lisättiin only the reactiolux suitable for oil pudonnut 80 ° C: one. Tämän suspension annettiin jäähtyä ja seistä yön yli. Suodate tamalla satin 7.55 g (42%) reagoimatta jäänyttä lähtöainetta. Suodate saostettiin vielä 30 ml: 11a vettä ja uutettiin kolme kertaa 70 ml: 11a chloroformia. Kloroformiliuos pestiin bicarbonateilla, kuivattiin ja haihdutettiin ja tällöin saatiin talteen vielä 1.65 g (10.4%) reagoimatta jäänyttä lähtöainetta, cut vapaata emästä. Yllä mainittu ruskea hapan vesiliuos tehtiin emaksiseksi 30%: sella sodium hydroxidilla ja uutettiin 4 candles 50 ml: 11a methylene chloride. Yhdistetyt organiset kerrokset kuivattiin ja haihdutettiin ja 9.6 g tangatuotetta otettiin talteen. Raakatuote liuotettiin ethanoliin ja suodatettiin 12 64580EGpimänä 8 g: lla aktiivihiiltä. Methanol poistetti, niin etä saatiin 50 ml liuosta, 70 ml ethereal and 4.6 ml vekevää suolahappoa lisättiin. 6.0 g of missing poistetti suodattamalla ja kuivattiin, sp. 185-187 ° C. Uudelleenkiteyttämällä ethanolista salt is added 5.15 g of Z-N, N-dimethyl-3- (4-bromophenyl) -3- (3-pyridyyl) -allyyl-amine dihydrochloride, sp. 195-198 ° C.

Esimerkki 7 50,0 g (0,1685 moolia) 1-(4-bromifenyyli)-1-(3-pyridyyli)-eteeni-hydrokloridia, 10,5 g (0,349 moolia) paraformaldehydiä, 57,0 g (0,349 moolia) dimetyyliamiini-hydrokloridia ja 60 ml etikkahappoa lämmitettiin argonatmosäfäärissä ja varovasti sekoittaen 115°C:een. 12,0 g (0,147 moolia) natriumasetaattia lisättiin 2 g:n annoksina 5 minuutin välein. 3 tunnin jälkeen poistettiin 25 ml etikkahappoa alennetussa paineessa. 4 tunnin jälkeen lisättiin vielä 4,0 g (0,133 moolia) paraformaldehydiä ja 25 ml tuoretta etikkahappoa. 4,5 tunnin jälkeen poistettiin kaikki etikkahappo. Reaktio päätettiin kokonaisuudessaan 6 tunnin reaktioajan jälkeen. Seoksen annettiin jäähtyä 80°C:een ja 80 ml vettä ja 10 ml 6-n suolahappoa lisättiin. Jäähtynyttä reaktioliuosta käsiteltiin kuten esimerkissä 6.Esimerkki 7 50.0 g (0.1685 moolia) 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyyl) -ethene hydrochloride, 10.5 g (0.349 moolia) paraformaldehyde, 57.0 g (0.349 moolia) dimetyyliamiini hydrochloride yes 60 ml etikkahappoa lemmittettiin argonatmosäfäärissä ja varovasti secoittaen 115 ° C: one. 12.0 g (0.147 moolia) sodium acetate lisattiin 2 g anoxene 5 minutein. 3 tonne jälkeen poistettiin 25 ml etikkahappoa alennetussa paineessa. 4 tonne jälkeen lisättiin vielä 4.0 g (0.133 moolia) paraformaldehyde yes 25 ml tuoretta etikkahappoa. 4.5 tonne jälkeen poistettiin kaikki etikkahappo. Reactio päätettiin kokonaisuudessaan 6 tunin reaktioajan jälkeen. Seoksen annettiin evenly 80 ° C: one yes 80 ml fat yes 10 ml 6-n suolahappoa lisättiin. Jäähtynyttä reactioliuosta käsiteltiin kuten esimerkissä 6.

Suodattamalla saatiin taas 17,6 g reagoimatta jäänyttä lähtöainetta (35,2 %). Kloroformiuutolla taas saatiin 5,4 g reagoimatta jäänyttä lähtöainetta vapaana emäksenä (12,3 %). Kiteyttämällä saatiin 14,9 g (sp. 184-187°C) Z-N,N-dimetyyli-3-(3-pyridyyli)-allyyliamiini-dihydro-kloridia.Suodattamalla saatiin weighs 17.6 g of reagoimatta jäänyttä lähtöainetta (35.2%). Chloroformiolate was added 5.4 g reagoimatta jäänyttä lähtöainetta vapaana emäksenä (12.3%). Kiteyttemällä salatin 14.9 g (mp 184-187 ° C) Z-N, N-dimethyl-3- (3-pyridyyl) -allyylamino dihydrochloride.

Esimerkki 8 11,12 g (40 mmoolia) 1-(4-bromifenyyli)-1-(3-pyridyyli)-etanolia lämmitettiin 130°C:ssa 20 mltssa etikkahappoanhydridiä, jossa oli 12,65 ml väkevää rikkihappoa argonatmosfäärissä tunnin ajan. (Rikkihappo oli aikaisemmin lisätty 0°C:een etikkahappoanhydridiin). Reaktio-liuos jäähdytettiin 65°C:een ja 2,95 g vettä lisättiin tipottain sellaisella nopeudella, että reaktiolämpötila pysyi noin 80-90°C:ssa reagoimatta jäänneen etikkahappoanhydridin tuhoamiseksi. Jäähdytyksen aikana lisättiin 13,04 g (160 mmoolia) dimotyyliamiinihydroklö-ridia ja 2,4 g (80 mmoolia) paraformaldehydiä. Tätä suspensiota lämmitettiin 115°C:een ja kaikki etikkahappo poistettiin. Kolmen tunnin jälkeen lisättiin 1,0 g (33 mmoolia) paraformaldehydiä ja 25 ml etikkahappoa. 3,5 tunnin jälkeen poistettiin taas etikkahappo. Reaktio 13 64580 lopetettiin 5 tunnin kokonaisreaktioajän jälkeen, lisättiin 18 ml vettä ja hieman 6-n suolahappoa pH:n alentamiseksi arvoon 1. Jatkokäsittely suoritettiin kuten esimerkissä 6. Suodattamalla saatiin jälleen 1,4 g (12 %) 1-(4-bromifenyyli)-1-(3-pyridyyli)-eteeni-hydro-kloridia ja kloroformiuutolla saatiin taas 1,345 g (13 %) hieman epäpuhdasta 1-(4-bromifenyyli)-1-(3-pyridyyli)-eteeniä, joka muutettiin 1,1 g:ksi (72 %) sen hydrokloridia. Kokonaisuudessaan saatiin 2,5 g (21,5 %) tätä suolaa.Esimerkki 8 11.12 g (40 mmoolia) 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyyl) ethanolia lemmittinine 130 ° C: ssa 20 mltssa etiquahappoanhydride, jossa oil 12.65 ml wekvää rikkihappoa argon atmospheric acid tunnel. (Rikkihappo oli aikaisemmin lisätty 0 ° C: an ethicohappanohydride). Reactioliu yyyyyyyyyyyyyyyyyyy 65 ° C: a yes 2.95 g vettä lisättiin tipottain sellaisella nopeudella, one reactiole amyotyl pysylin noin 80-90 ° C: ssa reagoimatta jäänneen etikkahappoanhydrridin tuhoamiseksi. The dye dye aikana lisättiin 13.04 g (160 mmoolia) of dimethylamino hydrochloride and 2.4 g (80 mmoolia) of paraformaldehyde. Tää suspensiota lemmittettiin 115 ° C: a yes kaikki etikkahappo poistettiin. The column is thinned with lilac acid 1.0 g (33 mmoolia) of paraformaldehyde and 25 ml of ethanol kappoa. 3.5 tonne jälkeen poistettiin taas etikkahappo. Reactio 13 64580 lopetettiin 5 tonne coconut reaction jälkeen, lisättiin 18 ml vettä ja hieman 6-n suolahappoa pH: n alentamisexi arvoon 1. Jatkokäsittely suoritettiin kuten esimerkissä 6. Suodattamalla saatiin geleni 1.4 g (12%) 1- g (12%) 1- -1- (3-pyridyyl) -ethene-hydrochloride and chloroforminate salt are added 1.345 g (13%) of the epoxy-1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyyl) -ethylene, yoka muutettiin 1.1 g : ksi (72%) late hydrochloride. Kokonaisuudessaan saatiin 2.5 g (21.5%) tää suolaa.

8,74 g raakatuotetta liuotettiin etanoliin ja suodatettiin lämpimänä 20 g:11a aktiivihiiltä. Tätä puhdistettua raakatuotetta liuotettiin 60 ml:an etanoli-eetteriä (1:1), käsiteltiin 1,2 g:lla kloorivety-happoa (kaasuna) ja liuotettiin 10 ml:an etanolia. Ensimmäinen kiteytys antoi 4,85 g, sp. 184-1870C. Toinen kiteytys antoi 4,55 g, sp. 193-196°C.8.74 g of rakatuotetta liuotettiin ethanoliin ja suodatettiin passerpänänä 20 g: 11a aktiivihiiltä. Tää puhdistettua touchatuotetta liuotettiin 60 ml: an ethanol-ether (1: 1), cheese 1.2 ml: lla chlorivety-happoa (kaasuna) or liuotettiin 10 ml: an ethanol. The solitary kiteytys antoi 4.85 g, sp. 184-1870C. Toinen kiteytys anto 4.55 g, sp. 193-196 ° C.

Esimerkki 9Esimerkki 9

Samalla tavoin kuin esimerkissä 8 saatettiin 5,56 g 1-(4-bromifenyyli) -1- ( 3-pyridyyli) -etanolia reagoimaan. 2,22 g (42,7 %) reagoimatta jäänyttä 1-(4-bromifenyyli)-1-(3-pyridyyli)-eteeniä otettiin talteen.Samalla tavoin kuin esimerkissä 8 satatine 5.56 g of 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyyl) -ethanolia reagoimane. 2.22 g (42.7%) of reago-sized non-1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyyl) -ethenyl olefinic thalene.

3,015 g raakatuotetta antoi 1,785 g (49 %) Z-N,N-dimetyyli-3-(4-bromifenyyli) -3-(3-pyridyyli)-allyyliamiini-dihydrokloridia, sp. 189-194°C.3.015 g of tangent anticoat 1,785 g (49%) of Z-N, N-dimethyl-3- (4-bromophenyl) -3- (3-pyridyyl) -allyylamino dihydrochloride, sp. 189-194 ° C.

64580 14 Föreliggande uppfinning hänfÖr sig tili ett förfarande för fram-ställning av terapeutiskt aktiv N,N-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin med formelnThe present invention relates to a process for the preparation of therapeutically active N, N-dimethyl-3- (4-bromophenyl) -3- (3-pyridyl) allylamine of the formula

Br CHoBr CHo

Il ^ 3 CHCH2N ^ XCH3 och farmaceutiskt godtagbara salter därav. Uppfinningen hänför sig vidare tili föreningen 1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-eten användbar som mellanprodukt vid framställning av föreningen enligt ovanstäende formel.And pharmaceutically acceptable salts thereof. The invention further relates to the compound 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) ethylene useful as an intermediate in the preparation of the compound of the above formula.

Ändamälet med uppfinningen är att ästadkomma ett nytt och tekniskt fördelaktigt förfarande för framställning av föreningen enligt formel I.The object of the invention is to provide a new and technically advantageous process for the preparation of the compound of formula I.

Slutprodukten N,N-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin är tidigare känd frän svenska patentet 361 663, och den antas vara användbar som terapeutiskt medel, speciellt som antidepressivt eller anxiolytiskt medel.The final product N, N-dimethyl-3- (4-bromophenyl) -3- (3-pyridyl) allylamine is previously known from Swedish patent 361,663, and is believed to be useful as a therapeutic agent, especially as an antidepressant or anxiolytic agent.

Nämnda patent visar ett förfarande för framställning av den nämnda produkten, omfattande dehydratisering av en förening med formelnSaid patent discloses a process for the preparation of said product, comprising dehydrating a compound of the formula

Br ΛBr Λ

Tl .» / / 3Tel. » / / 3

C - CH-CH^nCC - CH-CH2 nC

cf med ett dehydratiseringsmedel säsom koncentrerad svavelsyra. Medan denna metod anges att fungera och att ge ett acceptabelt utbyte i laboratorieskala, fungerar den inte bra vid en skala önskvärd vid kommersiell tillverkning. Sälunda har i sadan skala ett totalt utbyte av isomerren produkt icke större än 20 % uppnätts. Beroende pä denna och andra omständigheter är framställning av föreninnen 15 enligt den kända metoden alltför dyr. 64580 J.Am.Chem.Soc., 77_, 4636, (1955) beskriver en reaktion enligt det allmänna schemat R, CH-j R, CH-, l>v / 3 1 / 3 + HCHO + HN^ ----* &2 CH3 R2 CH3 väri -R^ är H eller —CH3 och R2 är CH3, eller -R^ ärOCH3 och R2 är CH3, eller -R^ och -R2 bäda är och3.cf with a dehydrating agent such as concentrated sulfuric acid. While this method is stated to work and to provide an acceptable laboratory-scale yield, it does not work well on a scale desirable in commercial manufacturing. Thus, on such a scale, a total yield of the isomeric product no greater than 20% has been achieved. Depending on this and other circumstances, preparation of the compound according to the known method is too expensive. 64580 J. Am.Chem.Soc., 77_, 4636, (1955) describe a reaction according to the general scheme R, CH-j R, CH-,> v / 3 1/3 + HCHO + HN - * & 2 CH 3 R 2 CH 3 where -R 2 is H or -CH 3 and R 2 is CH 3, or -R 2 is OCH 3 and R 2 is CH 3, or -R 2 and -R 2 both are and 3.

I dessa system främjas bildningen av en aktiv mellanprodukt enligt formelnIn these systems, the formation of an active intermediate of the formula is promoted

Θ RΘ R

Ri\ Θ PC=CH2 R2 under reaktionen av de elektrongivande grupperna R^ och R2.R 1 = PC = CH 2 R 2 during the reaction of the electron giving groups R 1 and R 2.

I ett motsvarande system i vilket en förening enligt formeln Br ^In a corresponding system in which a compound of formula Br

XXXX

C=CH0 cr används är bildningen av en liknande aktiv mellanprodukt emeller-tid icke sannolik beroende pä fränvaron av sädana elektrongivande grupper.C = CH0 cr used, however, the formation of a similar active intermediate, however, is unlikely to depend on the absence of such electron-donating groups.

Man har emellertid försökt genomföra en aminmetyleringsreaktion med den nämnda föreningen under de villkor som föresläs av referensen. Detta lyckades icke ehuru flera variationer av dessa villkor prövades.However, an attempt was made to carry out an amine methylation reaction with said compound under the conditions suggested by the reference. This did not succeed, although several variations of these conditions were tested.

Hnligt Föreliggando uppfinning har emellertid överraskande be-funnits att under nedan angivna betingelser kan en reaktion enligt 16 föl jande schema 64 5 80 . BrHowever, according to the present invention, it has been surprisingly found that under the conditions given below, a reaction according to 16 of Scheme 64 may be 80. Br

Lr If I -CHULr If I -CHU

“λ. IX J / J"Λ. IX Y / J

+ HCH0 + HNC -^ CH2 -> c!h-CH2N<^ + H20 ch3 genomföras med Stora fördelar. Denna metod möjliggör ett för-bättrat utbyte och starkt förbättrad produktionsekonomi jämfört njed den tidigare föreslagna metoden för framställning av samma förening. Den förbättrade produktionsekonomin är, förutom att den beror pä det förbättrade utbytet, delvis beroende pä det faktum att ett billigare utgängsmaterial kan användas och att oreagerat utgängsmaterial lätt kan uppsamlas för äteranvändning.+ HCHO + HNC - ^ CH2 -> c! H-CH2N <^ + H20 ch3 is implemented with Great advantages. This method allows for an improved yield and greatly improved production economy compared to the previously proposed method for producing the same compound. The improved production economy, in addition to being due to the improved yield, is partly dependent on the fact that a cheaper starting material can be used and that unreacted starting material can be easily collected for eating.

För att lyckas genomföra reaktionen mäste reaktionsbetingelserna noga kontrolleras. Säledes har det befunnits att ett överskott av amin gentemot formaldehyd skall användas. Lämpligen är det molära förhällandet mellan nämnda reaktanter omkring 2:1,In order to successfully carry out the reaction, the reaction conditions had to be carefully controlled. Thus, it has been found that an excess of amine versus formaldehyde should be used. Preferably, the molar ratio of said reactants is about 2: 1,

De relative mängderna av 1- (4-bromfenyl) -1-(3-pyridyl) -eten och formaldehyd skall vara sädana, att ett avsevärt överskott av formaldehyd föreligger. Företrädesvis skall det molära förhällan-det vara omkring 1:2, emellertid kan förhällandet variera upp tili 1:6 med en god omsättning bibehällen.The relative amounts of 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) ethylene and formaldehyde should be such that a substantial excess of formaldehyde is present. Preferably, the molar ratio should be about 1: 2, however, the ratio may vary up to 1: 6 with a good turnover.

Reaktionen genomförs lämpligen i lösning. Ett föredraget lös-ningsmedel är ättiksyra. Andra möjliga lösningsmedel är t.ex. de lägre alkoholerna. Det har befunnits önskvärt att använda järaförelsevis hög koncentration av reaktanterna i lösningsmedlet. När ättiksyra används skall det molära förhällandet av 1-(4-bromfenyl ) -1- (3-pyridyl) -eten tili lösningsmedel vara omkring 1:4 tili omkring 1:8, företrädesvis omkring 1:5.The reaction is conveniently carried out in solution. A preferred solvent is acetic acid. Other possible solvents are e.g. the lower alcohols. It has been found desirable to use very high concentration of the reactants in the solvent. When acetic acid is used, the molar ratio of 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) ethylene to solvent should be about 1: 4 to about 1: 8, preferably about 1: 5.

• k 64580• k 64580

Reaktionstemperaturen är lämpligen omkring 110-120°C dvs. närä det föredragna lösningsmedlets kokpunkt. Lägre temperaturer kan utnyttjas ehuru detta minskar reaktionshastigheten. Lämpligen tilläts reaktionen löpa i omkring 4-7 timmar. Vid sadan reaktions-tid erhälls maxiraalt utbyte och bildning av föroreningar och biprodukter undviks huvudsakligen.The reaction temperature is preferably about 110-120 ° C. close to the boiling point of the preferred solvent. Lower temperatures can be utilized although this decreases the reaction rate. Conveniently, the reaction was allowed to run for about 4-7 hours. At such a reaction time, maximal yield is obtained and formation of impurities and by-products is mainly avoided.

Reaktionen katalyseras av syror. En föredragen katalysator är HC1. Syrakatalyseffekten kan enkelt Astadkommas genom att använda den reagerande aminen i form av sitt syraadditionssalt, och sä-ledes är dimetylaminhydroklorid den mest föredragna aminreaktanten.The reaction is catalyzed by acids. A preferred catalyst is HCl. The acid catalysis effect can easily be achieved by using the reacting amine in the form of its acid addition salt, and thus, dimethylamine hydrochloride is the most preferred amine reactant.

Omsättningen kan ytterligare förbättras genom tillsats av mole-kylsiktar, lämpligen med en finhet pa 3Ä.The reaction can be further improved by the addition of molecular sieves, preferably with a fineness of 3Ä.

Ett funnet medel för att erhalla förbättrad omsättning är destil-lation av en del av lösningsmedlet följd av ersättning med en lika mängd nytt lösningsmedel. Denna procedur kan genomföras en eller flera gAnger under förloppet av reaktionen. Den erhAllna gynnsamma effekten pA utbytet tros bero pA elimination av vatten bildat genom reaktionen. Efter reaktionens avstannande och av-lägsnande av lösningsmedel erhälls i allmänhet en ra olja inne-hallande den önskade slutprodukten och viss mängd av utgAngs-materialet. UtgAngsmaterialet kan erhallas som hydrokloriden genom extraktion med ett lösningsmedel sasom metylenklorid vid ett pH mellan 1 och 4. Den Atervunna l-(4-bromfenyl)-1-(3-pyri-dyl)-eten-hydrokloriden kan Ateranvändas antingen direkt eller efter omvandling till 1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-eten. Rening av det atervunna utgängsmaterialet erfordras i allmänhet ej.One found agent to obtain improved turnover is distillation of a portion of the solvent followed by replacement with an equal amount of new solvent. This procedure can be performed one or more times during the course of the reaction. The beneficial effect obtained on the yield is believed to be due to elimination of water formed by the reaction. After stopping the reaction and removing the solvent, generally a crude oil containing the desired final product and a certain amount of the starting material is obtained. The starting material can be obtained as the hydrochloride by extraction with a solvent such as methylene chloride at a pH between 1 and 4. The recycled 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) ethylene hydrochloride can be reused either directly or after conversion to 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) ethylene. Purification of the recycled starting material is generally not required.

Frän den äterstaende blandningen kan slutprodukten erhallas genom kristallisation eventuellt efter avfärgning med en adsorbent sasom aktivt koi eller silicagel.From the remaining mixture, the final product can be obtained by crystallization, optionally after decolourization with an adsorbent such as active koi or silica gel.

Slutprodukten existerar i olika stereoisomera former dvs. i en Z-form och en E-form enligt IUPAC-nomenklaturen (J.Org.Chem.35, 2849-2867, sept. 1970), vilka kan isoleras. Företrädesvis isole-ras Z-isomeren vilken är terapeutiskt aktiv sAsom antidepressivt medel. Enligt förfarandet enligt föreliggande uppfinning erhälls ett förhallande mellan Z-isomeren och E-isomeren omkring 2,5:1.The end product exists in various stereoisomeric forms ie. in a Z form and an E form according to the IUPAC nomenclature (J.Org.Chem.35, 2849-2867, Sept. 1970), which can be isolated. Preferably, the Z isomer, which is therapeutically active as an antidepressant, is isolated. According to the process of the present invention, a ratio between the Z isomer and the E isomer is obtained about 2.5: 1.

18 6458018 64580

Isolering av slutprodukten s&som bas eller sasom salt av en syra, företrädesvis en terapeutiskt acceptabel syra, ligger bäda inom uppfinningens omfäng liksom isolering i olika hydre-rade kristalliserade former.Isolation of the final product as the base or salt of an acid, preferably a therapeutically acceptable acid, lies within the scope of the invention as well as isolation in various hydrogenated crystallized forms.

Det utgängsmaterial som används i den ovan beskrivna processen utgör en ytterligare aspekt pä föreliggande uppfinning. Nämnda utgängsmaterial kan framställas frkn kända föreningar enligt följande reaktionsschemaThe starting material used in the process described above is a further aspect of the present invention. Said starting material can be prepared from known compounds according to the following reaction scheme

Br CH3 ΦΟΟΟΗ, I _ + CX —* CY ΧΓΧBr CH3 ΦΟΟΟΗ, I _ + CX - * CY ΧΓΧ

MgBr ch2 £f XX.MgBr ch2 £ f XX.

En Grignardförening fr aims täi Id frän dibrombensen reageras med 3-acetylpyridin i en eterlösning till bildning av 1-(4-bromfenyl)--1-(3-pyridyl)-etanol. Denna mellanprodukt utgör en ytterligare aspekt pH uppfinningen.A Grignard compound is obtained from Id from dibromobenzene is reacted with 3-acetylpyridine in an ether solution to give 1- (4-bromophenyl) - 1- (3-pyridyl) ethanol. This intermediate constitutes a further aspect of the pH invention.

Mellanprodukten dehydratiseras därefter till bildning av l-(4-brom-fenyl)-1-(3-pyridyl)-eten. Detta kan utföras genom uppvärmning i ättiksyraanhydrid. Den mellanprodukt som är ett etanolderivat mäste ej nödvändigtvis isoleras under förfarandet.The intermediate is then dehydrated to give 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) ethylene. This can be done by heating in acetic anhydride. The intermediate which is an ethanol derivative does not necessarily have to be isolated during the process.

Enligt en utföringsform av uppfinningen framställs slutprodukten enligt formel I ur 1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-etanol utan isolation av den motsvarande substituerade etenen som bildas. I detta fall dehydratiseras den substituerade etanolen i ett dehydrati-seringsmedel sasom ättiksyraanhydrid, eventuellt med tillsats av en liten mängd svavelsyra. överskott av dehydratiseringsmedlet förstörs därefter med en lämplig mängd vatten. Efter detta till-sätts formaldehyd och dimetylamin ooh förfarandet fortsätter i huvudsak sasom angetts ovan.According to one embodiment of the invention, the final product of formula I is prepared from 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) ethanol without isolation of the corresponding substituted ethylene formed. In this case, the substituted ethanol is dehydrated in a dehydrating agent such as acetic anhydride, optionally with the addition of a small amount of sulfuric acid. Excess dehydrating agent is then destroyed with a suitable amount of water. Thereafter, formaldehyde is added and the dimethylamine and the process continues essentially as stated above.

19 6458019 64580

Uppfinningen beskrivs nedan närmare med hjälp av följande exempel.The invention is further described below by means of the following examples.

Framställning av utgängsmaterialet och mellanprodukter för utgängsmaterialetPreparation of the starting material and intermediates for the starting material

Exempel 1 §DYilrili3iPYridYl]_-etanol£ 48,8 g (0,206 mol) 1,4-dibrombensen upplöstes i 200 ml eter-petroleumeter (40-60°C)-toluen = 7:2:1 och placerades i en dropp-tratt. 4,88 g (0,20 mol) magnesium täcktes med 15 ml av den ovan-nämnda lösningen. För initiering av Grignarden tillsattes en jod-kristall och 3 droppar metyljodid och denna blandning omrördes under argon. Efter initieringen tillsattes den äterstäende dibrom-bensenlösningen med en hastighet som gav snabb äterloppskokning. Denna procedur tog 15 min., reaktionstemperaturen var 36-38°C. Efter avslutad tillsättning omrördes reaktionsblandningen i ytter-ligare 60 minuter vid rumstemperatur och kyldes tili 18-20°C.EXAMPLE 1 [DYILRILI] PYRIDYL] - ETHANOL £ 48.8 g (0.206 mol) of 1,4-dibromobenzene was dissolved in 200 ml of ether-petroleum ether (40-60 ° C) -toluene = 7: 2: 1 and placed in a droplet. funnel. 4.88 g (0.20 mol) of magnesium was covered with 15 ml of the above solution. To initiate the Grignard, an iodine crystal and 3 drops of methyl iodide were added and this mixture was stirred under argon. After initialization, the residual dibromobenzobenzene solution was added at a rate which gave rapid reflux. This procedure took 15 minutes, the reaction temperature was 36-38 ° C. After completion of the addition, the reaction mixture was stirred for an additional 60 minutes at room temperature and cooled to 18-20 ° C.

18 g (0,15 mol) 3-acetylpyridin i 80 ml eter tillsattes med sadan hastighet att reaktionstemperaturen icke överskred 25-27°C. Reaktionen tilläts därefter fortsätta i en timme vid rumstemperatur, och kyldes tili 15°C. 25 ml 25 % ammoniumklorid tillsattes droppvis, och den klara reaktionslösningen avseparerades frän fällningen. Denna fällning tvättades med 200 ml varm MIBK inne-hällande 10 ml 25 % ammoniumklorid, filterades och tvättades med ytterligare 50 ml J1IBK. De kombinerade organiska f asema extra-herades fyra ganger med 100 ml 1-N saltsyra. Vattenfaserna neut-raliserades med 30 % natriumhydroxid och extraherades fyra ganger med 100 ml metylenklorid. De organiska skikten indunstades. 42 g rä produkt upplöstes i 60 ml etanol och 20 ml kone. saltsyra tillsattes droppvis. Efter tillsats av ca 40-50 ml eter kristalli-serade 1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-etanol-hydroklorid. Produkten uppsamlades genom filtrering och torkades, Utbyte 25,4 g (54 %), smp, 191-194°C. Efter ytterligare kristallisation av ett litet prov ur etanol var smältpunkten 199-200°C.18 g (0.15 mol) of 3-acetylpyridine in 80 ml of ether was added at such a rate that the reaction temperature did not exceed 25-27 ° C. The reaction was then allowed to continue for one hour at room temperature, and cooled to 15 ° C. 25 ml of 25% ammonium chloride was added dropwise and the clear reaction solution separated from the precipitate. This precipitate was washed with 200 ml of hot MIBK containing 10 ml of 25% ammonium chloride, filtered and washed with an additional 50 ml of J1IBK. The combined organic phases were extracted four times with 100 ml of 1-N hydrochloric acid. The aqueous phases were neutralized with 30% sodium hydroxide and extracted four times with 100 ml of methylene chloride. The organic layers were evaporated. 42 g of crude product was dissolved in 60 ml of ethanol and 20 ml of cone. hydrochloric acid was added dropwise. After adding about 40-50 ml of ether, crystallized 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) ethanol hydrochloride. The product was collected by filtration and dried, Yield 25.4 g (54%), mp, 191-194 ° C. After further crystallization of a small sample from ethanol, the melting point was 199-200 ° C.

Den fria basen erhölls i ett utbyte av 90-95 % efter extraktion med karbonatmetylenklorid och kristallisation ur toluen-petroleum-eter. Smp. 104-105°C.The free base was obtained in a 90-95% yield after extraction with carbonate methylene chloride and crystallization from toluene-petroleum ether. Mp. 104-105 ° C.

64580 2064580 20

Det ovan angivna förfarandet upprepades med användning av andra mängder 3-acetylpyridin med ekvivalenta mängder lösnings-medel och reaktanter. Nämnda mängder och det procentuella ut-bytet av 1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-etanol-hydroklorid är säsom följer: 74 g - 53 %, 9 g - 57 %, 18 g - 47 % och 18 g vid upprepat försök 59 %.The above procedure was repeated using other amounts of 3-acetylpyridine with equivalent amounts of solvent and reactants. Said amounts and the percentage yield of 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) ethanol hydrochloride are as follows: 74 g - 53%, 9 g - 57%, 18 g - 47% and 18 g in repeated experiments 59%.

Exempel 2 101 g (0,32 mol) 1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-etanol-hydroklorid i 280 ml ättiksyraanhydrid uppvärmdes vid 130°C under äterlopps-kokning och argon i ett slutet system. Denna lösning tilläts av-kylas till 90°C och 4 ml 6N saltsyra tillsattes droppvis. Reak-tionslösningen tilläts avkylas tili rumstemperatur och 400 ml eter tillsattes under omrörning för att fullständiga fällningen. Denna fällning filtrerades, tvättades med eter och torkades.Example 2 101 g (0.32 mol) of 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) ethanol hydrochloride in 280 ml of acetic anhydride was heated at 130 ° C under reflux and argon in a closed system. This solution was allowed to cool to 90 ° C and 4 ml of 6N hydrochloric acid was added dropwise. The reaction solution was allowed to cool to room temperature and 400 ml of ether was added with stirring to complete the precipitate. This precipitate was filtered, washed with ether and dried.

85 g (89 %) 1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-eten-hydroklorid, smp. 230-233°C. Den fria basen erhölls efter karbonat-metylen-klorid-extraktion säsom en oija, kp. 115-120°C/0,1 torr. Efter kristallisation var den fria basens smältpunkt 44,5-46,5°C.85 g (89%) of 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) ethylene hydrochloride, m.p. 230-233 ° C. The free base was obtained after carbonate-methylene chloride extraction as an oil, bp. 115-120 ° C / 0.1 torr. After crystallization, the free base melting point was 44.5-46.5 ° C.

Exempel 3 izlllbromfenyl^-l-jQ-pyridyl^-etanol 187 ml tionylkorid sattes tili 50 g (0,406 mol) nikotinsyra pä isbad pä sädant sätt att reaktionstemperaturen hölls vid 40°C. Denna blandning uppvärmdes under en halv timme vid 40°C, 1 timme vid 50°C och 1 1/2 timme vid 70°C badtemperatur.EXAMPLE 3 Insol bromophenyl 1 H -1 pyridyl 2 -ethanol 187 ml of thionyl choride was added to 50 g (0.406 mole) of nicotinic acid in an ice bath in such a way that the reaction temperature was maintained at 40 ° C. This mixture was heated for half an hour at 40 ° C, 1 hour at 50 ° C and 1 1/2 hour at 70 ° C bath temperature.

överskottet av tionylklorid avdestillerades under reducerat tryck och suspensionen tilläts avkylas. 100 ml eter tillsattes, och kristallerna uppsamlades genom filtrering. 68 g nikotinsyraklorid-hydroklorid erhölls. Utbyte 94 %.the excess thionyl chloride was distilled off under reduced pressure and the suspension was allowed to cool. 100 ml of ether was added and the crystals were collected by filtration. 68 g of nicotinic acid chloride hydrochloride were obtained. Yield 94%.

14,24 g (0,08 mol) nikotinsyraklorid-hydroklorid upplöstes i 70,65 g (0,45 mol) brombensen. Under omsorgsfull omrörning tillsattes 26,7 g (0,2 mol) aluminiumtriklorid pä sädant sätt att reaktionstemperaturen icke steg över 35°C. Vid slutet av tillsätt-ningen tilJäts Lemperaturen s.junka tiJl ca 30°C. Ulandningen uppvärmdes dureftor i 45 minuter vid 80°C badtemperatur. Utveok-ling av klorvätegas började vid 70°C och färgen Undrades frän 64580 mörkt gul till mörkt rödbrun. Lösningen omrördes i 17 timmar vid 80°C badtemperatur.14.24 g (0.08 mole) of nicotinic acid chloride hydrochloride was dissolved in 70.65 g (0.45 mole) of bromobenzene. With careful stirring, 26.7 g (0.2 mole) of aluminum trichloride were added in such a way that the reaction temperature did not rise above 35 ° C. At the end of the addition, the temperature was allowed to rise to about 30 ° C. The inland was heated dureftor for 45 minutes at 80 ° C bath temperature. The evolution of hydrogen chloride gas began at 70 ° C and the color wondered from 64580 dark yellow to dark maroon. The solution was stirred for 17 hours at 80 ° C bath temperature.

Den varma blandningen hälldes pä 600 g krossad is innehällande 16 ml koncentrerad saltsyra. Det organiska skiktet avseparerades och det sura vattenskiktet extraherades 3 ganger med eter. Vatten-fasen gjordes basisk med 50 % natriumhydroxidlösning och extraherades med kloroform. Det organiska skiktet tvättades med vatten, torkades över magnesiumsulfat och indunstades. 17 g ra produkt erhölls.The hot mixture was poured onto 600 g of crushed ice containing 16 ml of concentrated hydrochloric acid. The organic layer was separated and the acidic aqueous layer was extracted 3 times with ether. The aqueous phase was made basic with 50% sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. 17 g of product were obtained.

Den räa produkten innehöll 4-bromfenyl- och 2-bromfenyl-3-pyridyl-keton. 4-bromfenyl-föreningen kristalliserade ur toluen-hexan.The pure product contained 4-bromophenyl and 2-bromophenyl-3-pyridyl ketone. The 4-bromophenyl compound crystallized from toluene-hexane.

10,5 g kristaller smp. 120-125°C. Utbyte 50 %.10.5 g of crystals m.p. 120-125 ° C. Yield 50%.

10,8 g (41,2 mmol) 4-bromfenylketon sattes under omrörning tili 60 ml eterlösning innehällande 60 mmol metylmagnesiumbromid, pä sädant sätt att reaktionstemperaturen hölls vid 5°C. Reaktions-blandningen omrördes i en timme vid rumstemperatur. Efter till-sättning av 20 ml THF uppvärmdes reaktionsblandningen tili 40-45°C i 4,5 timmar. Vid denna tid hade nastan ali keton reagerat.10.8 g (41.2 mmol) of 4-bromophenyl ketone was added with stirring to 60 ml of ether solution containing 60 mmol of methylmagnesium bromide in such a way that the reaction temperature was maintained at 5 ° C. The reaction mixture was stirred for one hour at room temperature. After adding 20 ml of THF, the reaction mixture was heated to 40-45 ° C for 4.5 hours. By this time, almost ali ketone had reacted.

Reaktionsblandningen hälldes pä is och det organiska skiktet avseparerades. Vattenlösningen extraherades med metylenklorid.The reaction mixture was poured into ice and the organic layer separated. The aqueous solution was extracted with methylene chloride.

Den organiska fasen tvättades med mättad natriumkloridlösning, torkades över magnesiumsulfat och indunstades. Aterstoden 12 g kristalliserade ur toluen/petroleumeter. l-(4-bromfenyl)-1-(3-pyri-dyl)-etanol erhölls som vita kristaller. Smp. 104-106°C.The organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue 12 g crystallized from toluene / petroleum ether. 1- (4-Bromophenyl) -1- (3-pyridyl) ethanol was obtained as white crystals. Mp. 104-106 ° C.

Utbyte 91 %.Yield 91%.

Framställning av slutprodukten Exempel 4 5zNjt.N-dimetyl-33^4-bromf eny 1}_-3-_(3;ργΓ idyl )_allylamin 2,6 g (10 mmol) 1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-eten, 2,6 g (31,9 mmol) dimetylamin-hydroklorid, 0,6 g (20 mmol) paraformal-dehyd och 4,5 ml ättiksyra uppvärmdes tili 115°C under argon.Preparation of the final product Example 4 5zNjt.N-dimethyl-334-bromophenyl} -3- (3; ργΓidyl) -allylamine 2.6 g (10 mmol) 1- (4-bromophenyl) -1- ( 3-pyridyl) ethylene, 2.6 g (31.9 mmol) of dimethylamine hydrochloride, 0.6 g (20 mmol) of paraformaldehyde and 4.5 ml of acetic acid were heated to 115 ° C under argon.

När lösningen klarnade avdestillerades ättiksyran under reducerat tryck. Efter en reaktionstid ora tva timmar tillsattes ytterligarc 1,3 g (15,95 mmol) dimetylamin-hydroklorid och 0,4 g (13,2 mmol) paraformaldehyd. Efter en total reaktionstid om 5 timmar avlägs-nades sä mycket ättiksyra som möjligt och reaktionslösningen 64580 22 kyldes till 80°C. 20 ml vatten och 5 ml 2N saltsyra tillsattes och lösningen tilläts avkylas. Denna vattenlösning extraherades 3 ganger med 20 ml kloroform, kloroformskikten tvättades med bikarbonat, torkades over magnesiumsulfat och indunstades. Ater-stoden torkades vid 40°C/100 torr, 1,15 g oreagerad l-(4-brom-fenyl)-1-(3-pyridyl)-eten (4,45 mmol, 44,5 %) atervanns. Den ovan nämnda vattenfasen gjordes basiskt med 30 % natriumhydroxid och extraherades 3 ganger med 25 ml metylenklorid. De organiska skikten tvättades med mättad natriumkloridlösning, torkades over magnesiumsulfat och indunstades. Den mörka bruna äterstoden torkades vid 40°C/100 torr, filtrerades over 2,5 g aktivt kol med varm etanol. Etanolen indunstades och 1,65 g ra produkt erhölls. Denna raa olja upplöstes i 15 ml etanol-eter (1:1)-lösning och 1 ml koncentrerad saltsyra tillsattes droppvis. Eter (ca 3-5 ml) tillsattes droppvis under kontinuerlig omrörning till den punkt där lösningen just började grumlas. Kristallisation ägde rum snabbt och suspensionen tilläts stä i 2-3 timmar vid runstemperatur. Filtrering och torkning av de färglösa kristallerna gav 1,15 g N-N,N-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin-dihydro-klorid. Smp. 185-187°C, 50,5 % beräknat pa reagerat utgängsmaterial. Omkristallisation ur etanol gav 1,02 g av föreningen (44,7 %), smp. 193-196°C.When the solution clarified, the acetic acid was distilled off under reduced pressure. After a reaction time of two hours, additional 1.3 g (15.95 mmol) of dimethylamine hydrochloride and 0.4 g (13.2 mmol) of paraformaldehyde were added. After a total reaction time of 5 hours, as much acetic acid as possible was removed and the reaction solution cooled to 80 ° C. 20 ml of water and 5 ml of 2N hydrochloric acid were added and the solution was allowed to cool. This aqueous solution was extracted 3 times with 20 ml of chloroform, the chloroform layers washed with bicarbonate, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was dried at 40 ° C / 100 dry, 1.15 g of unreacted 1- (4-bromo-phenyl) -1- (3-pyridyl) -ethylene (4.45 mmol, 44.5%) was recovered. The above-mentioned aqueous phase was made basic with 30% sodium hydroxide and extracted 3 times with 25 ml of methylene chloride. The organic layers were washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. The dark brown ether was dried at 40 ° C / 100 dry, filtered over 2.5 g of activated carbon with hot ethanol. The ethanol was evaporated and 1.65 g of crude product was obtained. This crude oil was dissolved in 15 ml of ethanol-ether (1: 1) solution and 1 ml of concentrated hydrochloric acid was added dropwise. Ether (about 3-5 ml) was added dropwise with continuous stirring to the point where the solution was just beginning to cloud. Crystallization took place quickly and the suspension was allowed to stand for 2-3 hours at run temperature. Filtration and drying of the colorless crystals gave 1.15 g of N-N, N-dimethyl-3- (4-bromophenyl) -3- (3-pyridyl) -allylamine dihydrochloride. Mp. 185-187 ° C, 50.5% calculated on reacted starting material. Recrystallization from ethanol gave 1.02 g of the compound (44.7%), m.p. 193-196 ° C.

Exempel 5 80,0 g (0,308 mol) 1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-eten, 22,6 g (0,745 mol) paraformaldehyd, 123,0 g (1,51 mol) dimetylamin-hydroklorid, 50 mg hydrokinon, och 8,0 g molekylsiktar 3Ä i 123 ml ättiksyra uppvärmdes tili 115°C under argon. 35 ml ättik-syra avlägsnades efter 2 timmar. Reaktionen tilläts fortsätta under totalt 6 timmar. Efter total destination av ättiksyran tillsattes 400 ml 0,5N saltsyra. Extraktion med kloroform (5 ganger 200 ml) gav äter 49,5 g 62 % oreagerat utgängsmaterial. Vattenlösningen neutraliserades med 30 % natriumhydroxid, extraherades med metylenklorid (5 ganger med 200 ml) och gav 34 g ra produkt. Denna bruna olja filtrerades över 60 g aktivt koi med varm etanol. Etanolen avlägsnades vid ca 150 ml, 150 ml eter tillsattes och 14 ml koncentrerad saltsyra droppades däri. Kristallisation gav 19,8 g Z-N,N-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)--allylamin-dihydroklorid, smp. 187-181°C.Example 5 80.0 g (0.308 mole) of 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) ethylene, 22.6 g (0.745 mole) of paraformaldehyde, 123.0 g (1.51 mole) of dimethylamine. hydrochloride, 50 mg hydroquinone, and 8.0 g molecular sieves 3A in 123 ml of acetic acid were heated to 115 ° C under argon. 35 ml of acetic acid was removed after 2 hours. The reaction was allowed to continue for a total of 6 hours. After total distillation of the acetic acid, 400 ml of 0.5N hydrochloric acid was added. Extraction with chloroform (5 times 200 ml) gave 49.5 g of 62% unreacted starting material. The aqueous solution was neutralized with 30% sodium hydroxide, extracted with methylene chloride (5 times with 200 ml) to yield 34 g of product. This brown oil was filtered over 60 g of active koi with hot ethanol. The ethanol was removed at about 150 ml, 150 ml of ether added and 14 ml of concentrated hydrochloric acid dropped therein. Crystallization gave 19.8 g of Z-N, N-dimethyl-3- (4-bromophenyl) -3- (3-pyridyl) allylamine dihydrochloride, m.p. 187-181 ° C.

23 6458023 64580

Exempel 6 18.0 g (60,7 mmol) 1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-eten-hydro-klorid, 7,2 g (240 mmol) formaldehyd, 40,0 g (490 mmol) dimetyl-aminrhydroklorid och 19 ml ättiksyra uppvärmdes till 115°C under argon. 2,4 g (30 mmol) natriumacetat tillsattes och reaktionen tilläts fortsätta i 7 timmar. Sa mycket ättiksyra som möjligt avlägsnades (ca 8 ml) och 40 ml 2N saltsyra tillsattes när reak-tionslösningens temperatur hade fallit till 80°C. Denna suspension tilläts avkylas och stä over natten. Filtrering gav ater 7,55 g (42 %) oreagerat utgangsmaterial. Filtratet utfäll-des med ytterligare 30 ml vatten och extraherades 3 ganger med 70 ml kloroform. Kloroformlösningen tvättades med bikarbonat, torkades och indunstades och ytterligare 1,65 g (10,4 %) oreagerat utgangsmaterial, sasorn den fria basen, atervanns. Den ovan nämnda sura bruna vattenlösningen gjordes basisk med 30 % natrium-hydroxid och extraherades med 4 ginger 50 ml metylenklorid. De sammanlagda organiska skikten torkades och indunstades och 9,6 g ra produkt uppsamlades. Den räa produkten upplöstes i etanol och filtrerades varm over 8 g aktivt kol. Etanol avlägsnades sa att 50 ml lösning erhölls, 70 ml eter och 4,6 ml koncentrerad saltsyra tillsattes. 6,0 g fällning avfiltrerades och torkades, smp. 185-137°C. Omkristallisation frin etanol gav ater 5,15 g Z-N,N-dimetyl--3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin-dihydroklorid, smp. 195-198°C.Example 6 18.0 g (60.7 mmol) of 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) ethylene hydrochloride, 7.2 g (240 mmol) of formaldehyde, 40.0 g (490 mmol) dimethylamine hydrochloride and 19 ml of acetic acid were heated to 115 ° C under argon. 2.4 g (30 mmol) of sodium acetate was added and the reaction was allowed to continue for 7 hours. As much acetic acid as possible was removed (about 8 ml) and 40 ml of 2N hydrochloric acid was added when the reaction solution temperature had fallen to 80 ° C. This suspension was allowed to cool and stir overnight. Filtration again gave 7.55 g (42%) of unreacted starting material. The filtrate was precipitated with an additional 30 ml of water and extracted 3 times with 70 ml of chloroform. The chloroform solution was washed with bicarbonate, dried and evaporated and an additional 1.65 g (10.4%) of unreacted starting material, the free base sasor, was recovered. The above-mentioned acidic brown aqueous solution was made basic with 30% sodium hydroxide and extracted with 4 g of 50 ml of methylene chloride. The combined organic layers were dried and evaporated and 9.6 g of product was collected. The pure product was dissolved in ethanol and filtered hot over 8 g of activated carbon. Ethanol was removed so that 50 ml of solution was obtained, 70 ml of ether and 4.6 ml of concentrated hydrochloric acid were added. 6.0 g of precipitate was filtered off and dried, m.p. 185-137 ° C. Recrystallization from ethanol gave again 5.15 g of Z-N, N-dimethyl-3- (4-bromophenyl) -3- (3-pyridyl) -allylamine dihydrochloride, m.p. 195-198 ° C.

Exempel 7 50.0 g (0,1685 mol) 1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-eten-hydro-klorid, 10,5 g (0,349 mol) paraformaldehyd, 57,0 g (0,349 mol) dimetylamin-hydroklorid och 60 ml ättiksyra uppvärmdes under argon och försiktig omrörning till 115°C. 12,0 g (0,147 mol) natriumacetat tillsattes i portioner om 2 g med intervall om 5 minuter. Efter 3 timmar avlägsnades 25 ml ättiksyra under redu-cerat tryck. Efter 4 timmar tillsattes ytterligare 4,0 g (0,133 mol) paraformaldehyd och 25 ml färsk ättiksyra. Efter 4,5 timmar avlägsnades all ättiksyra. Reaktionen avslutades efter totalt 6 timmars reaktionstid. Blandningen tilläts avkylas till 80°C och 80 ml vatten och 10 ml 6N saltsyra tillsattes. Den avkylda reak-tionslösningen upparbetades sasorn i exempel 6.Example 7 50.0 g (0.1685 mole) of 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) ethylene hydrochloride, 10.5 g (0.349 mole) of paraformaldehyde, 57.0 g (0.349 mole) dimethylamine hydrochloride and 60 ml of acetic acid were heated under argon and gentle stirring to 115 ° C. 12.0 g (0.147 mol) of sodium acetate was added in 2 g portions at 5 minute intervals. After 3 hours, 25 ml of acetic acid was removed under reduced pressure. After 4 hours, an additional 4.0 g (0.133 mole) of paraformaldehyde and 25 ml of fresh acetic acid were added. After 4.5 hours, all acetic acid was removed. The reaction was terminated after a total of 6 hours reaction time. The mixture was allowed to cool to 80 ° C and 80 ml of water and 10 ml of 6N hydrochloric acid were added. The cooled reaction solution was worked up to the sasor in Example 6.

Filtrering gav ater 17,6 g oreagerat utgangsmaterial (35,2 %). KLoroformextraktion gav ater 5,4 g oreagerat utgangsmaterial sasorn 64580 24 fri bas (12,3 %). Kristallisation gav 14,9 g, smp. 184-187°C Z-N,N-dimetyl-3-(3-pyridyl)-allylamin-dihydroklorid.Filtration again yielded 17.6 g of unreacted starting material (35.2%). Chloroform extraction yielded 5.4 g of unreacted starting material as free base (12.3%). Crystallization gave 14.9 g, m.p. 184-187 ° C Z-N, N-dimethyl-3- (3-pyridyl) -allylamine dihydrochloride.

Exempel 8 11,12 g (40 mmol) 1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-etanol uppvärm-des vid 130°C i 20 ml ättiksyraanhydrid innehällande 12,65 ml koncentrerad svavelsyra under argon i en timme. (Svavelsyran hade tidigare tilsatts i 0°C ättiksyraanhydrid). Reaktionslös-ningen avkyldes till 65°C och 2,95 g vatten tillsattes droppvis, med sädan hastighet att reaktionstemperaturen hölls vid ca 80-90°C, för att förstöra oreagerad ättiksyraanhydrid. Under avkylning tillsattes 13,04 g (160 mmol) dimetylamin-hydroklorid och 2,4 g (80 mmol) paraformaldehyd. Denna suspension uppvärmdes till 115°C och all ättiksyra avlägsnades. Efter 3 timmar tillsattes 1,0 g (33 mmol) paraformaldehyd och 25 ml ättiksyra. Efter 3,5 timmar avlägsnades äter ättiksyran. Reaktionen avslutades efter en total reaktionstid om 5 timmar, 18 ml vatten tillsattes och nägot 6N saltsyra för att sänka pH ned till 1. Upparbetningen gjordes säsom i exempel 6. Filtrering gav äter 1,4 g (12 %) l-(4-brom-fenyl)-1-(3-pyridyl)-eten-hydroklorid, och kloroformextraktion gav äter 1,345 g (13 %) nägot oren 1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)--eten vilken omvandlades i 1,1 g (72 %) av sin hydroklorid.Example 8 11.12 g (40 mmol) of 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) ethanol was heated at 130 ° C in 20 ml of acetic anhydride containing 12.65 ml of concentrated sulfuric acid under argon for one hour. . (The sulfuric acid had previously been added in 0 ° C acetic anhydride). The reaction solution was cooled to 65 ° C and 2.95 g of water was added dropwise at such a rate that the reaction temperature was maintained at about 80-90 ° C to destroy unreacted acetic anhydride. On cooling, 13.04 g (160 mmol) of dimethylamine hydrochloride and 2.4 g (80 mmol) of paraformaldehyde were added. This suspension was heated to 115 ° C and all acetic acid removed. After 3 hours, 1.0 g (33 mmol) of paraformaldehyde and 25 ml of acetic acid were added. After 3.5 hours, the acetic acid was removed. The reaction was terminated after a total reaction time of 5 hours, 18 ml of water was added and some 6N hydrochloric acid to lower the pH down to 1. The work up was done as in Example 6. Filtration gave ether 1.4 g (12%) of 1- (4-bromo) -phenyl) -1- (3-pyridyl) ethylene hydrochloride, and chloroform extraction gave ether 1.345 g (13%) of slightly impure 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) ethylene which was converted to 1 , 1 g (72%) of its hydrochloride.

Totalt 2,5 g (21,5 %) av detta salt ätervanns.A total of 2.5 g (21.5%) of this salt was recovered.

8,74 g rä produkt upplöstes i etanol och filtrerades varrat over 20 g aktivt kol. Denna renade räa produkt upplöstes i 60 ml eta-noleter (1:1), behandlades med 1,2 g klorvätesyra (gas) och upplöstes i 10 ml etanol. En första kristallisation gav 4,85 g, smp. 184-187°C. En andra kristallisation gav 4,55 g, smp. 193-196°C.8.74 g of crude product was dissolved in ethanol and filtered every 20 g of activated carbon. This purified pure product was dissolved in 60 ml of ethanol ether (1: 1), treated with 1.2 g of hydrochloric acid (gas) and dissolved in 10 ml of ethanol. A first crystallization gave 4.85 g, m.p. 184-187 ° C. A second crystallization gave 4.55 g, m.p. 193-196 ° C.

Exempel 9 Pä samma sätt som i exempel 8 utsattes 5,56 g 1-(4-bromfenyl)-1--(3-pyridyl)-etanol för reaktion. 2,22 g (42,7 %) oreagerad 1-(4--bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-eten ätervanns. 3,015 g rä produkt gav 1,785 g (49 %) Z-N,N-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin-dihydroklorid , smp. 189-194°C.Example 9 In the same manner as in Example 8, 5.56 g of 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) ethanol were subjected to reaction. 2.22 g (42.7%) of unreacted 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) ethylene were recovered. 3.015 g of crude product gave 1.785 g (49%) of Z-N, N-dimethyl-3- (4-bromophenyl) -3- (3-pyridyl) -allylamine dihydrochloride, m.p. 189-194 ° C.

Claims (11)

25 6458025 64580 1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen N,N-dimetyyii_3_ (4-bromifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-allyyliamiinin , jolla on kaava xc ^ il CHCH,N-CH, ch3 tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava . Br II CH2 tai sen suola, saatetaan reagoimaan ylimäärän kanssa formaldehydiä ja dimetyyliamiinin tai sen suolan kanssa, jota on ylimäärin formaldehydin määrään nähden, happokatalysoimalla orgaanisessa liuottimessa, minkä jälkeen muodostunut tuote haluttaessa muutetaan yhdeksi sen geometrisistä isomeereistä tai otetaan talteen tällaisena.A process for the preparation of a therapeutically active N, N-dimethyl-3- (4-bromophenyl) -3- (3-pyridyl) -allylamine of the formula xCH 2 CHCH, N-CH, ch 3 or a salt thereof, characterized in that the compound having the formula. Br II CH2 or a salt thereof is reacted with an excess of formaldehyde and dimethylamine or a salt thereof in excess of the amount of formaldehyde by acid catalysis in an organic solvent, after which the product formed is, if desired, converted into one of its geometric isomers or recovered as such. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että muodostunut tuote muutetaan Z-isomeeriksi tai otetaan tällaisena talteen.Process according to Claim 1, characterized in that the product formed is converted into the Z isomer or recovered as such. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuottimena käytetään etikkahappoa. 64580 26Process according to Claim 1 or 2, characterized in that acetic acid is used as solvent. 64580 26 4. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen mentelmä, tunnettu siitä, että dimetyyliamiinin moolimäärä on noin 2 kertaa formaldehydin moolimäärä.Process according to one of the preceding claims, characterized in that the molar amount of dimethylamine is about 2 times the molar amount of formaldehyde. 5. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että formaldehydin moolimäärä on noin 2 kertaa kaavan II mukaisen lähtöaineen moolimäärä.Process according to one of the preceding claims, characterized in that the molar amount of formaldehyde is about 2 times the molar amount of the starting material of the formula II. 6. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happokatalyysi aikaansaadaan käyttämällä suolahappoa.Process according to one of the preceding claims, characterized in that the acid catalysis is obtained by using hydrochloric acid. 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että dimetyyliamiinia lisätään sen hydrokloridin muodossa, jolloin saadaan happokatalyysi aikaan.Process according to Claim 6, characterized in that the dimethylamine is added in the form of its hydrochloride, whereby acid catalysis is effected. 8. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan liuottimen kiehumispisteen lähellä olevassa lämpötilassa.Process according to one of the preceding claims, characterized in that the reaction is carried out at a temperature close to the boiling point of the solvent. 9. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että huomattava määrä liuotinta poistetaan tislaamalla reaktion aikana.Process according to one of the preceding claims, characterized in that a considerable amount of solvent is removed by distillation during the reaction. 10. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagoimatta jäänyttä kaavan II mukaista lähtöainetta otetaan talteen uudelleenkäyttöä varten.Process according to one of the preceding claims, characterized in that the unreacted starting material of the formula II is recovered for reuse. 11. 1-(4-bromifenyyli)-1-(3-pyridyyli)-eteeni, jota voidaan käyttää välituotteena N,N-dimetyyli-3-(4-bromifenyyli)-3-(3-pyridyylihallyyliamiinin valmistamiseksi ja jolla on kaava I il ! Il n CH2 tai sen suola. 64580 271- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) ethene which can be used as an intermediate for the preparation of N, N-dimethyl-3- (4-bromophenyl) -3- (3-pyridylhalallylamine) and of formula I il! Il n CH2 or a salt thereof 64580 27
FI771592A 1976-05-21 1977-05-19 FORM OF THERAPEUTIC ACTIVATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE, N-DIMETHYL-3- (4-BROMOPHENYL) -3- (3-PYRIDYL) -ALLYLAMIN -ETEN FI64580C (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7605779A SE418399B (en) 1976-05-21 1976-05-21 PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF N, N-DIMETHYL-3- (4 BROMOPHENYL) -3- (3-PYRIDYL) ALLYLAMINE
SE7605779 1976-05-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI771592A FI771592A (en) 1977-11-22
FI64580B FI64580B (en) 1983-08-31
FI64580C true FI64580C (en) 1983-12-12

Family

ID=20327943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI771592A FI64580C (en) 1976-05-21 1977-05-19 FORM OF THERAPEUTIC ACTIVATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE, N-DIMETHYL-3- (4-BROMOPHENYL) -3- (3-PYRIDYL) -ALLYLAMIN -ETEN

Country Status (11)

Country Link
JP (1) JPS535171A (en)
AT (1) AT355574B (en)
CA (1) CA1099724A (en)
CH (1) CH630075A5 (en)
DK (1) DK145057C (en)
ES (1) ES458997A1 (en)
FI (1) FI64580C (en)
NL (1) NL7705533A (en)
NO (1) NO771773L (en)
SE (1) SE418399B (en)
SU (1) SU650501A3 (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7909514L (en) * 1979-11-16 1981-05-17 Astra Laekemedel Ab NEW HALOPHENYL-PYRIDYL-ALLYLAMINE DERIVATIVES
CA1150269A (en) * 1980-11-14 1983-07-19 Carl B. J. Ulff Process for preparing 3-(4-bromophenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamines

Also Published As

Publication number Publication date
CH630075A5 (en) 1982-05-28
ES458997A1 (en) 1978-03-16
SE418399B (en) 1981-05-25
NO771773L (en) 1977-11-22
JPS535171A (en) 1978-01-18
SE7605779L (en) 1977-11-22
CA1099724A (en) 1981-04-21
DK145057C (en) 1983-01-17
AT355574B (en) 1980-03-10
DK221277A (en) 1977-11-22
FI771592A (en) 1977-11-22
NL7705533A (en) 1977-11-23
SU650501A3 (en) 1979-02-28
FI64580B (en) 1983-08-31
ATA365977A (en) 1979-08-15
DK145057B (en) 1982-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2018135A1 (en) New 1-aminobenzocycloalkane derivatives
CN101307024B (en) Method for synthesizing 5-nbutyl-2-ethylamido-6-methylpyrimidine-4-dimethyl amine sulfonic acid ester
FI63012B (en) FRAMEWORK FOR ALUMINUM SUBSTANCES
FI64580C (en) FORM OF THERAPEUTIC ACTIVATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE, N-DIMETHYL-3- (4-BROMOPHENYL) -3- (3-PYRIDYL) -ALLYLAMIN -ETEN
JP6702623B2 (en) Method for preparing compounds such as 3-arylbutanal useful in the synthesis of medetomidine
JPS6232741B2 (en)
HU229188B1 (en) Process for the preparation of n-[(s)-1-carboxybutyl]-(s)-alanine esters and their use for synthesizing perindopril
JP4467890B2 (en) Chloromethylation of thiophene
CA1087212A (en) Triphenylalkene derivatives and process for preparing same
AU733422B2 (en) Methods for the preparation of benzophenone derivatives
JPH08511790A (en) Palladium-Catalyzed Vinyl Substitution Reaction with 2-Substituted Pyridine
JP3338227B2 (en) Method for producing ketonitrile derivative and hexenone derivative
FI56672C (en) NYTT FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV 2-AMINO-BENZAMINER
JPS61172853A (en) Optical resolution of (+-)-trans-chrysanthemum-carboxilic acid
CN106631867A (en) Method for synthesizing 2-benzamido-3-aryl acrylate
JP2541956B2 (en) Method for separating cyclopropanecarboxylic acid isomers
FR2511246A1 (en) NOVEL CYCLIC ALPHA-AMINODERIVATES OF 1- (3 &#39;, 4&#39;-METHYLENE-DIOXYPHENYL) ETHANOL AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
JP4221782B2 (en) Method for purifying dihalotrifluoroacetone
JP3845884B2 (en) Process for producing N- [1- (2,4-dichlorophenyl) ethyl] -2-cyano-3,3-dimethylbutanamide
KR810000817B1 (en) Process for preparing n,n-dimethyl-3-(4-bromophenyl)-3(3-pyridine)-arylamine
HU193454B (en) Process for producing 3-phenyl-butyraldehyde derivatives
FR2494584A1 (en) MEDICINES CONSISTING OF NEW 2-AMINOETHANOLS AND THEIR MANUFACTURING PROCESS
JP2744653B2 (en) Diphenylmethylamine derivative
RU2173679C2 (en) Method of preparing fluoxetin
JPH0789891A (en) Production of hydroxybenzaldehyde derivative

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: ASTRA LAEKEMEDEL AB