JP2744653B2 - Diphenylmethylamine derivative - Google Patents
Diphenylmethylamine derivativeInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規なジフエニルメチルアミン誘導体に関
し、さらに詳しくは下記式 式中、 R1は水素原子、低級アルキル基、ホルミル基、低級ア
ルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基又は
低級アルキルスルホニル基を表わし、 R2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基又はシアノ
基を表わす、 で示される化合物又はその塩に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a novel diphenylmethylamine derivative, In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a formyl group, a lower alkylcarbonyl group, a lower alkoxycarbonyl group or a lower alkylsulfonyl group, and R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, And a salt thereof, which represents a hydroxyl group, a nitro group, an amino group or a cyano group.
従来、ジフエニルメチルアミン誘導体としては、例え
ば、下記式 で示される化合物(ザ・ジヤーナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミトリー、53巻、2520−2525頁、1988年)や下記
式 で示される化合物(ケミカル・アブストラクツ、98巻、
163553V、1983年)等が知られているが、これらの化合
物の薬理作用については何ら報告されていない。Conventionally, as a diphenylmethylamine derivative, for example, the following formula (The Journal of Organic Chemistry, vol. 53, pp. 2520-2525, 1988) represented by the following formula: The compound shown by (Chemical Abstracts, Vol. 98,
163553V, 1983), etc., but no pharmacological action of these compounds has been reported.
今回、前記式(I)で示されるジフエニルメチルアミ
ン誘導体が、優れた抗炎症作用を有しており、且つ生体
の炎症反応に深く関与していると考えられている多価不
飽和脂肪酸、殊にアラキドン酸のシクロオキシゲナーゼ
及び/又はリポキシゲナーゼの阻害作用にも優れてお
り、しかも消化器障害誘発作用が極めて少なく、胃腸管
障害作用を殆ど伴わない抗炎症、鎮痛、抗リユウマチ剤
等として有望であることを見い出した。さらに、本発明
者らは、前記式(I)のジフエニルメチルアミン誘導体
が生体内の活性酸素を消去する作用を有していることを
見出した。This time, the diphenylmethylamine derivative represented by the formula (I) has an excellent anti-inflammatory effect and is considered to be deeply involved in the inflammatory response of a living body. In particular, arachidonic acid is excellent in cyclooxygenase and / or lipoxygenase inhibitory activity, and has very little effect on inducing gastrointestinal disorders, and is promising as an anti-inflammatory, analgesic, antirheumatic agent, etc., which hardly involves gastrointestinal tract disorders. I found something. Furthermore, the present inventors have found that the diphenylmethylamine derivative of the formula (I) has an action of eliminating active oxygen in a living body.
本明細書を通じて「低級」なる語は、この語が付され
た基又は化合物の炭素原子数が6個以下、好ましくは4
個以下であることを意味する。The term "lower" throughout this specification means that the group or compound to which it is attached has less than 6 carbon atoms, preferably less than 4 carbon atoms.
Means less than or equal to
本明細書において用いる「低級アルキル基」或いは
「低級アルコキシ基」、「低級アルキルカルボニル
基」、「低級アルコキシカルボニル基」及び「低級アル
キルスルホニル基」における低級アルキル部分は直鎖状
及び分岐鎖状のいずれであってもよく、例えばメチル、
エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、s
ec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチ
ル基等が挙げられる。As used herein, the “lower alkyl group” or “lower alkoxy group”, the “lower alkylcarbonyl group”, the “lower alkoxycarbonyl group” and the lower alkyl moiety in the “lower alkylsulfonyl group” are linear and branched. Any of them, for example, methyl,
Ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, s
Examples thereof include ec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, and n-pentyl group.
しかして、「低級アルコキシ基」としては例えば、メ
トキシ、エトキシ、iso−プロポキシ基等が挙げられ、
「低級アルキルカルボニル基」には例えば、アセチル、
プロピオニル、ブチリル基等が包含され、「低級アルコ
キシカルボニル基」としては例えば、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル基等が挙げられ、また「低級ア
ルキルスルホニル基」としては、例えばメタンスルホニ
ル、エタンスルホニル基等が挙げられる。Thus, examples of the "lower alkoxy group" include methoxy, ethoxy, and iso-propoxy groups.
"Lower alkylcarbonyl" includes, for example, acetyl,
Propionyl, butyryl group and the like are included, and the "lower alkoxycarbonyl group" includes, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl group and the like, and the "lower alkylsulfonyl group" includes, for example, methanesulfonyl, ethanesulfonyl group and the like. Can be
さらに「ハロゲン原子」には、フッ素、塩素及び臭素
原子が包含される。Further, the “halogen atom” includes fluorine, chlorine and bromine atoms.
本発明により提供される前記式(I)の化合物の代表
例を示せば次のとおりである。Representative examples of the compound of the formula (I) provided by the present invention are as follows.
(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)
メチルアミン、 (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)
(4−クロロフエニル)メチルアミン、 (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)
(4−ブロモフエニル)メチルアミン、 (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)
(4−フルオロフエニル)メチルアミン、 (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)
(3−メチルフエニル)メチルアミン、 (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)
(2−メトキシフエニル)メチルアミン、 (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)
(4−メトキシフエニル)メチルアミン、 (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)
(4−イソプロポキシフエニル)フエニルメチルアミ
ン、 (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)
(4−ヒドロキシフエニル)メチルアミン、 (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)
(2−ヒドロキシフエニル)メチルアミン、 (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)
(4−ニトロフエニル)メチルアミン、 (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)
(3−ニトロフエニル)メチルアミン、 (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)
(2−アミノフエニル)メチルアミン、 (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)
(4−シアノフエニル)メチルアミン、 (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)
フエニル(メチルアミノ)メタン、 (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)
フエニル(ホルミルアミノ)メタン、 (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)
フエニル(アセチルアミノ)メタン、 (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)
フエニル(メトキシカルボニルアミノ)メタン、 (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)
フエニル(メタンスルホニルアミノ)メタン、 (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)
(4−フルオロフエニル)(メチルアミノ)メタン、 (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)
(4−クロロフエニル)(エトキシカルボニルアミノ)
メタン、 (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)
(2−メチルフエニル)(ホルミルアミノ)メタン、 (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)
(4−メチルフエニル)(アセチルアミノ)メタン、 (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)
(3−メトキシフエニル)(ホルミルアミノ)メタン、 (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)
(4−メトキシフエニル)(エトキシカルボニルアミ
ノ)メタン、 (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)
(4−ヒドロキシフエニル)(メタンスルホニルアミ
ノ)メタン、 (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)
(2−ヒドロキシフエニル)(メチルアミノ)メタン、 (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)
(2−ニトロフエニル)(アセチルアミノ)メタン、 (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)
(4−アミノフエニル)(エトキシカルボニルアミノ)
メタン、 (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)
(4−シアノフエニル)(ホルミルアミノ)メタン。(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
Methylamine, (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
(4-chlorophenyl) methylamine, (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
(4-bromophenyl) methylamine, (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
(4-fluorophenyl) methylamine, (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
(3-methylphenyl) methylamine, (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
(2-methoxyphenyl) methylamine, (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
(4-methoxyphenyl) methylamine, (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
(4-isopropoxyphenyl) phenylmethylamine, (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
(4-hydroxyphenyl) methylamine, (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
(2-hydroxyphenyl) methylamine, (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
(4-nitrophenyl) methylamine, (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
(3-nitrophenyl) methylamine, (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
(2-aminophenyl) methylamine, (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
(4-cyanophenyl) methylamine, (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
Phenyl (methylamino) methane, (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
Phenyl (formylamino) methane, (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
Phenyl (acetylamino) methane, (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
Phenyl (methoxycarbonylamino) methane, (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
Phenyl (methanesulfonylamino) methane, (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
(4-fluorophenyl) (methylamino) methane, (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
(4-chlorophenyl) (ethoxycarbonylamino)
Methane, (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
(2-methylphenyl) (formylamino) methane, (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
(4-methylphenyl) (acetylamino) methane, (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
(3-methoxyphenyl) (formylamino) methane, (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
(4-methoxyphenyl) (ethoxycarbonylamino) methane, (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
(4-hydroxyphenyl) (methanesulfonylamino) methane, (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
(2-hydroxyphenyl) (methylamino) methane, (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
(2-nitrophenyl) (acetylamino) methane, (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
(4-aminophenyl) (ethoxycarbonylamino)
Methane, (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
(4-cyanophenyl) (formylamino) methane.
上記式(I)の化合物は存在する塩基性アミノ基に基
因して塩の形をとることができ、そのような塩の例に
は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等
の無機酸塩;酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、マ
ロン酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩等の有機酸塩が挙げられ、中でも生理学的に許容しう
る塩が好適である。The compounds of the above formula (I) can take the form of salts due to the basic amino groups present, examples of such salts being, for example, hydrochlorides, hydrobromides, sulphates, phosphorus salts Inorganic acid salts such as acid salts; organic acid salts such as acetate, propionate, succinate, malonate, maleate, lactate, tartrate, citrate, etc., among which are physiologically acceptable Salts which can be used are preferred.
式(I)の化合物は、2個のフエニル基が結合してい
る炭素原子が不斉炭素原子であるので、光学活性体(D
体、L体)又はラセミ体の形態で存在することができ
る。Since the carbon atom to which two phenyl groups are bonded is an asymmetric carbon atom, the compound of the formula (I) has an optically active form (D
(L-form) or racemic form.
本発明の式(I)の化合物は、例えば下記反応式Aに
示す各種ルートにより製造することができる。The compound of the formula (I) of the present invention can be produced, for example, by various routes shown in the following reaction formula A.
上記式中、 R11は水素原子及びホルミル基以外のR1に対して定義
した基を表わし、 Ha1及びXはそれぞれハロゲン原子を表わし、 R2は前記と同義である。 In the above formula, R 11 represents a group defined for R 1 other than a hydrogen atom and a formyl group, Ha 1 and X each represent a halogen atom, and R 2 has the same meaning as described above.
上記反応式Aにおいて、式(II)のジフエニルケトン
誘導体はそれ自体既知の方法、例えば特開昭62−84051
号公報に記載されている方法により、式(III)のジフ
エニルメチルイミン誘導体に変えることができる。In the above reaction formula A, the diphenyl ketone derivative of the formula (II) can be prepared by a method known per se, for example, JP-A-62-84051.
Can be converted to a diphenylmethylimine derivative of the formula (III).
得られる式(III)のジフエニルメチルイミン誘導体
は、例えば白金、パラジウム、ロジウム等の白金属触媒
の存在下かつ好ましくは、酢酸などの誘起酸の共存下で
水素添加することにより、或いは亜鉛−酢酸、スズ−塩
酸等を用いる還元により、R1が水素原子である場合の式
(I)の化合物、すなわち上記(I−1)の化合物に導
くことができる。The resulting diphenylmethylimine derivative of the formula (III) is hydrogenated in the presence of a white metal catalyst such as platinum, palladium or rhodium and preferably in the presence of an inducing acid such as acetic acid, or Reduction using acetic acid, tin-hydrochloric acid, or the like can lead to the compound of the formula (I) when R 1 is a hydrogen atom, that is, the compound of the above (I-1).
かくして得られる式(I−1)の化合物は、次いで式
R11−Xで示されるハライド、例えばヨウ化メチル、ヨ
ウ化エチル、アセチルクロリド、プロピオニルクロリ
ド、クロルギ酸エチル、メタンスルホニルクロリド等
と、塩基の存在下に反応させることにより、対応する式
(I−2)の化合物を製造することができる。上記反応
は通常適当な不活性溶媒中、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類;ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等の中で、約
0℃乃至反応混合物の還流温度好ましくは室温乃至反応
混合物の還流温度において行なうことができる。式(I
−1)の化合物に対する上記式R11−Xの化合物の使用
割合は、特に制限されるものではないが、一般には式
(I−1)の化合物1モルに対して少なくとも1モル、
好ましくは1.05〜5モルの範囲内で用いるのが適当であ
る。The compound of formula (I-1) thus obtained is then of the formula
By reacting with a halide represented by R 11 -X, for example, methyl iodide, ethyl iodide, acetyl chloride, propionyl chloride, ethyl chloroformate, methanesulfonyl chloride and the like in the presence of a base, the corresponding compound represented by the formula (I- The compound of 2) can be produced. The above reaction is usually carried out in a suitable inert solvent, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenation such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride. Among hydrocarbons, the reaction can be carried out at about 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably at room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture. Formula (I
The use ratio of the compound of the above formula R 11 -X to the compound of the formula -1) is not particularly limited, but is generally at least 1 mol per 1 mol of the compound of the formula (I-1).
Preferably, it is suitable to use within a range of 1.05 to 5 mol.
また、用いうる塩基としては、例えば炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチ
ルアニリン等が挙げられ、これらは式(I−1)の化合
物1モルに対して少なくとも1当量、好ましくは1.1〜
5当量の割合で用いることができる。Further, as a base that can be used, for example, potassium carbonate,
Examples thereof include sodium carbonate, triethylamine, pyridine, and dimethylaniline. These are at least 1 equivalent, preferably 1.1 to 1 mol, per 1 mol of the compound of the formula (I-1).
It can be used in a ratio of 5 equivalents.
なお、R2がアミノ基又はヒドロキシ基を表わす場合に
は、式(II)又は(III)の化合物の段階で予め該アミ
ノ基または該ヒドロキシ基を一時的に保護しておき、上
記反応の終了後に保護基を離脱せしめうるようにするの
が望ましい。When R 2 represents an amino group or a hydroxy group, the amino group or the hydroxy group is temporarily protected in advance at the stage of the compound of the formula (II) or (III), and the reaction is terminated. It is desirable to be able to remove the protecting group later.
本発明の化合物はまた、式(IV)のジフエニルメタノ
ール誘導体をハロゲン化して式(V)のジフエニルメチ
ルハライド誘導体に変え、次いでこれをデレピン(Del
pine)反応に従いヘキサミン塩に変えてから濃塩酸で
処理するか又は式NH2−R11のアミンと反応させて式(I
−1)又は(I−2)の化合物とすることによっても製
造することができる。The compounds of the present invention can also be obtained by halogenating a diphenylmethanol derivative of formula (IV) to a diphenylmethyl halide derivative of formula (V), which is then converted to delepin (Delpin).
pine) is reacted with an amine of or formula NH 2 -R 11 is treated with concentrated hydrochloric acid from changing the hexamine salt according to the reaction formula (I
-1) or (I-2).
式(IV)のジフエニルメタノール誘導体のハロゲン化
は、それ自体既知のアルコールのハロゲン化法と同様に
して行なうことができ[例えば実験化学講座20巻有機化
合物の合成II、224〜232頁(1956年丸善発行)参照]、
用いうるハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、
オキシ塩化リン等が挙げられる。Halogenation of the diphenylmethanol derivative of the formula (IV) can be carried out in the same manner as in a method known per se for alcohols [for example, Experimental Chemistry Course, Vol. 20, Synthesis of Organic Compounds II, pp. 224 to 232 (1956). Nishi Maruzen)],
Examples of the halogenating agent that can be used include, for example, thionyl chloride,
And phosphorus oxychloride.
なお、このハロゲン化において用いられる出発原料で
ある式(IV)のジフエニルメタノール誘導体のあるもの
は、従来の文献に未載の新規な化合物であり、例えば、
前記式(II)のジフエニルケトン誘導体を還元すること
により合成することができる。還元は、例えば、ジエチ
ルエーテル、ジプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジオキサン等の不活性溶媒中、
リチウムアルミニウムヒドリド等の錯金属水素化物で処
理することにより行なうことができる。Some of the diphenylmethanol derivatives of the formula (IV), which are starting materials used in the halogenation, are novel compounds not described in the conventional literature, and include, for example,
It can be synthesized by reducing the diphenyl ketone derivative of the formula (II). Reduction is, for example, in an inert solvent such as diethyl ether, dipropyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane,
It can be carried out by treating with a complex metal hydride such as lithium aluminum hydride.
また上記ハロゲン化により得られる式(V)のジフエ
ニルメチルハライド誘導体の一部も、従来の文献に未載
の新規な化合物である。Some of the diphenylmethyl halide derivatives of the formula (V) obtained by the above halogenation are also novel compounds which have not been described in the conventional literature.
式(V)の化合物のデレピン反応に従う処理は、先
ず、適当な不活性溶媒、例えばメタノール、エタノー
ル、ジクロロメタン、クロロホルム等の中で、約0℃乃
至反応混合物の還流温度好ましくは室温付近の温度で、
式(V)の化合物をヘキサミンと反応させて式(V)の
化合物のヘキサミン塩を生成せしめ、次いで、得られる
ヘキサミン塩を濃塩酸で熱時処理することにより行なう
ことができる。The treatment of the compound of formula (V) according to the Delepine reaction is first carried out in a suitable inert solvent such as methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform or the like at about 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably at a temperature near room temperature. ,
The reaction can be carried out by reacting the compound of the formula (V) with hexamine to form a hexamine salt of the compound of the formula (V), and then subjecting the obtained hexamine salt to hot treatment with concentrated hydrochloric acid.
式(V)の化合物に対するヘキサミンの使用割合もま
た臨界的なものではないが、通常、式(V)の化合物1
モルに対して少なくとも1モル、特に2〜5モルの範囲
内の量で用いることができる。The proportion of hexamine used for the compound of formula (V) is also not critical, but usually the compound 1 of formula (V)
It can be used in an amount of at least 1 mol, especially in the range of 2 to 5 mol, per mol.
また、式(V)の化合物と式NH2−R11のアミンとの反
応は、式(I−1)の化合物と式R11−Xのハライドと
の反応について前述したと同様にして行なうことがで
き、これにより、式(I−2)の化合物を得ることがで
きる。The reaction between the compound of the formula (V) and the amine of the formula NH 2 —R 11 is carried out in the same manner as described above for the reaction of the compound of the formula (I-1) and the halide of the formula R 11 —X. Whereby the compound of the formula (I-2) can be obtained.
さらに、R1がホルミル基を表わす場合の式(I)の化
合物、すなわち反応式Aにおける式(I−3)の化合物
は、式(II)のジフエニルケトン誘導体をロイカルト
(Leuckart)反応に従い、ギ酸の存在下にギ酸アンモニ
ウム又は尿素と反応させるか、前記式(V)のジフエニ
ルメチルハライド誘導体とホルムアミドとを式(I−
1)の化合物と式R11−Xのハライドとの反応について
前述したと同様にして反応させるか、或いは、前述した
如くして製造することのできる前記式(I−1)の化合
物を有機溶媒中でギ酸と加熱下、好ましくは還流条件下
に反応させることによっても製造することができる。Further, the compound of the formula (I) in which R 1 represents a formyl group, that is, the compound of the formula (I-3) in the reaction formula A, is obtained by converting the diphenyl ketone derivative of the formula (II) into a formic acid according to a Leuckart reaction. Reaction with ammonium formate or urea in the presence or the diphenylmethyl halide derivative of formula (V) and formamide with formula (I-
The compound of formula (I-1), which can be prepared by reacting the compound of formula (1) with the halide of formula R 11 -X in the same manner as described above, or can be prepared as described above, is an organic solvent. It can also be produced by reacting with formic acid under heating, preferably under reflux conditions.
また、前記式(I−1)の化合物は、上記ロイカルト
反応によって製造される式(I−3)の化合物を酸性条
件下に加熱加水分解するか、或いは後述する実施例8の
(a)工程に記載の方法又はそれに準じた方法で製造す
ることのできる下記式 式中、R2は前記と同義である、 で示される化合物を接触還元するか又は錯金属水素化合
物を用いる還元に付すことによっても製造することがで
きる。Further, the compound of the formula (I-1) is obtained by hydrolyzing the compound of the formula (I-3) produced by the above-described Leucart reaction under an acidic condition, or the step (a) of Example 8 described later. The following formula which can be produced by the method described in In the formula, R 2 has the same meaning as described above. The compound can also be produced by catalytic reduction or reduction using a complex metal hydrogen compound.
かくして得られる式(I)の化合物はそれ自体公知の
方法に従い、例えば抽出、濾過、蒸留、再結晶、カラム
クロマトグラフイー、薄層クロマトグラフイー等の方法
により反応混合物から分離し及び/又は精製することが
できる。The compound of formula (I) thus obtained can be separated from the reaction mixture and / or purified by methods known per se, for example, by extraction, filtration, distillation, recrystallization, column chromatography, thin-layer chromatography, and the like. can do.
上記の如くして得られる式(I)の化合物において、
R2が水素原子である場合には、該水素原子を通常の芳香
環のニトロ化法に従い[例えばジヤーナル・オブ・オー
ガニツク・ケミストリー(J.Org.Chem.)、31巻65−69
頁(1966年)参照]、例えば、濃硫酸中で硝酸カリウム
と反応させることによりニトロ基と置換することがで
き、また、R2がニトロ基である場合には、常法に従い
[例えば、オーガニツク・シンセシス・コレクテイブ・
ボリウムI(Org.Synth.Coll.I)、240−241頁(1948
年)参照]該ニトロ基を接触還元することによりアミノ
基に変えることができ、さらに、R2が臭素原子である場
合には、該臭素原子はそれ自体既知の反応を用いて[例
えばテトラヘドロン(Tetrahedron)、23巻3823−3827
頁(1967年)参照]、シアン化銅(I)で処理すること
によりシアノ基に変えることができる。In the compound of formula (I) obtained as described above,
When R 2 is a hydrogen atom, the hydrogen atom is converted to a conventional aromatic ring nitration method [for example, in Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), Vol. 31, 65-69).
Pp. (1966)], for example, the nitro group can be substituted by reacting with potassium nitrate in concentrated sulfuric acid. When R 2 is a nitro group, the nitro group can be substituted by a conventional method [for example, Synthesis Collective
Volume I (Org. Synth. Coll. I), pp. 240-241 (1948)
Year)], the nitro group can be converted to an amino group by catalytic reduction, and when R 2 is a bromine atom, the bromine atom can be converted to a non-amino group using a reaction known per se [eg, tetrahedron (Tetrahedron), Vol. 23, 3823-3827
(1967)], and can be converted to a cyano group by treatment with copper (I) cyanide.
R2が低級アルコキシ基を表わす場合の式(I)の化合
物は、例えば、通常溶媒の不在下で、或いは適当な溶
媒、例えばテトラリン、キノリン等の中で、ピリジニウ
ムハライド(例えば塩化ピリジニウム)やハロゲン化水
素酸(例えば塩化水素酸、臭化水素酸)等と共に加熱
下、例えば約150乃至200℃の温度で処理することによ
り、該低級アルコキシ基をヒドロキシル基に変えること
ができる。When R 2 represents a lower alkoxy group, the compound of formula (I) can be used, for example, in the absence of a solvent or in a suitable solvent such as tetralin, quinoline or the like, for example, pyridinium halide (eg, pyridinium chloride) or halogen. The lower alkoxy group can be converted to a hydroxyl group by treatment with a hydrofluoric acid (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid) or the like under heating at a temperature of, for example, about 150 to 200 ° C.
以上に説明した本発明により提供される前記式(I)
のジフエニルメチルアミン誘導体は、前述したとおり、
強力な抗炎症作用に加えてリポキシゲナーゼ及び/又は
シクロオキシゲナーゼ阻害作用をも有しており、しか
も、消化器障害誘発作用は極めて微弱であるので、新し
い型の抗炎症、鎮痛、抗リウマチ剤として特に有用であ
る。また、本発明の化合物は、抗喘息、抗アレルギー、
免疫調整等の多様な薬理作用が期待され、抗炎症剤、鎮
痛剤、抗リウマチ剤の他、抗喘息剤、抗アレルギー剤、
免疫調整剤、皮膚乾癬症治療剤等としての用途も期待さ
れる。The formula (I) provided by the present invention described above.
The diphenylmethylamine derivative of
It has lipoxygenase and / or cyclooxygenase inhibitory activity in addition to potent anti-inflammatory activity, and has a very weak digestive disorder-inducing effect, so it is particularly useful as a new type of anti-inflammatory, analgesic and anti-rheumatic drug. It is. Further, the compound of the present invention has anti-asthma, anti-allergy,
Various pharmacological actions such as immunomodulation are expected, and in addition to anti-inflammatory drugs, analgesics, anti-rheumatic drugs, anti-asthmatic drugs, anti-allergic drugs,
It is also expected to be used as an immunomodulator, a therapeutic agent for skin psoriasis, and the like.
本発明の式(I)の化合物の優れた薬理作用は、以下
の実験により確認することができる。The excellent pharmacological action of the compound of the formula (I) of the present invention can be confirmed by the following experiments.
(1) 抗炎症作用 24時間絶食した体重120〜150gのウイスター(Wista
r)系雄性ラットを一群5匹として用い、各群の右足容
積を容量差計[ウゴ・バジレ(Ugo Basile)社製]によ
り測定した後、被検薬を溶媒(0.5%カルボキシメチル
セルロース及び2.0%ツイン80を溶解した水溶液)に分
散させた懸濁液又は溶解した溶液を経口投与した。被検
薬経口投与の1時間後に右足蹠皮下に、注射用蒸留水に
1%の濃度で溶解したカラゲニル溶液を注射した。それ
から更に3時間後に再び右足容積を測定した。各群の個
々の右足の増加容積(浮腫容積)を求め、溶媒投与対照
群(この群は10匹用いた)の平均増加容積に対する被検
薬投与群の浮腫抑制率を下記式により算出し、各群の平
均を求めた。(1) Anti-inflammatory action Wistar (Wista) weighing 120-150 g fasted for 24 hours
r) A group of five male rats was used, and the right paw volume of each group was measured by a volume difference meter [manufactured by Ugo Basile], and the test drug was dissolved in a solvent (0.5% carboxymethylcellulose and 2.0%). A suspension or a solution in which Twin 80 was dissolved was orally administered. One hour after the oral administration of the test drug, a 1% carrageenyl solution in distilled water for injection was injected subcutaneously into the right footpad. Three hours later, the right paw volume was measured again. The increase volume (edema volume) of each individual right foot of each group was determined, and the edema inhibition rate of the test drug administration group with respect to the average increase volume of the solvent administration control group (this group used 10 mice) was calculated by the following formula. The average of each group was determined.
この結果実施例1の化合物は10mg/kgの投与量で49.3
%の抑制率を示し、実施例2の化合物は10mg/kgの投与
量で27.3%の抑制率を示した。 As a result, the compound of Example 1 was administered at a dose of 10 mg / kg to 49.3.
%, And the compound of Example 2 showed a 27.3% inhibition at a dose of 10 mg / kg.
(2) 鎮痛作用 体重19〜23gのddY系雄性マウスを1群12匹として用
い、先ず、被検薬を各投与量に応じて経口投与する。経
口投与は被検薬を溶媒(2%アラビアゴムを溶解した水
溶液)に分散させ、その懸濁液又は溶液をゾンデにより
投与した。被検投与1時間後に0.65%酢酸を腹腔内に0.
1ml/10g体重の量で投与し、投与後20分間に亘って生じ
るライジング(writhing)数を測定した。溶媒投与対照
群(この群は14匹用いた)に対する被検薬投与群の抑制
率を下記式に従って求め、その数値から最小二乗法に従
ってED50値を算出した。(2) Analgesic activity Male ddY mice weighing 19 to 23 g are used as a group of 12 mice, and a test drug is orally administered to each dose at first. For oral administration, the test drug was dispersed in a solvent (aqueous solution in which 2% gum arabic was dissolved), and the suspension or solution was administered using a probe. One hour after the administration of the test, 0.65% acetic acid was intraperitoneally injected into the abdominal cavity.
The administration was performed in an amount of 1 ml / 10 g body weight, and the number of writhing generated over 20 minutes after the administration was measured. Vehicle-treated control group (this group were used 14 rats) seeking inhibition rate of the test drug administration group relative according to the following equation to calculate the ED 50 values according to the minimum square method from that number.
この結果実施例1の化合物のED50は21.5mg/kgであっ
た。 As a result, the ED 50 of the compound of Example 1 was 21.5 mg / kg.
(3) リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼ阻
害作用 5−リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼ活性
に対する本発明化合物の抑制作用を、シーゲル(Siege
l)らの方法[プロスタグランジンズ(Prostaglandin
s)、21巻、123頁(1981年)]に従って測定した。(3) Lipoxygenase and cyclooxygenase inhibitory action The inhibitory action of the compound of the present invention on 5-lipoxygenase and cyclooxygenase activity was determined by Siege (Siege).
l) et al. [Prostaglandin
s), Volume 21, page 123 (1981)].
すなわち、カラゲニン胸膜炎を誘発したラットの胸腔
から採取した浸出液中の白血球を、100mM塩化ナトリウ
ムを含有する50mMトリス塩酸緩衝液(pH7.4)に懸濁し
た。この白血球懸濁液の一定量を、被検薬、14Cアラキ
ドン酸、カルシウムイオノフオア(A23187)及び1mM塩
化カルシウムと2分間インキユベーシヨンし、その際生
成する14Cアラキドン酸代謝物を薄層クロマトグラフイ
ー(シリカゲル、プラスチック板、展開溶媒;ヘキサ
ン:ジエチルエーテル:酢酸=40:60:2)により分画し
た。薄層板をX線フイルムに露光させた後、標準品との
比較により、各アラキドン酸代謝物画分を同定し、各対
応画分及びその他の放射能活性画分を採取した。そし
て、液体シンチレーシヨン・カウンターにより各画分の
放射能活性を測定し、全放射能に対する各画分の放射能
の百分率を求めた(生成率)。That is, leukocytes in the exudate collected from the pleural cavity of the rat in which carrageenin pleurisy was induced were suspended in 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) containing 100 mM sodium chloride. An aliquot of this leukocyte suspension was incubated with the test drug, 14 C arachidonic acid, calcium ionophore ( A23187 ) and 1 mM calcium chloride for 2 minutes, and the 14 C arachidonic acid metabolite produced at that time was removed. Fractionation was performed by thin-layer chromatography (silica gel, plastic plate, developing solvent; hexane: diethyl ether: acetic acid = 40: 60: 2). After exposing the thin plate to an X-ray film, each arachidonic acid metabolite fraction was identified by comparison with a standard sample, and each corresponding fraction and other radioactive fractions were collected. Then, the radioactivity of each fraction was measured by a liquid scintillation counter, and the percentage of the radioactivity of each fraction relative to the total radioactivity was determined (production rate).
この生成物を指標として各画分の合成能に対する被検
薬の阻害率を求めた。Using this product as an index, the inhibition rate of the test drug on the synthesis ability of each fraction was determined.
5−リポキシゲナーゼ活性は、5S−ヒドロキシ−6,8,
11,14−エイコサテトラエン酸(5−HETE)及び5S,12R
−ジヒドロキシ−6,8,10,14−エイコサテトラエン酸
(5,12−diHETE)の生成を指標とし、シクロオキシゲナ
ーゼ活性は、12−ヒドロキシヘプタデカトリエン酸(HH
T)の生成を指標とした。5-Lipoxygenase activity is 5S-hydroxy-6,8,
11,14-eicosatetraenoic acid (5-HETE) and 5S, 12R
The production of dihydroxy-6,8,10,14-eicosatetraenoic acid (5,12-diHETE) was used as an index, and the cyclooxygenase activity was determined to be 12-hydroxyheptadecatrienoic acid (HH
T) was used as an index.
また、被検薬はすべて10%ジメチルスルホキシド溶液
に溶解して用いた。なお、アッセイ系でのジメチルスル
ホキシドの最終濃度は2.5%となる。この結果、本発明
の実施例1の化合物は23.7及び20.7μMの濃度で5−HE
TE及び5,12−diHETEの生成を50%抑制し、また、29.9μ
Mの濃度でHHTの生成を50%抑制した。また、本発明の
実施例2の化合物は5.9及び5.2μMの濃度で5−HETE及
び5,12−diHETEの生成を50%抑制し、23.1μMの濃度で
HHTの生成を50%抑制した。All test drugs were dissolved in a 10% dimethyl sulfoxide solution. The final concentration of dimethyl sulfoxide in the assay system is 2.5%. As a result, the compound of Example 1 of the present invention showed 5-HE at concentrations of 23.7 and 20.7 μM.
The production of TE and 5,12-diHETE was inhibited by 50%, and 29.9 μ
At a concentration of M, HHT formation was inhibited by 50%. Also, the compound of Example 2 of the present invention inhibited the production of 5-HETE and 5,12-diHETE by 50% at the concentrations of 5.9 and 5.2 μM, and at the concentration of 23.1 μM.
HHT formation was suppressed by 50%.
(4) 肉芽腫形成抑制作用 ウイスター系雄性ラットを用いヘキソバルビタールナ
トリウム(100mg/kg、i.p.)麻酔下に、背部の毛を刈
り、皮下に加圧滅菌した打錠濾紙片(東洋濾紙、No.85
K、9mm径)を左右両側に植込み、油性プロカインペニシ
リンG(萬有製薬、30万単位/ml)0.25mlを筋注した。(4) Inhibitory effect on granuloma formation Using Wistar male rats under anesthesia with sodium hexobarbital (100 mg / kg, ip), the back of the tablet was cut and the skin was pressurized and sterilized under the skin. .85
K, 9 mm diameter) were implanted on both the left and right sides, and 0.25 ml of oily procaine penicillin G (Wanyu Pharmaceutical, 300,000 units / ml) was intramuscularly injected.
被検薬し、濾紙片植込み後、その当日を含め7日間連
続して1日1回経口投与し、最終投与の翌日に濾紙片お
よびその周囲に形成された肉芽種を摘出し、約60℃で24
時間乾燥し、その重量を測定し、濾紙重量を差引いた値
を乾燥肉芽重量とした。After the test drug was implanted and a filter paper piece was implanted, it was orally administered once a day for seven consecutive days including that day, and on the day after the final administration, the filter paper piece and the granulation seeds formed around the filter paper piece were excised, and the temperature was reduced to about 60 ° C. At 24
After drying for an hour, the weight was measured, and the value obtained by subtracting the weight of the filter paper was taken as the dry granulation weight.
この結果、本発明の実施例1の化合物は3mg/kg、p.o.
以上の投与量で乾燥肉芽重量を有意に(p<0.05、n=
7〜8)減少した。As a result, the compound of Example 1 of the present invention was 3 mg / kg, po
Dried granulation weight was significantly (p <0.05, n =
7-8) decreased.
(5) 胃障害作用 24時間絶食した体重120〜150gのウイスター系雄性ラ
ットを一群6匹として用い、被検薬を前記の抗炎症作用
試験におけると同様の方法で経口投与し、4時間後にエ
ーテルで殺した後胃を摘出し、粘膜出血及び粘膜下損傷
を示した動物の数をかぞえ、使用した動物数に対する割
合として算出した。その結果、本発明の実施例1の化合
物は明確な用量依存的な胃障害作用を示さず300mg/kg、
p.o.の投与量でさえも胃障害作用は見られなかった。(5) Stomach-damaging effect Six male Wistar rats weighing 120-150 g fasted for 24 hours were used as a group, and the test drug was orally administered in the same manner as in the above-mentioned anti-inflammatory effect test. After sacrifice, the stomach was removed, and the number of animals showing mucosal hemorrhage and submucosal damage was counted and calculated as the ratio to the number of animals used. As a result, the compound of Example 1 of the present invention did not show a clear dose-dependent gastrotoxic effect, and showed a dose of 300 mg / kg.
No gastric damage was observed even at the po dose.
かくして、本発明の式(I)の化合物は、抗炎症、鎮
痛、抗リウマチ剤等として人間その他の温血動物に対
し、経口投与、非経口投与(例えば筋注、静注、皮下投
与、直腸投与など)又は局所投与することができる。Thus, the compound of the formula (I) of the present invention is orally or parenterally administered to humans and other warm-blooded animals (eg, intramuscular, intravenous, subcutaneous, rectal, etc.) as anti-inflammatory, analgesic, anti-rheumatic agents and the like. Administration) or topical administration.
本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経口、非
経口投与又は局所投与に適した種々の形態に製剤するこ
とができる。例えば、本発明の化合物はこの種薬剤に通
常使用される無毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊
剤、防腐剤、等張化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止
剤、着色剤、香味剤、緩衝剤、噴射剤、界面活性剤等の
添加物を使用して製剤することができる。When used as a medicament, the compounds of the present invention can be formulated in various forms suitable for oral, parenteral or topical administration. For example, the compounds of the present invention are non-toxic excipients, binders, lubricants, disintegrants, preservatives, isotonic agents, stabilizers, dispersants, antioxidants commonly used in this class of drugs. , Colorants, flavors, buffers, propellants, surfactants and the like.
かかる薬剤は、その用途に応じて、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠、坐剤、
軟膏、貼布剤、注射剤、シロップ剤、エアゾール剤等の
いずれかの製剤形態に調製することができる。しかし
て、使用し得る無毒性の上記添加物としては、例えばで
ん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、
炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースま
たはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、
p−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、
エタノール、プロピレングリコール、ワセリン、カーボ
ワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ソー
ダ、リン酸ナトリウム、クエン酸、ジクロロジフルオロ
メタン、1,2−ジクロロテトラフルオロエタン、ソルビ
タントリオレエート等が挙げられる。該薬剤はまた、治
療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。Such drugs may be used in the form of tablets, capsules, granules, powders, fine granules, pills, troches, suppositories,
It can be prepared in any formulation such as ointment, patch, injection, syrup, aerosol and the like. Thus, non-toxic additives that can be used include, for example, starch, gelatin, glucose, lactose, fructose, maltose,
Magnesium carbonate, talc, magnesium stearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose or a salt thereof, gum arabic, polyethylene glycol,
alkyl p-hydroxybenzoate, syrup,
Examples include ethanol, propylene glycol, petrolatum, carbowax, glycerin, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate, citric acid, dichlorodifluoromethane, 1,2-dichlorotetrafluoroethane, and sorbitan trioleate. The agent can also contain other therapeutically useful agents.
本発明の化合物の投与量は、対象とする人間をはじめ
とする温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の
診断等により、広範に変えることができるが、一般に1
日当り、0.1〜50mg/kg、好適には0.2〜20mg/kgとするこ
とができる。しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医
者の診断に応じて、上記範囲の下限よりも少ない量又は
上限よりも多い量を投与することはもちろん可能であ
る。上記投与量は1日1回又は数回に分けて投与するこ
とができる。The dose of the compound of the present invention can be widely varied depending on the kind of human or other warm-blooded animals, the administration route, the severity of symptoms, the diagnosis of a doctor, and the like.
It can be 0.1 to 50 mg / kg, preferably 0.2 to 20 mg / kg per day. However, it is of course possible to administer an amount smaller than the lower limit or larger than the upper limit of the above range, depending on the severity of the symptoms of the patient and the diagnosis of the doctor as described above. The above dose can be administered once or several times a day.
以下実施例により本発明をさらに説明する。 Hereinafter, the present invention will be further described with reference to examples.
実施例 1 3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシベンゾフェノ
ン オキシム16.3g及び酢酸3.0gをエタノール500mlに溶
解し、10%パラジウム−炭素2gを加え、48時間室温常圧
で接触還元を行なう。反応後触媒を去し、エタノール
を留去後酢酸エチルを加え析出する酢酸塩を取する。
酢酸エチルにて洗浄後、得られた結晶を10%炭酸水素ナ
トリウム100ml及び酢酸エチル200mlの溶液に加え10分間
撹拌する。反応後、有機層を分取し、水洗、硫酸マグネ
シウムにて乾燥する。硫酸マグネシウムを去後、氷冷
下塩酸ガスを通し、析出する血晶を取、酢酸エチルに
て洗浄する。得られた結晶をメタノール−酢酸エチルよ
り再結晶して、(3.5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキ
シフェニル)フェニルメチルアミン塩酸塩10.0gを得
た。Example 1 16.3 g of 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzophenone oxime and 3.0 g of acetic acid were dissolved in 500 ml of ethanol, 2 g of 10% palladium-carbon was added, and catalytic reduction was performed at room temperature and normal pressure for 48 hours. . After the reaction, the catalyst was removed, and ethanol was distilled off. Ethyl acetate was added to remove the precipitated acetate.
After washing with ethyl acetate, the obtained crystals are added to a solution of 10% sodium hydrogen carbonate (100 ml) and ethyl acetate (200 ml), and the mixture is stirred for 10 minutes. After the reaction, the organic layer is separated, washed with water and dried over magnesium sulfate. After removing magnesium sulfate, hydrochloric acid gas is passed through under ice cooling, and the precipitated blood crystals are collected and washed with ethyl acetate. The obtained crystals were recrystallized from methanol-ethyl acetate to obtain 10.0 g of (3.5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) phenylmethylamine hydrochloride.
融点:238−241℃ 実施例 2 (3.5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)
フェニルメチルアミン4.38gをトルエン50mlに溶解し、8
5%ギ酸1.37gを加え2時間過熱還流する。反応後トルエ
ンを留去し、塩化メチレンを加え、飽和炭酸水素ネトリ
ウム水溶液、水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾
燥する。塩化メチレンを留去後、残渣を石油エーテルに
て結晶化して、(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキ
シフェニル)フェニル(ホルミルアミノ)メタン4.1gを
得た。Melting point: 238-241 ° C Example 2 (3.5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
Dissolve 4.38 g of phenylmethylamine in 50 ml of toluene and add 8
Add 1.37 g of 5% formic acid and heat to reflux for 2 hours. After the reaction, toluene was distilled off, methylene chloride was added, and the mixture was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and water in that order, and dried over magnesium sulfate. After distilling off the methylene chloride, the residue was crystallized from petroleum ether to obtain 4.1 g of (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) phenyl (formylamino) methane.
融点:124−127℃ 実施例 3 3.5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシベンゾフェノ
ン6.2g、ギ酸4.6g及びギ酸アンモニウム3.8gを撹拌下12
0℃で2時間、続いて180℃で3時間反応させる。反応
後、冷時、酢酸エチウにて抽出し、水洗後硫酸マグネシ
ウムにて乾燥する。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒、ベンゼン:酢酸エ
チル(95:5))にて精製し、エーテル−ヘキサンより再
結晶して、(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフ
ェニル)フェニル(ホルミルアミノ))メタン1.4gを得
た。この化合物は実施例2で得た化合物と同じ物性値を
示した。Melting point: 124-127 ° C Example 3 6.2 g of 3.5-di-t-butyl-4-hydroxybenzophenone, 4.6 g of formic acid and 3.8 g of ammonium formate were stirred under 12 g.
The reaction is carried out at 0 ° C. for 2 hours, then at 180 ° C. for 3 hours. After the reaction, the mixture is cooled and extracted with ethyl acetate, washed with water and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent, benzene: ethyl acetate (95: 5)), recrystallized from ether-hexane, and purified with (3,5-di-t-butyl). 1.4 g of (-4-hydroxyphenyl) phenyl (formylamino)) methane were obtained. This compound had the same physical properties as the compound obtained in Example 2.
実施例 4 (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)
フェニルメチルアミン2g及びトリエチルアミン0.8gを乾
燥ジエチルエーテル50mlに溶解し、氷冷撹拌下アセチル
クロリド0.6gを滴下する。滴下後室温にて2時間撹拌
し、さらに、水を加えて撹拌後有機相を分取し硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を留去後、残渣をエーテル−
ヘキサンより再結晶して、(3,5−ジ−t−ブチル−4
−ヒドロキシフェニル)フェニル(アセチルアミノ)メ
タン1.5gを得た。Example 4 (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
2 g of phenylmethylamine and 0.8 g of triethylamine are dissolved in 50 ml of dry diethyl ether, and 0.6 g of acetyl chloride is added dropwise with ice cooling and stirring. After the dropwise addition, the mixture is stirred at room temperature for 2 hours, water is further added, and after stirring, the organic phase is separated and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was washed with ether-
Recrystallized from hexane, (3,5-di-t-butyl-4
-Hydroxyphenyl) phenyl (acetylamino) methane 1.5 g was obtained.
融点:98.9−100.2℃ 実施例 5 (3.5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)
フェニルメチルアミン3.1g及びトリエチルアミン1.2gを
乾燥ジエチルエーテル100mlに溶解し、氷冷撹拌下クロ
ロ炭酸エチル1.2gを滴下する。滴下後室温にて4時間撹
拌し、さらに水を加えて撹拌後有機相を分取し硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を留去後、残渣をエーテル−
石油エーテルより再結晶して、(3,5−ジ−t−ブチル
−4−ヒドロキシフェニル)フェニル(エトキシカルボ
ニルアミノ)メタン2.9gを得た。Melting point: 98.9-100.2 ° C Example 5 (3.5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
3.1 g of phenylmethylamine and 1.2 g of triethylamine are dissolved in 100 ml of dry diethyl ether, and 1.2 g of ethyl chlorocarbonate is added dropwise with stirring under ice cooling. After the dropwise addition, the mixture is stirred at room temperature for 4 hours, and water is further added. After stirring, the organic phase is separated and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was washed with ether-
Recrystallization from petroleum ether gave 2.9 g of (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) phenyl (ethoxycarbonylamino) methane.
融点:127.1−128.1℃ 実施例 6 (3.5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)
フェニルメチルアミン2.0g、トリエチルアミン0.8g及び
メタンスルホニルクロリド0.8gを実施例5と同様に処理
して、(3.5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニ
ル)フェニル(メタンスルホニルアミノ)メタン0.9gを
得た。Melting point: 127.1-128.1 ° C Example 6 (3.5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)
2.0 g of phenylmethylamine, 0.8 g of triethylamine and 0.8 g of methanesulfonyl chloride were treated in the same manner as in Example 5 to give 0.9 g of (3.5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) phenyl (methanesulfonylamino) methane. Obtained.
融点:138.3−139.0℃ 実施例 7 (3.5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシ−4′−フ
ルオロベンゾフェノン オキシム4.43gをエタノール200
mlに溶解し、酢酸4mlを加え、10%パラジウム−炭素を
触媒として5kg/cm2の水素圧、室温で23時間接触還元を
行なう。反応後触媒を去し、溶媒を留去後残渣を酢酸
エチルに溶解し、10%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去後、残渣
をシリガゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒、ベ
ンゼン)にて精製し、得られる油状物を常法により塩酸
塩として、(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフ
ェニル)(4−フルオロフェニル)メチルアミン塩酸塩
1.1gを得た。Melting point: 138.3-139.0 ° C Example 7 (3.53-di-tert-butyl-4-hydroxy-4'-fluorobenzophenone oxime (4.43 g) in ethanol 200
Then, 4 ml of acetic acid is added, and catalytic reduction is carried out at a hydrogen pressure of 5 kg / cm 2 and room temperature for 23 hours using 10% palladium-carbon as a catalyst. After the reaction, the catalyst is removed, the solvent is distilled off, and the residue is dissolved in ethyl acetate, washed with a 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent, benzene), and the obtained oil was converted into the hydrochloride by a conventional method to give (3,5-di-t-butyl-4-methyl-4-butyl). (Hydroxyphenyl) (4-fluorophenyl) methylamine hydrochloride
1.1 g were obtained.
融点:131.1−133.0℃ 実施例8 (a) (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシ−
4′−メトキシ)ベンゾフエノン オキシム2.5gを50℃
の水浴中、酢酸40mlに溶解し、亜鉛末1.8gを徐々に加
え、45分間反応させる。触媒を濾去し、濾液を濃縮後、
氷水を加え酢酸エチルで抽出する。飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で中和後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を留去後、残渣をクロロホルムに溶解し、塩
酸−イソプロパノールで塩酸塩にする。クロロホルムを
留去し、n−ペンタンを加えて結晶化して、2,6−ジ−
t−ブチル−4−[アミノ(4−メトキシフエニル)メ
チレン]−2,5−シクロヘキサジエン−1−オン塩酸塩
2.13gを得た。Melting point: 131.1-133.0 ° C Example 8 (a) (3,5-Di-t-butyl-4-hydroxy-
2.5 g of 4'-methoxy) benzophenone oxime at 50 ° C
Dissolve in 40 ml of acetic acid in a water bath, slowly add 1.8 g of zinc dust, and react for 45 minutes. After removing the catalyst by filtration and concentrating the filtrate,
Add ice water and extract with ethyl acetate. After neutralization with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, washing with water and drying over magnesium sulfate. After distilling off the solvent, the residue is dissolved in chloroform and converted into a hydrochloride with hydrochloric acid-isopropanol. Chloroform is distilled off, n-pentane is added to crystallize, and 2,6-di-
t-butyl-4- [amino (4-methoxyphenyl) methylene] -2,5-cyclohexadien-1-one hydrochloride
2.13 g were obtained.
融点:231−236℃ (b) 2,6−ジ−t−ブチル−4−[アミノ(4−メ
トキシフエニル)メチレン]−2,5−シクロヘキサジエ
ン−1−オン塩酸塩1.0gをエタノール50mlに溶解し、10
%パラジウム−炭素0.4gを加え常法により接触還元を行
なう。反応後触媒を濾去し、エタノールを留去後、残渣
をメタノール−酢酸エチルより再結晶して、(3,5−ジ
−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)(4−メトキ
シフエニル)メチルアミン塩酸塩734mgを得た。Melting point: 231-236 ° C (B) 1.0 g of 2,6-di-t-butyl-4- [amino (4-methoxyphenyl) methylene] -2,5-cyclohexadien-1-one hydrochloride was dissolved in 50 ml of ethanol,
Then, 0.4 g of palladium-carbon is added and catalytic reduction is carried out by a conventional method. After the reaction, the catalyst was removed by filtration and ethanol was distilled off. The residue was recrystallized from methanol-ethyl acetate to give (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) (4-methoxyphenyl). 734 mg of methylamine hydrochloride were obtained.
融点:161.8−167.8℃ 実施例9 (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシ−2′−メ
チル)ベンゾフエノン オキシム0.9gを酢酸20mlに溶解
し、40℃撹拌下亜鉛粉末0.9gを加え1時間反応させる。
反応後不溶物を濾去し、酢酸を留去後、残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、10%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去後残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー(溶出溶媒、クロロホル
ム:メタノール(95:5))にて精製し、得られる油状物
を常法により塩酸塩にして、(3,5−ジ−t−ブチル−
4−ヒドロキシフエニル)(2−メチルフエニル)メチ
ルアミン塩酸塩322mgを得た。Melting point: 161.8-167.8 ° C Example 9 0.9 g of (3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-2'-methyl) benzophenone oxime was dissolved in 20 ml of acetic acid, and 0.9 g of zinc powder was added with stirring at 40 ° C., followed by reaction for 1 hour.
After the reaction, insolubles were removed by filtration, and acetic acid was distilled off. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with a 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent, chloroform: methanol (95: 5)), and the obtained oil was converted into a hydrochloride by a conventional method to give (3,5-di-dichloromethane). t-butyl-
322 mg of 4-hydroxyphenyl) (2-methylphenyl) methylamine hydrochloride were obtained.
融点:222.0−223.2℃(分解) 実施例10 (a) リチウムアルミニウムヒドリド5gを乾燥ジエチ
ルエーテル400mlに懸濁させ、撹拌下、3,5−ジ−t−ブ
チル−4−ヒドロキシベンゾフエノン20gを乾燥テトラ
ヒドロフラン200mlに溶解した溶液を滴下し、30分間加
熱撹拌する。反応後、氷冷下10%硫酸を加え、有機層を
分取し、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去後、残渣をエーテル−ヘキサンより再結晶して、(3,
5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)フエニ
ルメタノール15gを得た。Melting point: 222.0-223.2 ° C (decomposition) Example 10 (a) 5 g of lithium aluminum hydride was suspended in 400 ml of dry diethyl ether, and a solution prepared by dissolving 20 g of 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzophenone in 200 ml of dry tetrahydrofuran was added dropwise with stirring. Then, heat and stir for 30 minutes. After the reaction, 10% sulfuric acid is added under ice-cooling, the organic layer is separated, washed with water and dried over magnesium sulfate. After distilling off the solvent, the residue was recrystallized from ether-hexane to give (3,
15 g of 5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) phenylmethanol were obtained.
融点:121−123℃ (b) (3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエ
ニル)フエニルメタノール1.5gに氷冷下チオニルクロリ
ド2mlを加え室温で2時間撹拌する。反応後過剰のチオ
ニルクロリドを留去して、(3,5−ジ−t−ブチル−4
−ヒドロキシフエニル)フエニルメチルクロリドを得
た。Melting point: 121-123 ° C (b) Thionyl chloride (2 ml) was added to 1.5 g of (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) phenylmethanol under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours. After the reaction, excess thionyl chloride was distilled off to give (3,5-di-t-butyl-4).
-Hydroxyphenyl) phenylmethyl chloride was obtained.
(c) 上記(b)工程で得たクロル体をピリジン5ml
に溶解し、氷冷下40%メチルアミン溶液1mlを滴下し室
温で1時間撹拌する。反応後、反応混合物を氷水に注
ぎ、エーテルで抽出した後有機層を水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を常法により塩
酸塩とした後石油エーテルにて結晶化して、(3,5−ジ
−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)フエニル(メ
チルアミノ)メタン塩酸塩1.35gを得た。(C) The chlorinated compound obtained in the above step (b) is treated with 5 ml of pyridine
And 1 ml of a 40% methylamine solution is added dropwise under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 1 hour. After the reaction, the reaction mixture is poured into ice water, extracted with ether, and the organic layer is washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, the residue was converted into a hydrochloride by a conventional method, and then crystallized from petroleum ether to give (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) phenyl (methylamino) methane hydrochloride 1.35. g was obtained.
融点:182.1−182.7℃ 実施例11 ナトリウムアミド0.3gを無水ベンゼン30mlに懸濁し、
メチルアミン0.8gを加え3時間加熱する。その反応溶液
に、冷却下、実施例10の(b)工程で得た(3,5−ジ−
t−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)フエニルメチル
クロリドのベンゼン10ml溶液を滴下する。滴下後3時間
加熱し、析出した不溶物を濾別し、濾液を水洗後硫酸マ
グネシウムにて乾燥する。ベンゼンを減圧下に留去し、
常法により塩酸塩とした後石油エーテルにて結晶化し
て、(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニ
ル)フエニル(メチルアミノ)メタン塩酸塩を得た。こ
の化合物は実施例10の(c)工程で得た化合物と同じ物
性値を示した。Melting point: 182.1-182.7 ° C Example 11 0.3 g of sodium amide was suspended in 30 ml of anhydrous benzene,
Add 0.8 g of methylamine and heat for 3 hours. The reaction solution was cooled and obtained in the step (b) of Example 10 (3,5-di-
A solution of t-butyl-4-hydroxyphenyl) phenylmethyl chloride in 10 ml of benzene is added dropwise. After the dropwise addition, the mixture is heated for 3 hours, and the precipitated insoluble matter is filtered off. The filtrate is washed with water and dried over magnesium sulfate. The benzene is distilled off under reduced pressure,
The resulting compound was converted into a hydrochloride by a conventional method, and then crystallized from petroleum ether to obtain (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) phenyl (methylamino) methane hydrochloride. This compound showed the same physical properties as the compound obtained in Step (c) of Example 10.
実施例12 (a) (3,5−ジ−t−ブチル−4,4′−ジヒドロキ
シ)ベンゾフエノン オキシム1.0gを酢酸15mlに溶解
し、水冷撹拌下亜鉛末1.0gを除々に加え、30℃以下に保
ちながら1.5時間撹拌する。反応後、亜鉛を濾去し、濾
液を濃縮後氷水を加え酢酸エチルで抽出する。炭酸水素
ナトリウム水溶液で中和後、水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルに溶解
し、塩酸−イソプロパノール溶液を加えて塩酸塩にす
る。溶媒を濃縮後、メタノール−酢酸エチルより再結晶
して、2,6−ジ−t−ブチル−4−[アミノ(4−ヒド
ロキシフエニル)メチレン]−2,5−シクロヘキサジエ
ン−1−オン塩酸塩1.0gを得た。Example 12 (a) (3,5-Di-t-butyl-4,4'-dihydroxy) benzophenone oxime (1.0 g) was dissolved in acetic acid (15 ml), and zinc dust (1.0 g) was gradually added thereto while stirring with water cooling. And stir for 1.5 hours. After the reaction, zinc was removed by filtration, the filtrate was concentrated, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After neutralization with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, washing with water and drying over magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue is dissolved in ethyl acetate, and a hydrochloric acid-isopropanol solution is added to form a hydrochloride. After the solvent was concentrated, the residue was recrystallized from methanol-ethyl acetate to give 2,6-di-t-butyl-4- [amino (4-hydroxyphenyl) methylene] -2,5-cyclohexadien-1-one hydrochloride. 1.0 g of salt was obtained.
融点:259.3−261.2℃(分解) (b) 2,6−ジ−t−ブチル−4−[アミノ(4−ヒ
ドロキシフエニル)メチレン]−2,5−シクロヘキサジ
エン−1−オン塩酸塩0.8gをエタノール40mlに溶解し、
10%パラジウム−炭素0.3gを加え常法により接触還元を
行なう。反応後触媒を濾去し、溶媒を留去後、残渣をメ
タノール−酢酸エチルより再結晶して、(3,5−ジ−t
−ブチル−4−ヒドロキシフエニル)(4−ヒドロキシ
フエニル)メチルアミン0.52gを得た。Melting point: 259.3-261.2 ° C (decomposition) (B) 0.8 g of 2,6-di-t-butyl-4- [amino (4-hydroxyphenyl) methylene] -2,5-cyclohexadien-1-one hydrochloride is dissolved in 40 ml of ethanol,
0.3 g of 10% palladium-carbon is added and catalytic reduction is carried out by a conventional method. After the reaction, the catalyst was removed by filtration, the solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from methanol-ethyl acetate to give (3,5-di-t
0.52 g of -butyl-4-hydroxyphenyl) (4-hydroxyphenyl) methylamine was obtained.
融点:172.0−174.9℃ 次に本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示す。Melting point: 172.0-174.9 ° C Next, production examples of a drug containing the compound of the present invention will be described.
製造例A:カプセル剤 処方1−a 50mgカプセル mg/カプセル 活性成分 50 でんぷん 30 乳糖 27.8 ステアリン酸マグネシウム 2.2 110 mg 処方1−b 100mgカプセル mg/カプセル 活性成分 100 でんぷん 60 乳糖 55.6 ステアリン酸マグネシウム 4.4 220 mg 活性成分をよく粉砕し、でんぷん、乳糖及びステアリ
ン酸マグネシウムをそれに混合し、よくまぜ合せカプセ
ルに充填する。Production Example A: Capsule Formula 1-a 50 mg capsule mg / capsule active ingredient 50 starch 30 lactose 27.8 magnesium stearate 2.2 110 mg Formula 1-b 100 mg capsule mg / capsule active ingredient 100 starch 60 lactose 55.6 magnesium stearate 4.4 220 mg The active ingredient is comminuted and the starch, lactose and magnesium stearate are admixed with it and mixed well into capsules.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山本 則夫 神奈川県川崎市多摩区中野島201 (72)発明者 宮坂 克彦 神奈川県厚木市毛利台2―23―9 (72)発明者 見上 崇 神奈川県横浜市緑区すみよし台17―5 (72)発明者 宮澤 克彦 神奈川県川崎市中原区上小田中1198 (72)発明者 小林 基博 神奈川県川崎市高津区新作4―17―14 (72)発明者 萩原 雅文 東京都稲城市矢野口2232 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuing on the front page (72) Inventor Norio Yamamoto 201, Nakanoshima, Tama-ku, Kawasaki-shi, Kanagawa Prefecture (72) Inventor Katsuhiko Miyasaka 2-23-9 Mohridai, Atsugi-shi, Kanagawa Prefecture (72) Inventor Takashi Mikami Kanagawa 17-5, Sumiyoshidai, Midori-ku, Yokohama, Japan (72) Katsuhiko Miyazawa, 1198, Kamiodanaka, Nakahara-ku, Kawasaki, Kanagawa Prefecture (72) Motohiro Kobayashi 4-17-14, Takatsu-ku, Kawasaki, Kanagawa, Japan (72) Inventor, Hagiwara Masafumi 2232 Yanoguchi, Inagi, Tokyo
Claims (1)
キルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基又は低
級アルキルスルホニル基を表わし、 R2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基又は水酸基を表わす、 で示される化合物又はその塩。(1) Expression In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a formyl group, a lower alkylcarbonyl group, a lower alkoxycarbonyl group or a lower alkylsulfonyl group, and R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or Or a salt thereof, which represents a hydroxyl group.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP18751889A JP2744653B2 (en) | 1989-07-21 | 1989-07-21 | Diphenylmethylamine derivative |
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JPH0352849A JPH0352849A (en) | 1991-03-07 |
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