WO2001021206A1 - PREVENTIVES OR REMEDIES FOR MYOCARDITIS, DILATED CARDIOMYOPATHY AND CARDIAC INSUFFICIENCY CONTAINING NF-λB INHIBITORS AS THE ACTIVE INGREDIENT - Google Patents

PREVENTIVES OR REMEDIES FOR MYOCARDITIS, DILATED CARDIOMYOPATHY AND CARDIAC INSUFFICIENCY CONTAINING NF-λB INHIBITORS AS THE ACTIVE INGREDIENT Download PDF

Info

Publication number
WO2001021206A1
WO2001021206A1 PCT/JP2000/006364 JP0006364W WO0121206A1 WO 2001021206 A1 WO2001021206 A1 WO 2001021206A1 JP 0006364 W JP0006364 W JP 0006364W WO 0121206 A1 WO0121206 A1 WO 0121206A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
mmol
methyl
phenyl
production example
Prior art date
Application number
PCT/JP2000/006364
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Youichi Nunokawa
Akira Matsumori
Original Assignee
Suntory Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suntory Limited filed Critical Suntory Limited
Priority to EP00961066A priority Critical patent/EP1132093A4/en
Priority to US09/856,072 priority patent/US6703421B1/en
Priority to CA002350992A priority patent/CA2350992C/en
Priority to JP2001524630A priority patent/JP4660045B2/en
Priority to AU73154/00A priority patent/AU7315400A/en
Publication of WO2001021206A1 publication Critical patent/WO2001021206A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Definitions

  • the present invention relates to a prophylactic or therapeutic agent for myocarditis, dilated cardiomyopathy and heart failure comprising an NF-/ c B inhibitor as an active ingredient.
  • the present invention provides novel agents for the prevention and treatment of myocarditis and dilated cardiomyopathy and heart failure.
  • Myocarditis is a group of diseases that can be caused by infection by viruses, bacteria, etc., stimulus reactions by drugs, or autoimmune, and myocardial inflammation causes myocardial injury. In addition, part of myocarditis becomes more tough by repeated worsening and recovery of inflammation and persistent inflammation, and progresses to dilated cardiomyopathy.
  • dilated cardiomyopathy The basic pathology of dilated cardiomyopathy is ventricular dilation and insufficiency, resulting in heart failure symptoms in 75-95% of patients, arrhythmic death (sudden death), thrombosis / embolism during the course of the course. Often have complications. It is an incurable disease that kills about half within five years of its onset, and accounts for half of all heart transplant patients in the United States and Europe. Therefore, it is important to recover acute myocarditis promptly from the acute phase and prevent chronic or intractable disease (Cardiovascular NOW, Vol. 6, Cardiomyopathy ⁇ Myocarditis, Nankodo).
  • N0S is currently confirmed to have three types of isosyms (Moncada S and Higgs A (1993) N Eng 1 J Med 329, 2002-2012).
  • Inducible NOS (iNOS) is induced to be expressed in various tissues and cells by stimulation with endotoxin / cytokine (Forstermann U, et al. (1955) Biochem Pharmacol 50 , 1321-1332).
  • TNF Tumor necrosis factor
  • interleukin (1L) -1 ⁇ is also significantly increased in the blood of patients with acute myocarditis.
  • the degree of fibrosis of heart tissue shows a good correlation (Shioi T, et al. (1996) Circulation 94, 2930-2937), and cardiomyopathy is caused by administering IL-1 iS to animals.
  • myocarditis (Lane JR, et al. (1992) J Exp Med 175, 1123-1129, JP-A-10-273445) have been reported. It is considered one of the causes.
  • NF- ⁇ B is a protein that regulates gene expression, and is one of so-called transcription factors.
  • cytokine lipopolysaccharides such as 1L-liS and TNF- ⁇ , or ultraviolet light
  • NF- ⁇ translocates from the cytoplasm into the nucleus, and the specific base sequence on genomic DNA And become involved in the expression of various genes (Blackwel 1 TS and Christ JW (1997) Am J Respir Cell Mol Biol 17, 3-9).
  • inflammatory cytokines such as iNOS, TNF- ⁇ and IL-1 ⁇ and adhesion molecules such as ⁇ selectin are completely different genes, but they are common to the expression regulatory regions of their genomic genes. Thus, a region to which NF— / c ⁇ binds has been found, and it has been clarified that activation of NF— / cB is commonly important for the expression of these proteins (Ghosh S, et al. (1998) A painting Rev Immunol 16, 225-260).
  • NF-aB Genes whose expression is regulated by NF-aB include other inflammatory cytokines such as IL-6 and IL-8, and cell adhesion factors such as 1CAM-1, VCAM-1, and ELAM-1. It is also frequently found to code for a protein involved in the immune inflammatory response of E. coli (Col 1 ins T, et al. (1955) FASEB J 9, 899-909 :). In addition, inflammatory cytokines activate NF-ACB by various pathways upon binding to the receptor. It is known to transmit the signal, which is thought to be the cause of inflammation. Thus, activation of NF- ⁇ B in inflammation is understood as a causative and exacerbating factor of disease (Baeuerle PA and Baichwal VR (1997) Adv Immunol 65, 111-137).
  • NF-KB inhibitors are used as single agents to inhibit the expression of N0, TNF- ⁇ and IL-1 iS by inhibiting the expression of iNOS, TNF- ⁇ and IL_1) 8 in cells and tissues at the gene level. It is characterized by suppressing the production of two or more of the inflammatory mediators at once, and is expected to have therapeutic effects on various diseases (Lee JC (1994) Ann Report Med Chem 29, 235-244) .
  • NF- ⁇ B inhibitors for example, substituted pyrimidine derivatives (W09709315, W09709325, J. Med. Chem., 41, 413 (1998) ), Xanthine derivatives (JP-A-9-227561), and isoquinoline derivatives (JP-A-10-87491).
  • compounds having excellent NF- / cB inhibitory activity include phenylmethyl benzoquinone derivatives (W09948491) and indane derivatives (W00005234).
  • the present invention provides a medicament useful for preventing and treating myocarditis, dilated cardiomyopathy, and heart failure caused by overproduction of inflammatory mediators.
  • the present invention is also a medicament useful for the prevention and treatment of these diseases, which improves the survival rate in these diseases, suppresses the necrosis of cardiomyocytes, and reduces or eliminates the infiltration of inflammatory cells into the heart. It is intended to provide a medicament having an action.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, surprisingly, a compound having an NF- / cB inhibitory action suppressed myocardial necrosis and infiltration of inflammatory cells into normal tissues of the heart. I found something to do. Even more surprising was the finding that the survival rate was also improved, leading to the completion of the present invention.
  • the present invention provides a prophylactic or therapeutic agent for myocarditis, dilated cardiomyopathy and heart failure, comprising an NF- / cB inhibitor as an active ingredient.
  • Figure 1 shows that the compound obtained in Production Example 4 has NF-cB inhibitory action.
  • FIG. 2 is a graph showing that the compound obtained in Production Example 4, which is an NF-AcB inhibitor, improves the survival rate of mice with dilated myocarditis.
  • FIG. 3 is a graph showing that the compound obtained in Production Example 7, which is an NF- ⁇ B inhibitor, improves the survival rate of viral myocarditis mice.
  • FIG. 4 is a graph showing that the compound obtained in Production Example 44, which is an NF- ⁇ B inhibitor, improves the survival rate of mice with viral myocarditis.
  • FIG. 5 is a graph showing that the compound obtained in Production Example 7, which is an NF- / B inhibitor, significantly suppresses infiltration of inflammatory cells and myocardial necrosis.
  • FIG. 6 is a graph showing that the compound obtained in Production Example 7, which is an NF— / CB inhibitor, suppresses the expression of inflammatory protein mRNA in the heart of mice with dilated myocarditis.
  • the NF_cB inhibitor that can be used in the present invention can be prepared by a method generally used by those skilled in the art (Breton JJ, et al. (1997) J Pharmacol Exp Ther 282, 459-466). Gel shift assay using the binding consensus sequence of B NF-A; by using a repo overnight assay using a gene containing the binding consensus sequence of B, etc., the activation of NF- / c B Can be selected as substances that can show inhibition. Examples of the selection method include the method of Example 1 described later. In addition, the method described in JP-A-11-266872 can be used.
  • Compounds obtained in this manner include known antioxidants which have been reported to have NF_ / c B inhibitory effects (Annual reports in medicinal chemistry, 29, 235-244, 1994), Proteaso —Inhibitors 1 J (Annual reports in medicinal chemistry, 29, 235-244, 1994), phosphorylation inhibitors (Annual reports in medicinal chem istry, 29, 235-244, 1994), receptor-recognizing antibodies (JBC Chaturve di, ⁇ ⁇ ⁇ . et al. 269, 14575-14583, 1994), a compound known as an NF- ⁇ B inhibitor, for example, hymeniardisin (Breton JJ, et al.
  • phenylmethylbenzoquinone derivative examples include the following general formula (I):
  • R 1, R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms;
  • R 4 is a hydrogen atom, a hydroxymethyl group, an alkyl group, or a carboxyl group which may be esterified or amidated;
  • n is an integer from 0 to 6)
  • the hydroquinone derivative means that the benzoquinone derivative according to the present invention is chemically substituted with a reducing agent or the like or biochemically with an enzyme or the like at the 1- and / or 4-position of the benzoquinone ring.
  • Oxo is reduced and converted to a hydroxy group, or reduced and converted in vivo and has an activity equivalent to that of a benzoquinone derivative.
  • the obtained salt include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid, or maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, acetic acid, and methansulfonic acid.
  • Organic acids such as p-toluenesulfonic acid, adipic acid, palmitic acid and tannic acid; alkaline metals such as lithium, sodium and calcium; alkaline earth metals such as calcium and magnesium Inorganic metal, salt with basic ⁇ Mi Bruno acids such as Li di down, or salts with organic ⁇ Mi emissions such Anmoniumu can and Ageruko like.
  • R, R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom
  • An alkyl group of 5 or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms Preferred examples of the kill group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl and the like.
  • Linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon groups saturated alicyclic hydrocarbon groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl; and saturated aliphatic hydrocarbon groups such as cyclopropylmethyl, cyclopropylmethyl, and cyclobutylmethyl
  • An alicyclic hydrocarbon-aliphatic hydrocarbon group and the like can be mentioned, and as the alkoxy group, these oxy groups can be mentioned.
  • Preferable examples include, and R 2 is a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group, and R 3 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a hydroxymethyl group, an alkyl group, or a carboxyl group which may be esterified or amidated.
  • Preferred examples of the alkyl group include R,, R 2 And R 3 include those described above.
  • Preferred examples of the carboxyl group which may be esterified or amidated include a group represented by C CRa (wherein R 5 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms), CONR a R 7 (wherein, R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a bicyclic ring having 9 to 11 carbon atoms which may be substituted Unsaturated or partially saturated hydrocarbon ring groups, substituted Heterocyclic group, optionally substituted Fuweniru group, or a
  • methyl is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms R 5, Echiru, propyl, i Sopuro pills, butyl, i Sobuchiru, sec - butyl, tert - butyl, 3 - main Chirubuchiru, Pentyl, 1-ethylbutyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1,3-dimethylbutyl, 1-methylhexyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl , Hexyl, heptyl, 1-methylheptyl, etc., straight-chain or branched-chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having 1 to 8 carbon atoms, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclopentynole, cyclohexynole, Saturated alicyclic hydrocarbon groups such
  • aralkyl groups having 7 to 11 carbon atoms examples include benzyl, phenethyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl and the like.
  • the above alkyl group, phenyl group and aralkyl group may be, for example, a hydroxyl group; an aldehyde group; a carbonyl group; a carbamoyl group; an amino group; a triaryl group; a cyano group; , A halogen atom such as a fluorine atom; a methyl group, an ethyl group, a propyl group, Preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as an isopropyl group, or a halogenated or hydroxy-substituted group thereof, and an alkoxyalkyl group; preferably, a phenyl group, a naphthyl group; An aryl group having 6 to 10 carbon atoms or a halogenated group thereof; an aralkyl group preferably having 7 to 11 carbon atoms such as a benzyl group, a phenyl group or a 3-phenylprop
  • an aralkyloxy and phenyloxy group having 7 to 11 carbon atoms such as an n-propyloxy group
  • an alkylcarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms such as a carbonyl group, an ethylcarbonyl group, or a propylcarbonyl group
  • an arylcarbonyl group preferably having a carbon number of 7 to 11, such as a benzoyl group.
  • an alkyloxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propyloxycarbonyl group, or a tert-butyloxycarbonyl group; a benzyloxycarbonyl group, a phenethyloxy group;
  • it is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as a isopropyl group, a benzyl group or a phenyl group.
  • a pentyl group or a 3-phenylpropyl group preferably a carbon number of 7 to 11 carbon atoms, such as an aralkyl group and a phenyl group, a methylcarbonyl group, an ethylcarbonyl group or a propylcarbonyl group.
  • a substituent such as a benzyl group, preferably an arylcarbonyl group having 7 to 11 carbon atoms, or a combination of two identical or different substituents.
  • a 5- to 8-membered heterocyclic ring which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen group, a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, for example, pyrrolidine, pyridine Resin Substituted with one or two substituents selected from the group consisting of a cyclic amino group such as morpholine, thiamine morpholine and piperazine; or a combination of these substituents. May be.
  • R 6 and R 7 may be an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may be substituted, a phenyl group which may be substituted, or an aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms which may be substituted. Same as above for 5 No.
  • Specific examples of the hydrocarbon ring of a bicyclic unsaturated or partially saturated hydrocarbon ring group having 9 to 11 carbon atoms include indene, indane, naphthylene, 1,2-diene Hydronaphtharene, 1,1,3,4-tetrahydronaphthazine, and the like.
  • heterocyclic ring of the heterocyclic group examples include a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic monocyclic or bicyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Unsaturated, partially or fully saturated heterocycles
  • heteroaryl-alkyl group having 1 to 3 carbon atoms examples include 2-pyridylmethyl, 3—pyridylmethyl, 4—pyridylmethyl, 2—pyrimidylmethyl, 2 —Imidazolylmethyl group, 2—pyridylethyl group, 3—pyridylethyl group, 4—pyridylethyl group, 1- (2—pyridyl) ethyl group, 1— (3—pyridyl) ethyl group, 1 - such as - (4-pyridyl) Echiru group and the like, may be those also substituted by the chain or on the ring with the same substituents as those described above with have R 5 Nitsu.
  • R 6 and R 7 may further contain a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • a heterocyclic group or an optionally substituted 5- to 10-membered atom which may contain 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom and a nitrogen atom
  • Preferred examples of the nitrogen heterocyclic group include, for example, morpholino, thiomorpholino, pyrrolidino, piperidino, homopiperidino, piperazino, homopiperazino and the like.
  • These may have a carbon atom on the chain or ring which is ketonized or a sulfur atom oxidized, and may be replaced by a carbon atom or a nitrogen atom on the chain or ring. May be substituted with the same substituents as described above for R 5 .
  • R and R 2 are methyl or methoxy.
  • R 3 is a methyl group;
  • R 4 is a carboxyl group which may be esterified or amidated, for example, a group —C 0 NR 6 R 7 wherein R 6 and R 7 are It may be substituted together with the bonding nitrogen atom, and may contain 1 to 3 hetero atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to the carbon atom and the nitrogen atom.
  • a good 5-1 0-membered nitrogen-containing heterocyclic group specifically, the molar follower Li Roh, Chiomorufo Li Roh, pyromellitic Li Gino, Piperi Gino, Homopi Bae Li Gino, piperazino, homopiperazino or R 6 and R 7, is Each independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, specifically isopropylamino;
  • n is an integer of 0, 1, 2 or 3.
  • Preferred specific compounds include the following compounds. N— [3— [4— (5,6—dimethoxy-3-3—methyl-11,4—benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] propionyl] morpholine,
  • R and R 2 are a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 may be esterified or amidated Carboxyl group
  • Z is
  • a benzoquinone derivative in which n is 0 or an integer of 2 can also be produced by the following synthesis method.
  • R, R 2 and R 3 are as defined above, and R 8 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • R 8 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • R, R 2 , R and R 8 are as defined above, and R, represents a carboxyl group which may be esterified or amidated.
  • R 1, R 2, R 3 and R 4 are as defined above, which can be used as the active ingredient of the present invention. Also, R, in the formula (Ia). Using a compound having a carboxyl group, it is also possible to lead to an ester and amide derivative by a usual esterification or amidation reaction.
  • R i in equation (lb) Using a compound having a carboxyl group, it is possible to lead to an ester and amide derivative by a usual esterification or amidation reaction.
  • R and R 2 are a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group;
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group;
  • R 4 is a carboxyl which may be esterified or amidated.
  • Z is
  • a benzoquinone derivative in which n is an integer of 0 can be produced by the following synthesis method (:
  • R,, R 2, R 3 and R 8 are as defined above
  • An oxidizing agent such as the above, preferably, oxidized with silver oxide in an aqueous sodium hydroxide solution to obtain a compound of the general formula (IX):
  • R 1, R 2, R 3 and R 8 are as defined above, and R io represents a carboxyl group which may be esterified or amidated).
  • R 2 , R 3 and R 8 are as defined above, and R 10 represents a carboxyl group which may be esterified or amidated).
  • R,, R 2, R 3 and R 1 are as defined above
  • R, R 2, R 3 and R 1 are as defined above
  • R and R 2 are a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group;
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group;
  • R 4 is a carboxyl which may be esterified or amidated. Group;
  • a benzoquinone derivative in which n is an integer of 1 or 3 can also be produced by the following synthesis method.
  • R,, R, R and R 8 are as defined above, and m represents an integer of 0 or 2) with oxalyl chloride or thionyl chloride to form an acid chloride. After that, it reacts with excess diazomethane to convert to the corresponding diazomethylketone. Next, diazomethylketone is converted to silver oxide or silver acetate.
  • R z, R and R 8 are as defined above, and m is Represents an integer of 0 or 2, R,. Represents a carboxyl group which may be esterified or amidated), and a carboxylic acid derivative having an increased carbon chain can be obtained.
  • carboxylic acids, esters, and amides can be synthesized by selectively using water, alcohol, and amine as reaction solvents.
  • R,, R 2 , R 3, R, and m are as defined above
  • R, and m are as defined above
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a phenyl group which may be substituted, or a bicyclic group having 9 to 11 carbon atoms which may be substituted.
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a phenyl group which may be substituted, or a C 9 to 11 carbon atom which may be substituted.
  • Bicyclic unsaturated or partially saturated hydrocarbon ring An optionally substituted aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms, or — (CH 2 ) n A group (n represents 0 or an integer of 1, 2, or 3; and A represents a heterocyclic ring. Indicate))]
  • R 5 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a phenyl group which may be substituted, or a carbonyl group having 9 to 11 carbon atoms which may be substituted.
  • R 6 and R 7 are the same or different and each represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a substituted or unsubstituted phenyl group, A bicyclic unsaturated or partially saturated hydrocarbon ring having 9 to 11 carbon atoms, an optionally substituted aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms, or a — (CH 2 ) n A group (where n is 0 Or A represents an integer of 1, 2 or 3, and A represents a heterocycle), or R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are attached A heterocyclic ring which may further contain a nitrogen, oxygen or sulfur atom], or
  • -CH CHR 8 group (wherein R 8 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group which may be substituted),
  • R 9 and R ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, an amino group which may be substituted, an esterification or an amidation Carboxyl group which may be substituted, alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, phenyl group which may be substituted, aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms which may be substituted Or an optionally substituted hetero ring, or R 9 and R 1 ° are taken together.
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom), and represents one skeleton selected from the group consisting of:
  • Examples of pharmacologically acceptable salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid, maleic acid, and fumaric acid.
  • Tartaric acid Tartaric acid, lactic acid, citric acid, acetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, adipic acid, palmitic acid, tannic acid, etc., organic acids, lithium, sodium, potassium, etc.
  • Inorganic metals such as alkali metals such as lithium and calcium and magnesium; salts with basic amino acids such as lysine; and salts with organic amines such as ammonium and the like.
  • R ′ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Preferred examples of the alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec— Examples thereof include a linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms such as butyl and tert-butyl, a saturated alicyclic hydrocarbon group such as cyclopropyl and cyclobutyl, and a cyclopropylmethyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a phenyl group which may be substituted, or a bicyclic ring having 9 to 11 carbon atoms which may be substituted. hydrocarbon ring saturated or partially saturated, substituted carbon atoms and optionally 7 to 1 1 of Ararukiru group, or one (CH 2) n A group (n represents 0, or an integer of 1, 2, or 3 and A represents a heterocycle)],
  • R 4 is a hydrogen atom, ⁇ alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, optionally substituted Fuweniru group, having 9 to 1 1 carbon but it may also be substituted A bicyclic unsaturated or partially saturated hydrocarbon ring, an optionally substituted aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms, or a — (CH 2 ) n A group (where n is 0, or 1, 2 or Represents an integer of 3, and A represents a heterocyclic ring).]
  • R 5 is a hydrogen atom, ⁇ alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, substituted optionally may be Fuweniru group, substituted carbon atoms but it may also have 9-1 1 two An unsaturated or partially saturated hydrocarbon ring, an optionally substituted aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms, or a — (CH 2 ) n A group (where n is 0, 1, 2, or A represents an integer of 3, and A represents a heterocyclic ring).
  • R 6 and R 7 are the same or different and are each a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, or an optionally substituted hydrocarbon ring bicyclic unsaturated or partially saturated carbon number of 9 to 1 1, optionally substituted carbon atoms 7 also be ⁇ 1 1 Ararukiru group, or one (CH 2) n a group (n is 0, Or A represents an integer of 1, 2 or 3 and A represents a heterocycle), or R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are attached, Represents a heterocyclic ring which may contain a nitrogen, oxygen or sulfur atom], or
  • R 8 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group which may be substituted).
  • R 8 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group which may be substituted.
  • Specific examples include RR 4 and R 5 R and R 7 carbon number 1
  • Examples of the alkyl group of 7 to 7 include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl, 3, and 3 -dimethylbutyl, 2 -ethylbutyl, 2 -methylpentyl, 3 -methylpentyl, 4 -methylpentyl, heptyl, etc.Chain 1 to 7 straight or branched chain saturated aliphatic hydrocarbon groups, cycloprop
  • the bicyclic unsaturated or partially saturated hydrocarbon ring having 9 to 11 carbon atoms includes indene, indane, naphthalene, 1,2-dihydronaphthylene, 1,2,3,4— Tetrahidronaf Yuren etc. are mentioned.
  • Aralkyl groups having 7 to 11 carbon atoms include benzyl and phenethyl
  • a fuunyl group, a bicyclic unsaturated or partially saturated hydrocarbon ring having 9 to 11 carbon atoms and an aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms are, for example,
  • Halogen atoms such as chlorine atoms and fluorine atoms
  • an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group or a propyl group
  • an aralkyl and phenyl group having 7 to 11 carbon atoms such as a benzyl group, a phenyl group or a 3-phenylpropyl group
  • an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group or a propyloxy group;
  • an aralkyloxy group and a phenyloxy group having 7 to 11 carbon atoms such as a benzyloxy group, a phenyloxy group and a 3-phenylpropyloxy group;
  • an alkyloxy group having 2 to 5 carbon atoms such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a propyloxycarbonyl group;
  • an aralkyloxycarbonyl group having 8 to 12 carbon atoms such as a benzyloxycarbonyl group, a phenyloxycarbonyl group, or a 3-phenylpropyloxycarbonyl group, and a phenoxycarbonyl group:
  • an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group or a propyl group, or an aralkyl having a carbon number of 7 to 11 such as a benzyl group, a phenyl group or a 3-phenylpropyl group.
  • Rubamoyl group
  • the heterocyclic ring represented by A is a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic unsaturated, partially saturated or partially saturated, containing 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Fully saturated heterocycles such as', pyrrole, furan, thiophene, pyran, indole, benzofuran, benzothiophene, benzopyran, pyrazole, isoxazole, isothiazole, indazole, benzoisoxazo Benzobenzisothiazole, imidazole, oxazole, thiazole, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazol, pyridin, quinoline, isoquinoline, pyridazine, pyrimidine, Virazine, sinoline, phthalazine, quinazoline, quinoxaline and some of these Ring and the like that are fully saturated.
  • R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are attached, may further include a nitrogen, oxygen, or sulfur atom. And preferably a 5- to 8-membered heterocycle, for example, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, homopiperidine, piperazine, homopiperazine and the like.
  • Examples of the substituent of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms of R 8 and the optionally substituted phenyl group include those described above for R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 There are things.
  • R 9 and R ′ ° are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, an amino group which may be substituted, an esterification or an amide.
  • Optionally substituted carboxyl group, alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, phenyl group which may be substituted, aralkyl having 7 to 11 carbon atoms which may be substituted Represents a group or a heterocyclic ring which may be substituted, or R 9 and R ′ ° are taken together.
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom).
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
  • amino group which may be substituted examples include an unsubstituted amino group, a methyl group, an ethyl group, and a propyl group such as a propyl group.
  • substituents selected from an aralkyl group and a phenyl group preferably having 7 to 11 carbon atoms such as an alkyl group of 4 or a benzyl group, or two identical or different substituents.
  • the carboxyl group which may be esterified or amidated includes, in addition to the carboxyl group, a group having preferably 2 carbon atoms such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a propyloxycarbonyl group. And preferably a C8-C12 aralkyloxycarbonyl group and a phenoxycarbonyl group, such as an alkyloxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group.
  • a pyruvidine group having a cyclic amino group such as pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine and piperazine, and the like.
  • alkyl group having 1 to 4 carbon atoms examples include those described above for R 1 .
  • alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propyloxy group, an isopropyloxy group and a butyloxy group.
  • Examples of the optionally substituted phenyl group and the optionally substituted aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms include those described above for R 3 , R, R 5 , R 6 , and R 7. can give.
  • hetero ring which may be substituted include those described above for A, and further include, for example, a halogen atom, a carbon atom described above for R 9 and R 1 ° on the ring. It may have a substituent such as an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, and examples thereof include furan, thiophene, and 3-methylpyridine.
  • indane derivative examples include an indane derivative in which R 2 represents a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 2 is an —OR 3 group wherein R 3 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a phenyl group which may be substituted, or a C 9 to 11 carbon atom which may be substituted; A bicyclic unsaturated or partially saturated hydrocarbon ring, an optionally substituted aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms, or a — (CH 2 ) n A group (where n is 0, 1, 2, or Wherein A represents an integer of 3, and A represents a heterocycle).] Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 2 is —OCOR 4 group [wherein, R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a phenyl group which may be substituted, An optionally substituted bicyclic unsaturated or partially saturated hydrocarbon ring having 9 to 11 carbon atoms, an optionally substituted aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms, or — (CH 2 ) n A group ( n represents 0, or an integer of 1, 2, or 3 and A represents a heterocyclic ring)], or the above-mentioned indane derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .
  • R 2 is a —COOR 5 group [wherein, R 5 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a phenyl group which may be substituted, or a C 9 to 11 carbon atom which may be substituted; A bicyclic unsaturated or partially saturated hydrocarbon ring, an optionally substituted aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms, or a-(CH 2 ) n A group (where n is 0 or 1, 2 or Represents an integer of 3, and A represents a heterocyclic ring).], Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 2 is a C 1 NR 6 R 7 group
  • R 6 and R 7 are the same or different and each are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group; A group, an optionally substituted bicyclic unsaturated or partially saturated hydrocarbon ring having 9 to 11 carbon atoms, an optionally substituted aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms, or — (CH 2 ) n represents an A group (n represents 0 or an integer of 1, 2 or 3 and A represents a heterocycle), or R 6 and R 7 represent the nitrogen atom to which they are attached. Together with a nitrogen atom, an oxygen atom or a heteroatom which may contain a sulfur atom]], or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Particularly preferred specific compounds include the following compounds 4- (2-Indanilamino) 1-5-Methylthieno [2,3-d] pyrimidine,
  • the indane derivative represented by the general formula (XVII) used as the active ingredient of the present invention is described in, for example, JP-A-5-310743, JP-A-5-310748, J. Am. Chera. Soc. 76, 6073 (1954), J. Am. Chem. Soc., 78, 784 (1956), J. Am. Chem. Soc., 88, 3829 (1966), J. Org. Chera., 26, 4961 ( 1961), J. Org.Chem., 29, 2116 (1964), Chem. Pharm. Bull., 16, 750 (1968), J. Chem. Soc.
  • the indane derivative represented by the general formula (XVil) can be produced, for example, by a method represented by the following reaction formula 1.
  • Ami Noni preparative drill (1) the Ol Togisanto trimethyl, Ol abrasive acids preparative Ryechiru like Ol Toesuteru condensed child and the I Rii Mi Noe one ether (2) (R 1 1 1 carbon atoms ⁇ 4 alkyl groups, preferably methyl Or represents ethyl) (Step 1). This reaction is optionally performed in the presence of acetic anhydride.
  • Lee Mi Noe one ether (2) (R 1 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, are preferred properly represents methyl or E chill) has the formula (3) (R 2 has the same meaning as in the general formula (XVII)
  • R 1 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, are preferred properly represents methyl or E chill
  • R 2 has the same meaning as in the general formula (XVII)
  • the reaction temperature is preferably 80 ° C. (: up to 140 ° C.).
  • the compound of the formula (6) (R ′ 'can and Turkey to produce I Ndan derivative represented by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 2 is formula (XVII) represent the same meanings as) (step 4).
  • the alkylation method include a nucleophilic substitution reaction of an alkyl halide, an alkyl sulfonate, and an alkyl sulfate, and a reducing agent such as sodium borohydride and sodium borohydride sodium. In the presence, a reductive alkylation method of reacting with the corresponding aldehyde and ketone and the like can be applied.
  • the 4-position represented by the formula (8) (where Z represents a leaving group, preferably a chlorine atom or a methylthio group)
  • Z represents a leaving group, preferably a chlorine atom or a methylthio group
  • a compound represented by the formula (8) in which Z is a chlorine atom can be prepared by heating the formula (7) in the presence or absence of a base such as xylan chloride or thionyl chloride and getylaniline.
  • a compound of the formula (8) in which Z is a methylthio group can be obtained by reacting the formula (7) with diphosphorus pentasulfide and subsequently with methyl iodide in the presence of a base such as sodium hydroxide. And can be synthesized by The thus obtained formula (8) (wherein Z represents a leaving group, preferably a chlorine atom or a methylthio group) is reacted at room temperature with or without a base such as triethylamine.
  • equation (3) (R 2 is formula (XVII) as defined to represent a) ⁇ Mi Neu emissions Dan derivatives or by Ri amino of child into their salts represented by By this, an indane derivative of the formula (5) (R 2 has the same meaning as in the general formula (XVII)) is obtained (step 6).
  • This reaction is carried out without a solvent or, preferably, in a non-reactive solvent such as ethanol.
  • Amino indane derivatives (3) which are used as a raw material for synthesizing the target compound by these methods, are disclosed in JP-A-63-23853, J. Med. Chem., 25, 1142 (1982), J. Med. Med. Chem., 33, 703 (1990), Synthesis, 285 (1995), Chem. Rev., 95, 2457 (1995), J. Org. Chera., 58, 2201 (1993), Synthesis, 47. (1989), J. Am. Chem. Soc., 90, 5616 (1968), J. Am. Chem. Soc., 119, 7974 (1997), Experimental Chemistry Lecture Vol. 20 (4th edition), Page 187 (1992, Maruzen Co., Ltd.), Experimental Chemistry Lecture Vol.
  • the ⁇ -position of the carbonyl group of the ketone body was converted to getyl ether, ethanol using an nitrite such as isoamyl nitrite, butyl nitrite, or ethyl nitrite in the presence of an acid catalyst such as hydrochloric acid.
  • an acid catalyst such as hydrochloric acid.
  • a non-reactive solvent such as ethanol, methanol, tetrahydrofuran, benzene, methylene chloride, etc.
  • it is oxidized at room temperature to 60 ° C.
  • the reaction is carried out in methanol at 40 ° C. using isoamyl nitrite and hydrochloric acid.
  • the oxime form is preferably added in acetic acid, sulfuric acid or perchloric acid, and in the presence or absence of palladium chloride, using palladium carbon as a catalyst, under normal pressure or a pressurized hydrogen atmosphere.
  • the catalytic hydrogenation is carried out at a reaction temperature from room temperature to 60 ° C, and the general formula (11):
  • R 12 is a protecting group for an amino group, preferably a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group, is a compound represented by the amino group of the compound (12) This is the reaction described in [Basic and Experimental Peptide Synthesis, Nobuo Izumiya, Tetsuo Kato, Higashihiko Aoyagi, Michinori Waki, (1989, Maruzen Co., Ltd.)] Can be synthesized.
  • ( 14 ) (Wherein R 3 has the same meaning as described above) can be obtained by etherification of the compound (13) and deprotection of an amino protecting group.
  • Etherification can be performed, for example, by the method described in Experimental Chemistry Course Vol. 20 (4th edition), p. 187 (1992, Maruzen Co., Ltd.).
  • Deprotection reactions of amino protecting groups can also be performed by a general method, for example, [Basic and Experimental Peptide Synthesis, Nobuo Izumiya, Tetsuo Kato, Toshihiko Aoyagi, Michinori Waki, (1985, Maruzen Co. ))], Preferably a deprotection reaction by acid or catalytic hydrogenation.
  • the ether derivative (14) can be produced as a salt with the acid used.
  • R 4 has the same meaning as described above
  • R 4 is synthesized by esterification of compound (13) followed by deprotection of the amino group.
  • Esterification can be carried out by a general method, for example, the method described in [Experimental Chemistry Course Vol.22 (4th edition), page 43 (1992, Maruzen Co., Ltd.)] .
  • the deprotection reaction of the amino protecting group can be carried out in the same manner as described above.
  • R 12 has the same meaning as described above
  • any one of the above-mentioned palladium catalysts is used, and as a base, any one of triammonium phosphate, sodium carbonate, and sodium carbonate, and a solvent such as tetrahydrogen.
  • a solvent such as tetrahydrogen.
  • Preferred reaction temperatures are between room temperature and 110 ° C.
  • the amino-protecting group of the compound (17) is a compound represented by the formula:
  • the carboxylic acid represented by the formula (1) is: (1) production of aldehyde by oxidative cleavage of the bullet derivative (17); 2) carboxylic acid of aldehyde or It is synthesized through oxidation to carboxylic acid ester and 3) hydrolysis of carboxylic acid ester (when oxidized to carboxylic acid ester).
  • ether, dioxane, acetone and tetrahydrofuran are preferably used by using an oxidizing agent of osmium tetroxide and sodium periodate.
  • the reaction is carried out in a mixed solvent of any of these organic solvents and water.
  • manganese dioxide, silver oxide, or argentic oxide is preferably used as an oxidizing agent, and alcohol such as methanol or ethanol is used as a solvent. React at a temperature of 50 ° C. Alternatively, use an aqueous solvent of sodium chlorite, sodium hydrogen phosphate, isobutylene or hydrogen peroxide, tert-butanol / water or acetate sodium / water. To perform the reaction.
  • a carboxylic acid ester corresponding to the alcohol used is produced, and this is hydrolyzed to a carboxylic acid by a known method using an alcohol.
  • the bullet derivative (17) reacts with potassium permanganate.
  • the carboxylic acid can be directly produced.
  • R 6 and R 7 have the same meanings as described above
  • amidation of carboxylic acid (21) followed by deprotection of an amino protecting group. it can.
  • Amidation is performed by a general method, for example, [Experimental Chemistry Lecture Vol.22 (4th edition), p.137 (1992, Maruzen Co., Ltd.)] or the basics of peptide synthesis.
  • the deprotection reaction of the amino protecting group can be carried out.
  • the amide derivative (22) can be produced as a salt with the acid used.
  • R 5 has the same meaning as described above
  • esterification of carboxylic acid (21) followed by deprotection of the amino-protecting group.
  • Esterification and deprotection of the amino protecting group can be carried out by the same general method as described above. Deprotection reaction
  • the salt is obtained as a salt with the acid used.
  • R ′ 3 represents a protecting group for an amino group, preferably an acetyl group or a benzoyl group
  • a benzene ring heacetyl group is introduced into the compound (25).
  • R ′ 3 represents the same meaning as described above.
  • the acetylation is preferably carried out using acetyl chloride or a Lewis acid such as acetic anhydride, aluminum chloride, iron chloride (1 ⁇ ), titanium chloride (IV) and nitrobenzene, carbon disulfide, methylene chloride, ethylene chloride. This is performed using a solvent such as a solvent.
  • the obtained acetyl group (25) is reacted with hypohalite.
  • the reaction with hypohalite such as sodium hypochlorite or sodium hypobromite is carried out at room temperature in an aqueous solvent such as dioxane / water or tetrahydrofuran / water. . This gives the compound (26):
  • R 14 represents, for example, a tert_butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group), which is esterified and re-deprotected to obtain a general formula (29):
  • ester of the general formula (29) can also be produced by heating the compound (27) in an alcohol in the presence of an acid such as thionyl chloride or hydrogen chloride or toluene sulfonic acid.
  • the compound (I) or the compound (I) used as the obtained active ingredient of the present invention (Xvn) can be converted to the various salts described above as needed.
  • some of the compounds (I) and (XVII) used as the active ingredient of the present invention have an asymmetric point, and these optical isomers are also used as the active ingredient of the present invention. It is included in the compound, and can be obtained as a single optically active substance by separating it from the racemate by various methods.
  • the method used is:
  • NF-cB inhibitor of the present invention is characterized by suppressing the production of NO and TNF- ⁇ , and is useful for inflammatory heart diseases.
  • Acute myocarditis includes idiopathic cardiomyopathy, which is usually classified as unknown in origin, and viral myocarditis, which has been demonstrated directly or indirectly with a viral infection. It can also be used for heart failure caused by excessive production of inflammatory mediators such as NO and TNF- ⁇ .
  • the compound according to the present invention when used as the above-mentioned pharmaceutical composition, for example, it may be orally in the form of tablets, capsules, elixirs, microcapsules or the like, or water or other pharmaceuticals. It can be used parenterally in the form of an injection, such as a solution with a liquid that is acceptable or a suspension.
  • the compound can be produced by mixing the compound with a physiologically acceptable carrier, flavoring agent, excipient, stabilizer and the like in a generally accepted form.
  • additives that can be incorporated into tablets and the like include binders such as gelatin, swelling agents such as corn starch, excipients such as crystalline cellulose, and lubricants such as magnesium stearate. Can be used.
  • the composition when the composition is in the form of a capsule, the composition can further contain a liquid carrier. Sterile compositions for injection can also be given by conventional formulations.
  • aqueous solutions for injection examples include isotonic solutions containing butu sugar and the like, and may be used in combination with a suitable solubilizing agent such as polyethylene glycol. Further, a buffer, a stabilizer, a preservative, an antioxidant, a soothing agent and the like may be added.
  • the preparation thus obtained can be administered, for example, to humans and other mammals.
  • the dose varies depending on the route of administration, the disease to be applied, the condition to be treated, the patient to be treated, and the like. In the case of oral administration, in general, about 0.01 for an adult is used per day. 1100 mg, preferably about 0.1-50 mg, more preferably about 1.0-25 mg.
  • Parenteral administration for example, in the case of an injection, for adults, generally about 0.01 to 50 mg, preferably about 0.01 to 25 mg, more preferably about 0.01 to 50 mg per day for adults. It is preferable to administer about 0.1 to about 10 by intravenous injection.
  • the NF- / cB inhibitor can be administered alone or as it is without being combined with other active ingredients.
  • other active ingredients may be used. And administered as a pharmaceutical preparation. Further, it can be used in combination with a medicine comprising these other active ingredients.
  • examples of other active ingredients used include an immunosuppressant, an ACE inhibitor, a beta blocker, a diuretic, an inotropic drug, and the like.
  • the amount of each of the above-mentioned other active ingredients is not particularly limited.
  • the selection of a preparation containing an NF- / cB inhibitor alone as an active ingredient, a preparation containing other active ingredients, and a combination therapy is appropriately selected by a physician according to age, symptoms, etc. .
  • the reaction solution was washed with a 5% aqueous hydrochloric acid solution and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off.
  • the residue and p-toluenesulfonic acid monohydrate 200 mg were dissolved in acetone (300 ml) and stirred at room temperature for 6 hours.
  • acetone 300 ml
  • water and ether were added for extraction.
  • the extract was washed with water and dried, the solvent was distilled off.
  • Triethyl phosphonoacetate (1.70 g, 7.58 mmol) was dissolved in THF (150 ml), and sodium hydride (303 mg, 60%, 7. After stirring, the mixture was stirred for 40 minutes.
  • To the reaction mixture was added dropwise a solution of the compound obtained in Step 2 (2.26 g, 5.8.2 mmol) in THF (50 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • TMS ⁇ Tf trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate
  • step 5 The compound obtained in step 5 (914 mg, 2.27 raraol) was added to a mixture of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (30 ml) and 1,4-dioxane (15 ml). Dissolved and stirred at 7 Ot for 3 hours.
  • the reaction solution was acidified by adding concentrated hydrochloric acid, and then extracted with ethyl acetate. After the extract was washed with water and dried, the solvent was distilled off to obtain the title compound (731 mg, 1.95 mmoU yield 86%).
  • the obtained yellow powder was crystallized from methylene chloride-diethyl ether to give the title compound (26 mg, 0.061 mmoU yield 77%) as yellow crystals.
  • reaction solution was filtered, and the solid was washed with hot water.
  • the combined filtrate and washings were acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ether. After the extract was dried, the solvent was distilled off to obtain the title compound (2.3 g, 6.37 concealed, yield: 100%).
  • Step 3 The compound obtained in Step 3 (160 mg, 0.45 mmol) was dissolved in a solution of lithium carbonate (91 mg, 0.66 mmol) in water (1 ml) and methanol (2 mg). ml) and stirred at 70 ° C for 3 hours.
  • the reaction solution was acidified by adding concentrated hydrochloric acid, and then extracted with getyl ether. After the extract was washed with water and dried, the solvent was distilled off to obtain the title compound (116 mg, yield of 0.34 mmoU, 76).
  • Step 3 [4— (5,6—Dimethoxy-3-3—methyl-1,4—benzoquinone-12—ylmethyl) phenyl]. Mouth Diazome tilketone pionate
  • Production Example 3 [3— (5,6—Dimethoxy-13-methyl-1-, 4-monobenzoquinone_2-2-ylmethyl) phenyl] propionic acid obtained in Preparation Example 1 (65 mg, 0.19 mmol) and piperidine (0.022 m to 0.21 mmol) except that the title compound (27 mg, 0.066 ol, yield 3) was used in the same manner as in Preparation Example 24. 5%).
  • Production Example 3 3.-[3 — [3 — (5, 6 — dimethoxy-1 3 — methyl-1,4 — benzoquinone 1 — 2-methyl) phenyl] propionyl] thiomorpholin
  • Production example 3 4.-[3-[3-(5, 6-dimethoxy 1-3-methyl 1, 4-benzoquinone _ 2-dimethyl) phenylpropionyl] morpholine Production Example 3 3-[3-(5, 6-dimethoxy-1-3-methyl-1, 4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] propionic acid obtained in 1 (65 mg, 0.19 mmol) and morpholine (0.019 ml, 0.21 ol) in the same manner as in Production Example 24 except that the title compound (29 mg, 0.06 mmol) was used. 9 mmoU yield 36%).
  • Production Example 3 3-[3-(5, 6-dimethoxy-13-methyl-1, 4-benzoquinone-2-dimethyl) phenyl] propionic acid obtained in 1 (65 mg , 0.19 mmo 1) and isopropylamine (0.019 mU 0.1 mmol) except that the title compound (12 mg, 0.09 mmol) was used in the same manner as in Production Example 24. The yield was 16%).
  • the title compound was obtained as a crude product (1.08 g) in the same manner as in Step 1 of Method B of Production Example 21 except that m-benzoic acid (1 g, 4.03 mmol) was used. As obtained. This was used as a raw material for the next reaction without purification.
  • Step 2 of Method B in Production Example 21 was used. In the same manner as in the above, the title compound (684 mg, 1.28 mmol, yield 32%) was obtained.
  • Step 1 the procedure was the same as in Step 2 of Method A of Production Example 26 to obtain 4— (2,3,4,5—tetraethyl).
  • Ramethoxy (6-methylbenzyl) phenylacetic acid was obtained as a crude product. This was purified in the same manner as in Step 3 of Method A of Production Example 26 without purification to obtain the title compound (63 mg, 0.19 mmol).
  • Step 1 Except that the compound obtained in Step 1 (410 mg, 1.11 ol) was used, the title compound (370 mg, 1 • 03) was prepared in the same manner as in Step 2 of Method A of Production Example 16. mmoU yield 93%).
  • Step 1 Except that the compound obtained in Step 1 (330 mg, 0.83 mmol) was used, the title compound (320 mg, 0.83 mmol) was prepared in the same manner as in Step 1 of Method A of Production Example 16. mmoU yield of 100%).
  • Step 2.2 [2— [Acetoxy-1 (2,3,4,5—Tetramethoxy-6-methylphenyl) methyl] benzaldehyde
  • Step 1 Except that the compound obtained in Step 1 (640 mg, 1.64 mmol) was used, the title compound (590 mg, 1.51 mmol, yield) was obtained in the same manner as in Step 2 of Production Example 1. 9 2%).
  • Step 2 Except that the compound obtained in Step 2 (590 mg, 1.51 mmol) was used, the title compound (490 mg, 1.07 mmol, yield) was prepared in the same manner as in Step 3 of Production Example 1. 7 1 ° / o).
  • Step 4.3 [2- (6-Methyl-1,2,3,4,5—tetramethoxybenzyl) phenyl] acrylic acid ethyl ester
  • the compound obtained in Step 3 (490 mg, 1.07
  • the title compound (230 mg, 0.58 mmol, yield 54%) was obtained in the same manner as in Production Example 1, step 4, except using (mmol).
  • Production Example 7 1.-[3- [2- (5,6-Dimethoxy-13-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] propionyl, morpholine Obtained in Production Example 69 3- [2- (5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] propionic acid (25 mg, 0.070 mmol) and morpholine (10 mg, 0.024 dragon 01, yield 34%) was obtained in the same manner as in Production Example 46 except that (0.009 m and 0.11 mmol) was used.
  • morpholine 10 mg, 0.024 dragon 01, yield 34%)
  • Production Example 74 The compound of 189 was produced by the following method using a synthesizer (Moritex Corporation).
  • 6-Methoxy 11-indanone (8.6 g, 53 mmol) (see J. Org. Chem., 35, 647 (1970)) was added to methanol (500 ml), and the mixture was heated to 40 ° C. After heating, isoamyl nitrite (15 ml, 10 mmol). Concentrated hydrochloric acid (8.5 ml) was added, and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction solution was cooled and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 6-methoxy-12-oxyminol 1_indanone (5.5 g, 29 mmol) having the following physical properties.
  • Ethyl acetate is added to the reaction solution to saturate the organic layer Hydrogen sulfate aqueous solution, washed with saturated aqueous sodium chloride solution and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate.

Abstract

Preventives or remedies for myocarditis, dilated cardiomyopathy and cardiac insufficiency which contain as the active ingredient NF-λB inhibitors.

Description

明 細 書  Specification
N F - /c B阻害剤を有効成分とする心筋炎、 拡張型心筋症および心 不全の予防または治療薬 発明分野 FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a prophylactic or therapeutic agent for myocarditis, dilated cardiomyopathy and heart failure comprising an NF-/ c B inhibitor as an active ingredient.
本発明は、 心筋炎および拡張型心筋症および心不全の予防および 治療のための新規な薬剤を提供する。 背景技術  The present invention provides novel agents for the prevention and treatment of myocarditis and dilated cardiomyopathy and heart failure. Background art
心筋炎は、 ウィルス、 細菌などによる感染や、 薬剤などによる剌 激反応が原因となる場合や自己免疫性である場合があり、 心筋の炎 症によって心筋傷害が引き起こされる一群の疾患である。 また、 心 筋炎の一部は炎症の悪化と回復の繰り返しや持続性の炎症によ り慢 性化し、 拡張型心筋症へと進行する。  Myocarditis is a group of diseases that can be caused by infection by viruses, bacteria, etc., stimulus reactions by drugs, or autoimmune, and myocardial inflammation causes myocardial injury. In addition, part of myocarditis becomes more tough by repeated worsening and recovery of inflammation and persistent inflammation, and progresses to dilated cardiomyopathy.
拡張型心筋症の基本的な病態は、 心室の拡張と収縮不全であり、 その結果 75〜 95%の患者において心不全症状が出現し、 経過中、 不 整脈死 （突然死） 、 血栓 · 塞栓症を合併することが少なく ない。 発 病から 5年以内に約半数が死亡する難病であり、 欧米での心移植患 者の半数を占めている。 従って急性心筋炎を急性期から速やかに回 復させ、 慢性化や難治化を予防することが重要である （循環器 NOW 第 6巻 「心筋症 · 心筋炎」 、 南江堂） 。  The basic pathology of dilated cardiomyopathy is ventricular dilation and insufficiency, resulting in heart failure symptoms in 75-95% of patients, arrhythmic death (sudden death), thrombosis / embolism during the course of the course. Often have complications. It is an incurable disease that kills about half within five years of its onset, and accounts for half of all heart transplant patients in the United States and Europe. Therefore, it is important to recover acute myocarditis promptly from the acute phase and prevent chronic or intractable disease (Cardiovascular NOW, Vol. 6, Cardiomyopathy · Myocarditis, Nankodo).
本疾患に対しては、 現在まで満足な成績を得られる治療方法は確 立されておらず、 有効な治療薬も提供されていない。 従って心筋炎 における心筋細胞の壊死と、 炎症細胞の浸潤を抑制し、 かつ心重量 の増加を抑制でき、 生存率を改善へと導く 医薬品の開発が切望され ている。 心筋炎の原因は必ずしも明らかではないが、 急性期心筋炎および 拡張型心筋症の心筋生検組織においてゥィルス遺伝子の存在が報告 されているこ とから、 ほとんどの症例にウィルス感染が関与してい る と考えられる （循環器 NOW 第 6巻 「心筋症 · 心筋炎」 、 南江堂） 一酸化窒素 （NO) は、 NO合成酵素 （N0S ) によって L- アルギニ ンを基質と して生合成されるが、 N0S は、 現在 3種類のアイ ソザィ ムの存在が確認されている （Moncada S and Higgs A (1993) N Eng 1 J Med 329， 2002-2012) 。 誘導型 N0S ( iNOS) は、 エン ド トキシ ンゃサイ トカイ ンなどによる刺激によって様々な組織、 細胞におい てその発現が誘導されるよう になる （Forstermann U, et al. (199 5) Biochem Pharmacol 50, 1321-1332) 。 To date, no satisfactory treatment has been established for this disease, and no effective treatment has been provided. Therefore, there is an urgent need for the development of a drug that can suppress necrosis of myocardial cells and infiltration of inflammatory cells in myocarditis and suppress an increase in heart weight, thereby improving the survival rate. Although the cause of myocarditis is not always clear, viral infection has been implicated in most cases due to the presence of the viral virus in myocardial biopsy tissues of acute myocarditis and dilated cardiomyopathy. (Circulatory organ NOW Vol. 6, Cardiomyopathy · Myocarditis, Nankodo) Nitric oxide (NO) is biosynthesized by L-arginine as a substrate by NO synthase (N0S). N0S is currently confirmed to have three types of isosyms (Moncada S and Higgs A (1993) N Eng 1 J Med 329, 2002-2012). Inducible NOS (iNOS) is induced to be expressed in various tissues and cells by stimulation with endotoxin / cytokine (Forstermann U, et al. (1955) Biochem Pharmacol 50 , 1321-1332).
心筋炎、 拡張型心筋症や心不全の患者においては、 著明な N0 の 産生増加が報告されている （De Belder AJ, et al. (1993) Lancet Marked increases in N0 production have been reported in patients with myocarditis, dilated cardiomyopathy, and heart failure (De Belder AJ, et al. (1993) Lancet
341， 84-85 、 Habib FM, et al. (1996) Lancet 347, 1151-1155 、 Haywood GA, et al. (1994) Circulation 93, 1087-1094 ) 。 ま た、 iNOS 酵素阻害薬と して知られているアルギニン誘導体または ァミ ノグァニジンは、 病態モデル動物において薬理効果を示したこ とが報告されている （Moncada S and Higgs EA (1995) FASEB J 9， 1319-1330) 。 341, 84-85, Habib FM, et al. (1996) Lancet 347, 1151-1155, Haywood GA, et al. (1994) Circulation 93, 1087-1094). In addition, it has been reported that an arginine derivative or aminoguanidine, which is known as an iNOS enzyme inhibitor, exhibited pharmacological effects in a disease model animal (Moncada S and Higgs EA (1995) FASEB J 9, 1319-1330).
この様に、 iNOSの発現誘導が原因となって産生される過剰な N0 は、 心筋炎、 拡張型心筋症や心不全の原因の一つと して考えられる また腫瘍壊死因子 （TNF ) - αは、 マクロファージをはじめとす る種々の細胞から産生されるサイ トカイ ンの一種で、 炎症の重要な メデイエ一夕一と して考えられている （Vassal 1 i P (1992) Annu R ev Immunol 10, 411-452) 。 TNF- αの過剰産生は正常な細胞に傷害 を与え、 種々の病態を引き起こすことが明らかになってきている （Thus, excess NO produced by induction of iNOS expression is considered to be one of the causes of myocarditis, dilated cardiomyopathy and heart failure. Tumor necrosis factor (TNF) -α A type of cytokine produced from various cells including macrophages, which is considered to be an important mediator of inflammation (Vassal 1 iP (1992) Annu Rev Immunol 10, 411 -452). Overproduction of TNF-α damages normal cells Has been shown to cause various disease states (
Muto Y, et al. (1988) Lancet 2, 72-74 、 Sharief MK and Hentg es R (1991) N Engl J Med 325, 467-472 ) 。 心筋炎、 拡張型心筋 症や心不全の患者においても、 NOと同様に血中で TNF- αの増加が 認められている （Matsumori A, et al. (1994) Br Heart J 72, 56 1-566 、 Levine B， et al. (1990) N Engl J Med 323, 236-241 ) 。 また、 TNF- αに対する抗体は、 病態モデル動物において有効性が 示されている （Yaraada T, et al. (1994) Circulation 89, 846-85Muto Y, et al. (1988) Lancet 2, 72-74, Sharief MK and Hentges R (1991) N Engl J Med 325, 467-472). In patients with myocarditis, dilated cardiomyopathy, and heart failure, TNF-α increases in blood as well as NO (Matsumori A, et al. (1994) Br Heart J 72, 56 1-566) Levine B, et al. (1990) N Engl J Med 323, 236-241). In addition, antibodies against TNF-α have been shown to be effective in disease model animals (Yaraada T, et al. (1994) Circulation 89, 846-85).
1 ) 1)
これらの知見から、 過剰な TNF- αの産生は心筋炎、 拡張型心筋 症や心不全を引き起こし、 また悪化させることが明らかであり、 ΤΝ F-αの産生も NO と同様に抑制する必要がある。  From these findings, it is clear that excessive TNF-α production causes and worsens myocarditis, dilated cardiomyopathy and heart failure, and ΤΝF-α production needs to be suppressed as well as NO .
また、 イ ンターロイキン （ 1L) -1 β も急性心筋炎患者の血中で著 しく増加しており、 病態モデル動物においても慢性期の心筋におけ る【し- 1 発現量と心/ 体重比および心臓組織の繊維化の程度は良い 相関を示しているこ と （Shioi T， et al. (1996) Circulation 94， 2930-2937) 、 動物に I L- 1 iSを投与することによって心筋症あるい は心筋炎が惹起されるこ と （Lane JR, et al. (1992) J Exp Med 1 75, 1123-1129 、 特開平 10- 273445 ) が報告されており、 - 1 )8 も これら疾患の原因の一つと考えられる。  In addition, interleukin (1L) -1β is also significantly increased in the blood of patients with acute myocarditis. And the degree of fibrosis of heart tissue shows a good correlation (Shioi T, et al. (1996) Circulation 94, 2930-2937), and cardiomyopathy is caused by administering IL-1 iS to animals. Or myocarditis (Lane JR, et al. (1992) J Exp Med 175, 1123-1129, JP-A-10-273445) have been reported. It is considered one of the causes.
さ らに心筋症および心筋炎治療薬と して、 生存率を改善するとの 報告はないが、 接着分子であるセ レクチンの結合を阻害する抗体も 検討されている （特開平 1 0 - 2 7 3 4 4 5 ) 。  Furthermore, there is no report that the survival rate is improved as a therapeutic agent for cardiomyopathy and myocarditis, but an antibody that inhibits the binding of the adhesion molecule, selectin, has been studied (Japanese Patent Laid-Open No. 10-27). 3 4 4 5).
この様に iNOSや TNF- α、 βなどの炎症性サイ トカイ ンおよび 接着分子のそれぞれは、 心筋炎、 拡張型心筋症及び心不全の原因で あるこ とが示唆されている （Habib FM, et al. (1996) Lancet 347 ， 1151-1155 ) 。 しかしながら、 それ以外の数多く の炎症メデイエ —ターが原因であるこ と も明らかにされており （Matsumori A (199 7) Jpn Circ J 61, 275-291 ) 、 これらの疾患の原因を一つのメ デ イエ一ターに特定できないこ とが、 治療薬の開発を困難にしている 。 このような現状において、 例えば 1 つの物質を認識する抗体ゃセ レクチンなどの接着分子の結合を阻害する物質だけでは、 治療また は予防効果には疑問がある。 すなわち特定の炎症メディエーターの 発現だけを抑制するのではなく 、 炎症の原因と して関与するタ ンパ ク質の産生や発現を広く 阻害できる低分子化合物が望まれている。 Thus, it has been suggested that inflammatory cytokines and adhesion molecules such as iNOS and TNF-α and β are responsible for myocarditis, dilated cardiomyopathy, and heart failure (Habib FM, et al. (1996) Lancet 347, 1151-1155). However, many other inflammation media It has also been clarified that the cause of these diseases is (Matsumori A (199 7) Jpn Circ J 61, 275-291), and it is not possible to identify the cause of these diseases in one mediator. This makes the development of therapeutics difficult. Under these circumstances, there is a question about the therapeutic or prophylactic effect of substances that inhibit the binding of adhesion molecules, such as antibody ゃ selectin, which recognizes one substance. That is, there is a demand for low-molecular compounds that can not only suppress the expression of specific inflammatory mediators but also broadly inhibit the production and expression of proteins involved in inflammation.
NF- κ B は、 遺伝子発現の調節を行う タ ンパク質であって、 いわ ゆる転写因子の一つである。 正常細胞を 1L- l iSや TNF- α といった 炎症性サイ トカイ ンゃリ ポ多糖、 あるいは紫外線などで刺激する と NF- κ Β は、 細胞質から核内へ移行し、 ゲノム DNA上の特異塩基配 列に結合し、 種々の遺伝子の発現に関与するよう になる （Blackwel 1 TS and Christ議 JW (1997) Am J Respir Cell Mol Biol 17, 3 - 9) 。  NF-κB is a protein that regulates gene expression, and is one of so-called transcription factors. When normal cells are stimulated with inflammatory cytokine lipopolysaccharides such as 1L-liS and TNF-α, or ultraviolet light, NF-κΒ translocates from the cytoplasm into the nucleus, and the specific base sequence on genomic DNA And become involved in the expression of various genes (Blackwel 1 TS and Christ JW (1997) Am J Respir Cell Mol Biol 17, 3-9).
iNOSや TNF-α、 IL-1 βなどの炎症性サイ トカイ ン及び Ρ セレクチ ンなどの接着分子をコー ドする遺伝子は、 全く異なる遺伝子である が、 そのゲノム遺伝子の発現調節領域には共通して NF— / c Β が結合 する領域が認められ、 NF— /c B の活性化がそれらタ ンパク質の発現 に共通して重要であるこ とが明らかになつている （Ghosh S, et al . (1998) A画 Rev Immunol 16, 225-260 ) 。  Genes encoding inflammatory cytokines such as iNOS, TNF-α and IL-1β and adhesion molecules such as Ρselectin are completely different genes, but they are common to the expression regulatory regions of their genomic genes. Thus, a region to which NF— / c 結合 binds has been found, and it has been clarified that activation of NF— / cB is commonly important for the expression of these proteins (Ghosh S, et al. (1998) A painting Rev Immunol 16, 225-260).
NF- a B によって発現調節を受けている遺伝子は、 その他に IL - 6 、 IL- 8 などの炎症性サイ トカイ ンゃ、 1CAM- 1 、 VCAM- 1 、 EL AM- 1 などの細胞接着因子などの免疫炎症反応に関与する蛋白質を コー ドするものにも多く認められている （Col 1 ins T, et al. (199 5) FASEB J 9, 899-909 ：) 。 さ らに、 炎症性サイ トカイ ンは、 レセ プ夕一に結合する と種々の経路によって、 NF— AC B を活性化するシ グナルを伝達していく ことが知られており、 このことが炎症を一層 悪化させる原因とも考えられている。 このよう に、 炎症において NF 一 κ. B の活性化は、 疾病の原因および悪化因子と して理解されてい る （Baeuerle PA and Baichwal VR (1997) Adv Immunol 65, 111-1 37) 。 Genes whose expression is regulated by NF-aB include other inflammatory cytokines such as IL-6 and IL-8, and cell adhesion factors such as 1CAM-1, VCAM-1, and ELAM-1. It is also frequently found to code for a protein involved in the immune inflammatory response of E. coli (Col 1 ins T, et al. (1955) FASEB J 9, 899-909 :). In addition, inflammatory cytokines activate NF-ACB by various pathways upon binding to the receptor. It is known to transmit the signal, which is thought to be the cause of inflammation. Thus, activation of NF-κB in inflammation is understood as a causative and exacerbating factor of disease (Baeuerle PA and Baichwal VR (1997) Adv Immunol 65, 111-137).
NF- K B 阻害剤は、 単剤によって、 細胞や組織における iNOS 、 TNF-αや IL_1 )8の発現を遺伝子レベルで阻害するこ とによ り、 N0、 TNF- αや IL-1 iSなどの炎症メディエーターの内、 2つ以上の産生を 一度に抑制することを特徴としており、 様々な疾患に対する治療効 果が期待されている （Lee JC (1994) Ann Report Med Chem 29， 23 5-244 ) 。  NF-KB inhibitors are used as single agents to inhibit the expression of N0, TNF-α and IL-1 iS by inhibiting the expression of iNOS, TNF-α and IL_1) 8 in cells and tissues at the gene level. It is characterized by suppressing the production of two or more of the inflammatory mediators at once, and is expected to have therapeutic effects on various diseases (Lee JC (1994) Ann Report Med Chem 29, 235-244) .
例えば NF— /c B 阻害作用を有する化合物 BAY1卜 7083 は、 ラッ ト アジュバン ト関節炎では効果を示すこ とが報告されている （Pierce JW, et al. (1997) J Biol Chem 272, 21096-21103 ) 。 しかし特 定疾患を想定しう る動物モデルに NF— /c B 阻害剤を投与して、 その 効果を調べられた例は極めて少ない。  For example, it has been reported that a compound having an NF- / cB inhibitory action, BAY1 7083, is effective in rat adjuvant arthritis (Pierce JW, et al. (1997) J Biol Chem 272, 21096-21103). ). However, there are very few cases where the effects of administering NF- / cB inhibitors to animal models that assume specific diseases have been investigated.
現在、 NF— κ B 阻害剤と していくつかの化合物が知られており、 例えば、 置換ピリ ミ ジン誘導体 （W09709315 号公報、 W09709325 号 公報、 J.Med. Chem. , 41, 413 (1998) ) 、 キサンチン誘導体 （特開平 9 - 227561号公報） 、 イ ソキノ リ ン誘導体 （特開平 10- 87491号公報） 等 がある。 さ らに、 NF— /c B 阻害作用に優れる化合物と して、 フヱニ ルメチルペンゾキノ ン誘導体 （W09948491 号公報） 、 イ ンダン誘導 体 （W00005234 号公報） が挙げられる。  At present, several compounds are known as NF-κB inhibitors, for example, substituted pyrimidine derivatives (W09709315, W09709325, J. Med. Chem., 41, 413 (1998) ), Xanthine derivatives (JP-A-9-227561), and isoquinoline derivatives (JP-A-10-87491). Furthermore, compounds having excellent NF- / cB inhibitory activity include phenylmethyl benzoquinone derivatives (W09948491) and indane derivatives (W00005234).
しかしながら、 これらの誘導体の心筋炎、 拡張型心筋症や心不全 に対する治療または予防作用については、 全く知られていない。 ま た、 NF— / c B 阻害剤を用いた心筋炎、 拡張型心筋症や心不全に対す る治療または予防作用についても、 全く報告がない。 さ らに、 本疾 患の原因と考えられるタンパク質の発現を抑制するこ とに関しては 、 その内の一つの標的タンパク質に対してでさえ、 本阻害剤の効果 は全く知られていない。 However, nothing is known about the therapeutic or preventive effects of these derivatives on myocarditis, dilated cardiomyopathy and heart failure. In addition, there is no report on the therapeutic or preventive effects of NF- / cB inhibitors on myocarditis, dilated cardiomyopathy or heart failure. In addition, the disease Regarding the suppression of the expression of the protein considered to be the cause of the disease, the effect of the present inhibitor is not known at all even for one of the target proteins.
このよう に、 心筋炎、 拡張型心筋症や心不全においては、 複数の 炎症性物質の過剰産生が認められ、 またそれら全てが原因物質とし て考えられており対処療法はもとよ り、 その根本的療法は存在しな い o 発明が解決しよう とする課題  As described above, in myocarditis, dilated cardiomyopathy, and heart failure, overproduction of multiple inflammatory substances is observed, and all of them are considered to be causative substances. There is no objective therapy o Problems that the invention is trying to solve
本発明は、 心筋炎、 拡張型心筋症、 および炎症性メディエー夕一 が過剰産生する事が原因となる心不全の予防及び治療に有用な医薬 を提供するものである。 本発明はまた、 これら疾患の予防および治 療に有用な医薬であって、 これらの疾患における生存率の向上、 心 筋細胞の壊死の抑制、 心臓への炎症細胞の浸潤を軽減ないし排除す る作用を有する医薬を提供するものである。  The present invention provides a medicament useful for preventing and treating myocarditis, dilated cardiomyopathy, and heart failure caused by overproduction of inflammatory mediators. The present invention is also a medicament useful for the prevention and treatment of these diseases, which improves the survival rate in these diseases, suppresses the necrosis of cardiomyocytes, and reduces or eliminates the infiltration of inflammatory cells into the heart. It is intended to provide a medicament having an action.
発明の開示 Disclosure of the invention
本発明者らは、 上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、 驚く べきことに NF— / c B 阻害作用を有する化合物が、 心筋壊死および心 臓の正常組織への炎症細胞の浸潤を抑制することを見いだした。 さ らに驚くべきこ とは、 生存率をも改善するとの知見を得、 本発明を 完成するにいたった。  The present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, surprisingly, a compound having an NF- / cB inhibitory action suppressed myocardial necrosis and infiltration of inflammatory cells into normal tissues of the heart. I found something to do. Even more surprising was the finding that the survival rate was also improved, leading to the completion of the present invention.
従って本発明は、 NF— /c B 阻害剤を有効成分とする、 心筋炎、 拡 張型心筋症および心不全の予防または治療剤を提供する。 図面の簡単な説明  Therefore, the present invention provides a prophylactic or therapeutic agent for myocarditis, dilated cardiomyopathy and heart failure, comprising an NF- / cB inhibitor as an active ingredient. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
図 1 は、 製造例 4 で得られた化合物が、 NF— c B 阻害作用を有す るこ とを示すグラフである。 Figure 1 shows that the compound obtained in Production Example 4 has NF-cB inhibitory action. FIG.
図 2 は、 NF— Ac B 阻害剤である製造例 4 で得られた化合物がゥィ ルス性心筋炎マウスの生存率を改善することを示すグラフである。 図 3 は、 NF— κ B 阻害剤である製造例 7で得られた化合物がウイ ルス性心筋炎マウスの生存率を改善するこ とを示すグラフである。 図 4 は、 NF— κ B 阻害剤である製造例 44で得られた化合物がウイ ルス性心筋炎マウスの生存率を改善するこ とを示すグラフである。 図 5 は、 NF— /€ B 阻害剤である製造例 7で得られた化合物が、 炎 症細胞の浸潤、 及び心筋壊死を有意に抑制するこ とを示すグラフで ある。  FIG. 2 is a graph showing that the compound obtained in Production Example 4, which is an NF-AcB inhibitor, improves the survival rate of mice with dilated myocarditis. FIG. 3 is a graph showing that the compound obtained in Production Example 7, which is an NF-κB inhibitor, improves the survival rate of viral myocarditis mice. FIG. 4 is a graph showing that the compound obtained in Production Example 44, which is an NF-κB inhibitor, improves the survival rate of mice with viral myocarditis. FIG. 5 is a graph showing that the compound obtained in Production Example 7, which is an NF- / B inhibitor, significantly suppresses infiltration of inflammatory cells and myocardial necrosis.
図 6は、 NF— /C B 阻害剤である製造例 7で得られた化合物が、 ゥ ィルス性心筋炎マウスにおける心臓内の炎症性タンパク質の mRNAの 発現を抑制することを示すグラフである。 発明の実施の形態  FIG. 6 is a graph showing that the compound obtained in Production Example 7, which is an NF— / CB inhibitor, suppresses the expression of inflammatory protein mRNA in the heart of mice with dilated myocarditis. Embodiment of the Invention
本発明に用いることのできる NF_ c B 阻害剤は、 当業者であれば 一般的に実施できる方法 （Breton JJ, et al. (1997) J Pharmacol Exp Ther 282， 459-466) 即ち、 NF— At B の結合コ ンセンサス配列 を用いたゲルシフ 卜アツセィゃ NF— A; B の結合コ ンセンサス配列を 含む遺伝子を用いたレポ一夕一アツセィなどを用いることによって 、 NF- /c B の活性化に対して阻害を示すこ とができる物質として選 択できる。 選択方法としては例えば、 後記実施例 1 の方法が挙げら れる。 その他、 特開平 11— 266872号公報に記載の方法を使用するこ とができる。  The NF_cB inhibitor that can be used in the present invention can be prepared by a method generally used by those skilled in the art (Breton JJ, et al. (1997) J Pharmacol Exp Ther 282, 459-466). Gel shift assay using the binding consensus sequence of B NF-A; by using a repo overnight assay using a gene containing the binding consensus sequence of B, etc., the activation of NF- / c B Can be selected as substances that can show inhibition. Examples of the selection method include the method of Example 1 described later. In addition, the method described in JP-A-11-266872 can be used.
このようにして得られる化合物には、 これまでに NF_ /c B 阻害作 用を有していることが報告されている公知の抗酸化剤 （Annual rep orts in medicinal chemistry, 29, 235-244, 1994) 、 プロテアソ —ム阻害斉1 J ( Annua 1 reports in medicinal chemistry, 29, 235-2 44, 1994) 、 リ ン酸化阻害斉リ (Annual reports in medicinal chem istry, 29, 235-244, 1994) 、 レセプター認識抗体 （JBC Chaturve di, Μ·Μ. ら . 269, 14575-14583, 1994) 、 NF- κ B 阻害剤と して知 られている化合物、 例えば、 ハイ メ二アルディ シン （Breton J J, e t al. (1997) J Pharmacol Exp Ther 282, 459-466) 、 置換ピリ ミ ジ ン誘導体 （W09709315 号公報、 W09709325 号公報、 Med. Chem.， 41,413 (1998) ) 、 キサンチン誘導体 （特開平 9- 227561号公報） 、 ィ ソキノ リ ン誘導体 （特開平 10- 87491号公報） のほか、 フヱニルメチ ルペンゾキノ ン誘導体 （W09948491 号公報） 、 イ ンダン誘導体 （W0 0005234 号公報） が含まれる。 Compounds obtained in this manner include known antioxidants which have been reported to have NF_ / c B inhibitory effects (Annual reports in medicinal chemistry, 29, 235-244, 1994), Proteaso —Inhibitors 1 J (Annual reports in medicinal chemistry, 29, 235-244, 1994), phosphorylation inhibitors (Annual reports in medicinal chem istry, 29, 235-244, 1994), receptor-recognizing antibodies (JBC Chaturve di, Μ · 、. et al. 269, 14575-14583, 1994), a compound known as an NF-κB inhibitor, for example, hymeniardisin (Breton JJ, et al. 1997) J Pharmacol Exp Ther 282, 459-466), substituted pyrimidine derivatives (W09709315, W09709325, Med. Chem., 41,413 (1998)), xanthine derivatives (JP-A-9-227561) And isoquinoline derivatives (JP-A-10-87491), phenylmethylpentazoquinone derivatives (W09948491) and indane derivatives (W00005234).
フヱニルメチルベンゾキノ ン誘導体の具体的例示と しては、 次の 一般式 （ I ) ：  Specific examples of the phenylmethylbenzoquinone derivative include the following general formula (I):
Z— （ C H 2) RZ- (CH 2) R
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0001
( I )  (I)
(式中、 (Where
R , , R 2 および R 3 は各々独立に、 水素原子、 炭素数 1 〜 5 の アルキル基または炭素数 1 〜 5 のアルコキシ基であ り ； R 1, R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms;
R 4 は水素原子、 ヒ ドロキシメチル基、 アルキル基、 またはエス テル化も しく はアミ ド化されていてもよいカルボキシル基であり ； R 4 is a hydrogen atom, a hydroxymethyl group, an alkyl group, or a carboxyl group which may be esterified or amidated;
Zは、
Figure imgf000010_0001
Z is
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0002
C H = C H C H = C H であ り ；  C H = C H C H = C H;
nは 0 〜 6 の整数を示す）  n is an integer from 0 to 6)
で表わされるベンゾキノ ン誘導体も しく はそのヒ ドロキノ ン体また はその薬理学的に許容し得る塩が挙げられる。 Or a hydroquinone derivative thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof.
本発明においてヒ ドロキノ ン体とは、 本発明に係るベンゾキノ ン 誘導体が還元剤等によ り化学的にまたは酵素等によ り生化学的にベ ンゾキノ ン環の 1 位および/または 4位のォキソが還元されてヒ ド ロキシ基に変換されるか、 または、 生体内で還元されて変換されて 、 かつ、 ベンゾキノ ン誘導体と同等の活性を有する ものを意味する また、 薬理学的に許容し得る塩と しては、 例えば、 塩酸、 硝酸、 硫酸、 リ ン酸、 臭化水素酸等の無機酸またはマ レイ ン酸、 フマル酸 、 酒石酸、 乳酸、 クェン酸、 酢酸、 メ タ ンスルホ ン酸、 p _ ト ルェ ンスルホ ン酸、 アジピン酸、 パルミチン酸、 タ ンニン酸等の有機酸 、 リチウム、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム等のアルカ リ金属、 カルシウム 、 マグネシウム等のアルカ リ土類金属のような無機金属、 リ ジ ン等 の塩基性ァミ ノ酸との塩、 あるいはアンモニゥム等の有機ァミ ンと の塩をあげるこ とができる。  In the present invention, the hydroquinone derivative means that the benzoquinone derivative according to the present invention is chemically substituted with a reducing agent or the like or biochemically with an enzyme or the like at the 1- and / or 4-position of the benzoquinone ring. Oxo is reduced and converted to a hydroxy group, or reduced and converted in vivo and has an activity equivalent to that of a benzoquinone derivative. Examples of the obtained salt include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid, or maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, acetic acid, and methansulfonic acid. Organic acids such as p-toluenesulfonic acid, adipic acid, palmitic acid and tannic acid; alkaline metals such as lithium, sodium and calcium; alkaline earth metals such as calcium and magnesium Inorganic metal, salt with basic § Mi Bruno acids such as Li di down, or salts with organic § Mi emissions such Anmoniumu can and Ageruko like.
式中、 R , ， R 2 および R 3 は各々独立に、 水素原子、 炭素数 1Wherein R,, R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom,
5 のアルキル基または炭素数 1 〜 5 のアルコキシ基を示し、 アル キル基の好ま しい例と してはメチル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 イ ソブチル、 s e c —ブチル、 t e r t —ブチル、 ペンチル、 イ ソペンチル、 ネオペンチル、 t e r t —ペンチルなど 炭素数 1 〜 5 の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基、 シク ロ プロ ピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなどの 飽和脂環式炭化水素基およびシク ロプロ ピルメチル、 シクロプロ ピ ルェチル、 シクロブチルメチル等の飽和脂環式炭化水素一脂肪族炭 化水素基などがあげられ、 またアルコキシ基と してはこれらのォキ シ基があげられる。 好ま しい例と しては、 および R 2 と しては 水素原子、 メチル基またはメ トキシ基があげられ、 また、 R 3 と し て水素原子またはメチル基があげられる。 An alkyl group of 5 or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, Preferred examples of the kill group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl and the like. Linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon groups, saturated alicyclic hydrocarbon groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl; and saturated aliphatic hydrocarbon groups such as cyclopropylmethyl, cyclopropylmethyl, and cyclobutylmethyl An alicyclic hydrocarbon-aliphatic hydrocarbon group and the like can be mentioned, and as the alkoxy group, these oxy groups can be mentioned. Preferable examples include, and R 2 is a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group, and R 3 is a hydrogen atom or a methyl group.
また、 R 4 は水素原子、 ヒ ドロキシメチル基、 アルキル基、 また はエステル化も しく はアミ ド化されていてもよいカルボキシル基を 示し、 アルキル基の好ま しい例と しては R , , R 2 および R 3 につ いて前記したものがあげられ、 また、 エステル化またはアミ ド化さ れていてもよいカルボキシル基の好ま しい例と しては、 基一 C 〇〇 R a (式中、 R 5 は水素原子、 置換されていてもよい炭素数 1 〜 8 のアルキル基、 置換されていてもよいフヱニル基または置換されて いてもよい炭素数 7〜 1 1 のァラルキル基を示す） 、 基— C O N R a R 7 (式中、 R 6 および R 7 は各々独立に水素原子、 置換されて いてもよい炭素数 1 〜 8のアルキル基、 置換されていてもよい炭素 数 9 〜 1 1 の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環基、 置換さ れていてもよい複素環基、 置換されていてもよいフヱニル基、 置換 されていてもよい炭素数 7 〜 1 1 のァラルキル基、 またはへテロア リ 一ルー炭素数 1 〜 3 のアルキル基を示すか、 あるいは R 6 および R 7 はそれらが結合している窒素原子と一緒になつて、 更に窒素原 子、 酸素原子、 硫黄原子を含んでいてもよい異項環基を示す） また は基一 C 〇 N R 6 R 7 (式中、 R 6 および R 7 はそれらが結合して いる窒素原子と一緒になつて、 置換されていてもよい、 炭素原子お よび窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選ばれる 1 〜 3個のへテロ原子を含んでいてもよい 5 〜 1 0員含窒素複素環基 を示し、 これらはその環上の炭素原子がケ ト ン化、 または硫黄原子 がォキシ ド化されていてもよい） があげられる。 R 4 represents a hydrogen atom, a hydroxymethyl group, an alkyl group, or a carboxyl group which may be esterified or amidated. Preferred examples of the alkyl group include R,, R 2 And R 3 include those described above. Preferred examples of the carboxyl group which may be esterified or amidated include a group represented by C CRa (wherein R 5 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms), CONR a R 7 (wherein, R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a bicyclic ring having 9 to 11 carbon atoms which may be substituted Unsaturated or partially saturated hydrocarbon ring groups, substituted Heterocyclic group, optionally substituted Fuweniru group, or a substituted by carbon atoms that may 7 be ~ 1 1 Ararukiru group or to Teroa Li one Roux alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are attached represent a heterocyclic group which may further contain nitrogen, oxygen or sulfur atoms) Is a group C 7 NR 6 R 7 (wherein R 6 and R 7 are optionally substituted together with the nitrogen atom to which they are attached, other than a carbon atom and a nitrogen atom, A 5- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom and a sulfur atom, in which carbon atoms on the ring are ketonized, Or a sulfur atom may be oxidized).
具体例と して、 R 5 の炭素数 1 〜 8 のアルキル基と してはメチル 、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 イ ソブチル、 s e c —ブチル、 t e r t —ブチル、 3 —メ チルブチル、 ペ ンチル、 1 一 ェチルブチル、 イ ソペンチル、 ネオペンチル、 t e r t _ペンチル 、 1 , 3 —ジメチルブチル、 1 —メチルへキシル、 3 ， 3 —ジメチ ルブチル、 2 —ェチルブチル、 2 —メチルペンチル、 3 —メチルぺ ンチル、 へキシル、 ヘプチル、 1 —メ チルヘプチルなどの炭素数 1 〜 8 の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基、 シクロプロ ピル 、 シ ク ロフ"チノレ、 シ ク ロペンチノレ、 シ ク ロへキシノレ、 シ ク ロへフ°チ ル、 シクロォクチルなどの飽和脂環式炭化水素基およびシクロプロ ピルメチル、 シクロプロ ピルェチル、 シクロブチルメチル、 シクロ ペンチルメ チル、 シ ク ロへキシルメ チル、 シ ク ロペンチルメ チルな どの飽和脂環式炭化水素一脂肪族炭化水素基等があげられる。 炭素 数 7 〜 1 1 のァラルキル基の具体例と してはベンジル、 フエネチル 、 1 —フ ヱニルェチル、 3 —フ エニルプロ ピル、 4 一 フ ヱニルブチ ル、 5 —フ ヱニルペ ンチル、 1 一ナフチルメ チル、 2 —ナフチルメ チル等があげられる。 As a specific example, methyl is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms R 5, Echiru, propyl, i Sopuro pills, butyl, i Sobuchiru, sec - butyl, tert - butyl, 3 - main Chirubuchiru, Pentyl, 1-ethylbutyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1,3-dimethylbutyl, 1-methylhexyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl , Hexyl, heptyl, 1-methylheptyl, etc., straight-chain or branched-chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having 1 to 8 carbon atoms, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclopentynole, cyclohexynole, Saturated alicyclic hydrocarbon groups such as cyclohexyl and cyclooctyl and cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, and cyclobutyl Examples include saturated alicyclic hydrocarbon monoaliphatic hydrocarbon groups such as methyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, etc. Specific examples of aralkyl groups having 7 to 11 carbon atoms Examples include benzyl, phenethyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl and the like.
上記のアルキル基、 フヱニル基およびァラルキル基は、 その鎖上 または環上に例えば、 水酸基 ； アルデヒ ド基 ； 力ルポキシル基 ； 力 ルバモイル基 ； アミ ノ基 ； 二 卜 リ ル基 ； シァノ基 ； 塩素原子、 フッ 素原子のよ うなハロゲン原子 ； メチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基のよう な好ま しく は炭素数 1 〜 6 のアルキル基また はこれらのハロゲン化基も しく はヒ ドロキシ置換基およびアルコキ シーアルキル基 ； フヱニル基、 ナフチル基のよ う な好ま しく は炭素 数 6 〜 1 0 のァ リ ール基またはこれらのハロゲン化基 ； ベンジル基 、 フヱネチル基、 3 —フヱニルプロ ピル基の様な好ま しく は炭素数 7 〜 1 1 のァラルキル基 ； メ 卜キシ基、 エ トキシ基、 プロ ピルォキ シ基、 ブチルォキシ基のような好ま しく は炭素数 1 〜 6 のアルキル ォキシ基 ； メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基のような環状 ァセタール基 ； ベンジルォキシ基、 フヱネチルォキシ基、 3 —フヱ ニルプロ ピルォキシ基の様な好ま しく は炭素数 7 〜 1 1 のァラルキ ルォキシ基およびフヱ ノキシ基 ； メチルカルボニル基、 ェチルカル ボニル基、 プロ ピルカルボニル基のよう な好ま しく は炭素数 2 〜 6 のアルキルカルボニル基 ； ベンゾィル基のよ う な好ま しく は炭素数 7 〜 1 1 のァ リ 一ルカルボニル基 ； メ トキシカルボニル基、 ェ トキ シカルボニル基、 プロ ピル才キシカルボニル基、 t e r t —ブチル ォキシカルボニル基のような好ま しく は炭素数 2 〜 6 のアルキルォ キシカルボニル基 ； ベンジルォキシカルボニル基、 フヱネチルォキ シカルボニル基、 3 —フヱニルプロ ピルォキシカルボニル基の様な 好ま しく は炭素数 8 〜 1 2 のァラルキルォキシカルボニル基および フエ ノキシカルボニル基 ； メチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソ プロ ピル基のよ うな好ま しく は炭素数 1 〜 4 のアルキル基や、 ベン ジル基、 フヱネチル基、 3 —フヱニルプロ ピル基の様な好ま しく は 炭素数 7 〜 1 1 のァラルキル基およびフヱニル基、 メチルカルボ二 ル基、 ェチルカルボニル基、 プロ ピルカルボニル基のような好ま し く は炭素数 2 〜 6 のアルキルカルボニル基、 ベンゾィル基のような 好ま しく は炭素数 7 〜 1 1 のァ リ ールカルボニル基等から選ばれた 置換基の 1 個、 あるいは同一または異なる 2個の置換基の組み合わ せで置換されたアミ ノ基 ； 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から 選ばれる 1 〜 3個のへテロ原子を含有する 5 〜 1 0員単環または二 環の不飽和、 部分飽和または完全飽和の複素環、 たとえば、 ピロ一 ル、 フラ ン、 チォフ ェ ン、 ピラ ン、 イ ン ドール、 ベンゾフ ラ ン、 ベ ンゾチオフヱ ン、 ベンゾピラ ン、 ピラゾール、 イ ソキサゾール、 ィ ソチアゾール、 ィ ンダゾール、 ベンゾイ ソキサゾール、 ベンゾィ ソ チアゾール、 イ ミ ダゾール、 ォキサゾール、 チアゾール、 ベンズィ ミ ダゾール、 ベンゾキサゾール、 ベンゾチアゾール、 ピリ ジン、 キ ノ リ ン、 イ ソキノ リ ン、 ピリ ダジン、 ピリ ミ ジン、 ビラジン、 シン ノ リ ン、 フ タラジン、 キナゾリ ン、 キノキサリ ンおよびこれらが部 分的にあるいは完全に飽和している環の基 ； メチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基のよう な好ま しく は炭素数 1 〜 4 のァ ルキル基や、 ベンジル基、 フヱネチル基、 3 —フヱニルプロ ピル基 の様な好ま しく は炭素数 7 〜 1 1 のァラルキル基およびフヱニル基 、 メチルカルボニル基、 ェチルカルボニル基、 プロ ピル力ルボ二ル 基のよう な好ま しく は炭素数 2 〜 6 のアルキルカルボニル基、 ベン ゾィル基のような好ま しく は炭素数 7 〜 1 1 のァ リ ールカルボニル 基等から選ばれた置換基の 1 個、 ある いは、 同一又は異なる 2個の 置換基の組み合わせで置換されたァ ミ ノ基、 又は窒素原子、 酸素原 子および硫黄原子から選ばれた 1 〜 3個のへテロ原子を含んでいて もよい 5 〜 8員のへテロ環、 例えばピロ リ ジン、 ピぺリ ジン、 モル ホ リ ン、 チ才モルホ リ ン、 ピぺラジン等の環状アミ ノ基を有する力 ルバモイル基 ； 等から選ばれた 1 〜 2個の置換基またはこれら置換 基の組合せによる置換基で置換されていてもよい。 The above alkyl group, phenyl group and aralkyl group may be, for example, a hydroxyl group; an aldehyde group; a carbonyl group; a carbamoyl group; an amino group; a triaryl group; a cyano group; , A halogen atom such as a fluorine atom; a methyl group, an ethyl group, a propyl group, Preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as an isopropyl group, or a halogenated or hydroxy-substituted group thereof, and an alkoxyalkyl group; preferably, a phenyl group, a naphthyl group; An aryl group having 6 to 10 carbon atoms or a halogenated group thereof; an aralkyl group preferably having 7 to 11 carbon atoms such as a benzyl group, a phenyl group or a 3-phenylpropyl group; a methoxy group Preferably an alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms such as ethoxy group, propyloxy group and butoxy group; cyclic acetal group such as methylenedioxy group and ethylenedioxy group; benzyloxy group, phenethyloxy group and 3-phenyl group. Preferably an aralkyloxy and phenyloxy group having 7 to 11 carbon atoms, such as an n-propyloxy group; Preferably an alkylcarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as a carbonyl group, an ethylcarbonyl group, or a propylcarbonyl group; or an arylcarbonyl group, preferably having a carbon number of 7 to 11, such as a benzoyl group. Preferably an alkyloxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propyloxycarbonyl group, or a tert-butyloxycarbonyl group; a benzyloxycarbonyl group, a phenethyloxy group; Preferably an aralkyloxycarbonyl group and a phenoxycarbonyl group having 8 to 12 carbon atoms, such as a cicarbonyl group and a 3-phenylpropyloxycarbonyl group; a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a Preferably, it is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as a isopropyl group, a benzyl group or a phenyl group. Preferably, such as a pentyl group or a 3-phenylpropyl group, preferably a carbon number of 7 to 11 carbon atoms, such as an aralkyl group and a phenyl group, a methylcarbonyl group, an ethylcarbonyl group or a propylcarbonyl group. One substituent selected from 2 to 6 alkylcarbonyl groups, preferably an arylcarbonyl group having 7 to 11 carbon atoms such as a benzoyl group, or a combination of two identical or different substituents -Substituted amino group; 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic unsaturated, partially saturated or fully saturated, containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur Heterocycles such as pyrrole, furan, thiophene, pyran, indole, benzofuran, benzothiophene, benzopyran, pyrazole, isoxazole, isotiazole, indazole, benzoisoxazole, benzodi Sothiazole, imidazole, oxazole, thiazole, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, pyridine, quinoline, isoquinoline, pyridazine, pyrimidine, virazine, cinnoline, fu Thalazine, quinazoline, quinoxaline and their partial or complete A ring group which is saturated with carbon; preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group and an isopropyl group; a benzyl group, a phenyl group and a 3-phenylpropyl group; Preferably, it is an alkylcarbonyl group having 7 to 11 carbon atoms, such as an aralkyl group and a phenyl group, a methylcarbonyl group, an ethylcarbonyl group, a propylcarbonyl group, and the like. Group, a substituent such as a benzyl group, preferably an arylcarbonyl group having 7 to 11 carbon atoms, or a combination of two identical or different substituents. A 5- to 8-membered heterocyclic ring which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen group, a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, for example, pyrrolidine, pyridine Resin Substituted with one or two substituents selected from the group consisting of a cyclic amino group such as morpholine, thiamine morpholine and piperazine; or a combination of these substituents. May be.
また、 R 6 および R 7 の置換されてもよい炭素数 1 〜 8 のアルキ ル基、 置換されてもよいフヱニル基、 置換されてもよい炭素数 7 〜 1 1 のァラルキル基と しては R 5 について前記したものと同様のも のがあげられる。 また、 炭素数 9〜 1 1 の二環の不飽和または部分 飽和の炭化水素環基の炭化水素環の具体例と しては、 イ ンデン、 ィ ンダン、 ナフ 夕 レ ン、 1 ， 2 —ジ ヒ ドロナフ タ レ ン、 1 , 1 , 3 , 4 ーテ トラ ヒ ドロナフタ じン等があげられる。 また、 複素環基の複 素環の具体例と しては、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選 ばれる 1 〜 3個のへテロ原子を含有する 5〜 1 0員単環または二環 の不飽和、 部分飽和または完全飽和の複素環、 R 6 and R 7 may be an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may be substituted, a phenyl group which may be substituted, or an aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms which may be substituted. Same as above for 5 No. Specific examples of the hydrocarbon ring of a bicyclic unsaturated or partially saturated hydrocarbon ring group having 9 to 11 carbon atoms include indene, indane, naphthylene, 1,2-diene Hydronaphtharene, 1,1,3,4-tetrahydronaphthazine, and the like. Specific examples of the heterocyclic ring of the heterocyclic group include a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic monocyclic or bicyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Unsaturated, partially or fully saturated heterocycles,
たとえば、 ピロール、 フラ ン、 チォフ ェ ン、 ピラ ン、 イ ン ドール 、 ベンゾフラ ン、 ベンゾチオフ ヱ ン、 ベンゾピラ ン、 ビラ ゾ一ル、 イ ソキサゾール、 イ ソチアゾール、 イ ンダゾール、 ベンゾイ ソキサ ゾール、 ベンゾイ ソチアブール、 イ ミ ダゾール、 ォキサゾール、 チ ァゾール、 ベンズイ ミ ダゾール、 ベンゾキサゾール、 ベンゾチアゾ ール、 ピリ ジン、 キ ノ リ ン、 イ ソキ ノ リ ン、 ピリ ダジ ン、 ピリ ミ ジ ン、 ピラジ ン、 シ ノ リ ン、 フ タ ラジ ン、 キナゾリ ン、 キ ノキサ リ ン 、 1 ， 2 , 3 , 4 —テ 卜 ラ ヒ ドロキ ノ リ ン、 1 , 2 ， 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン、 デカ ヒ ドロキノ リ ンなどの及びこれらが部 分的にあるいは完全に飽和している環等があげられる。  For example, pyrrole, furan, thiophene, pyran, indole, benzofuran, benzothiophene, benzopyran, villazol, isoxazole, isotizazole, indazole, benzisoxazole, benzisothiabul, and Midazole, oxazole, thiazole, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, pyridine, quinoline, isoquinoline, pyridazine, pyrimidine, pyrazin, sinori , Phthalazine, quinazoline, quinoxaline, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, deca Examples include hydroquinoline and rings in which these are partially or completely saturated.
ヘテロァ リ ール一炭素数 1 〜 3 のアルキル基と しては例えば、 2 一 ピリ ジルメ チル基、 3 — ピ リ ジルメ チル基、 4 — ピリ ジルメ チル 基、 2 — ピリ ミ ジルメ チル基、 2 —イ ミ ダゾリ ルメ チル基、 2 — ピ リ ジルェチル基、 3 — ピリ ジルェチル基、 4 —ピリ ジルェチル基、 1 - ( 2 — ピリ ジル） ェチル基、 1 — ( 3 — ピ リ ジル） ェチル基、 1 - ( 4 —ピリ ジル） ェチル基などがあげられ、 これらも R 5 につ いて前記したものと同様の置換基でその鎖上または環上で置換され ていても よい。 Examples of the heteroaryl-alkyl group having 1 to 3 carbon atoms include 2-pyridylmethyl, 3—pyridylmethyl, 4—pyridylmethyl, 2—pyrimidylmethyl, 2 —Imidazolylmethyl group, 2—pyridylethyl group, 3—pyridylethyl group, 4—pyridylethyl group, 1- (2—pyridyl) ethyl group, 1— (3—pyridyl) ethyl group, 1 - such as - (4-pyridyl) Echiru group and the like, may be those also substituted by the chain or on the ring with the same substituents as those described above with have R 5 Nitsu.
また、 R 6 および R 7 のそれらが結合している窒素原子と一緒に なって、 更に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子を含んでいてもよい異 項環基または置換されていてもよい、 炭素原子および窒素原子以外 に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選ばれる 1 〜 3個のへテロ原 子を含んでいてもよい 5 〜 1 0員含窒素複素環基の好ま しい具体例 と しては、 例えば、 モルフォ リ ノ、 チオモルフォ リ ノ、 ピロ リ ジノ 、 ピペリ ジノ、 ホモピペリ ジノ、 ピペラジノ、 ホモピペラジノ等が あげられる。 これらは、 その鎖上または環上の炭素原子がケ ト ン 化、 または硫黄原子がォキシ ド化されていてもよ く 、 また鎖上も し く は環上の炭素原子も しく は窒素原子には R 5 について前記したも のと同様の置換基で置換されていてもよい。 In addition, together with the nitrogen atom to which they are attached, R 6 and R 7 may further contain a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. A heterocyclic group or an optionally substituted 5- to 10-membered atom which may contain 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom and a nitrogen atom Preferred examples of the nitrogen heterocyclic group include, for example, morpholino, thiomorpholino, pyrrolidino, piperidino, homopiperidino, piperazino, homopiperazino and the like. These may have a carbon atom on the chain or ring which is ketonized or a sulfur atom oxidized, and may be replaced by a carbon atom or a nitrogen atom on the chain or ring. May be substituted with the same substituents as described above for R 5 .
Zは、  Z is
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
C H = C H - C H = C H - で示され、 nは 0 〜 6 の整数を示すが、 好ま しい例と しては、 Zが  C H = C H-C H = C H-, where n is an integer from 0 to 6, but a preferred example is when Z is
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0002
C H = C H - C H = C H - であ り、 nが 0 の整数である場合、 また Zが、
Figure imgf000016_0003
であ り、 nが 0 , 1 , 2 または 3 の整数である場合があげられる。 特に好ま しく は、 R , および R 2 がメチル基またはメ トキシ基で あり ； R 3 がメチル基であり ； R 4 がエステル化またはアミ ド化さ れていてもよいカルボキシル基、 例えば、 基— C 0 N R 6 R 7 であ つて、 R 6 および R 7 がそれらが結合している窒素原子と一緒にな つて、 置換されていてもよい、 炭素原子および窒素原子以外に窒素 原子、 酸素原子、 硫黄原子から選ばれる 1 〜 3個のへテロ原子を含 んでいてもよい 5〜 1 0員含窒素複素環基であり、 具体的にはモル フォ リ ノ、 チオモルフォ リ ノ、 ピロ リ ジノ、 ピペリ ジノ、 ホモピぺ リ ジノ、 ピペラジノ、 ホモピペラジノ、 あるいは R 6 および R 7 が 各々独立に水素原子、 置換されていてもよい炭素数 1 〜 8のアルキ ル基、 具体的にはィ ソプロピルァミ ノであり ； If CH = CH-CH = CH-and n is an integer of 0, then Z is
Figure imgf000016_0003
And n is an integer of 0, 1, 2 or 3. Particularly preferably, R and R 2 are methyl or methoxy. R 3 is a methyl group; R 4 is a carboxyl group which may be esterified or amidated, for example, a group —C 0 NR 6 R 7 wherein R 6 and R 7 are It may be substituted together with the bonding nitrogen atom, and may contain 1 to 3 hetero atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to the carbon atom and the nitrogen atom. a good 5-1 0-membered nitrogen-containing heterocyclic group, specifically, the molar follower Li Roh, Chiomorufo Li Roh, pyromellitic Li Gino, Piperi Gino, Homopi Bae Li Gino, piperazino, homopiperazino or R 6 and R 7, is Each independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, specifically isopropylamino;
Zが、
Figure imgf000017_0001
であり ； nは 0 , 1 , 2 または 3の整数である場合があげられる。 好ま しい具体的化合物としては、 下記の化合物があげられる。 N— 〔 3 — 〔 4 — ( 5 ， 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1 ， 4 — ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル〕 プロ ピオニル〕 モルフ ォ リ ン、 Z is
Figure imgf000017_0001
And n is an integer of 0, 1, 2 or 3. Preferred specific compounds include the following compounds. N— [3— [4— (5,6—dimethoxy-3-3—methyl-11,4—benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] propionyl] morpholine,
N— 〔 3 — 〔 4 — ( 5 ， 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1 , 4 _ ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル〕 プロ ピオニル〕 チォモ ルフォ リ ン、  N— [3— [4— (5,6—dimethoxy-3-3—methyl-1,4_benzoquinone-12—ylmethyl) phenyl] propionyl] thiomorpholin,
N - 〔 3 — 〔 4 — ( 5 ， 6 —ジメ トキシ一 3 _メチル一 1 , 4 — ベンゾキノ ン一 2 _ィルメチル） フヱニル〕 プロ ピオニル〕 チォモ ルフォ リ ン S—ォキシ ド、  N- [3— [4— (5,6—dimethoxy-13-methyl-1,4, -benzoquinone-12-methyl) phenyl] propionyl] thiomorpholin S-oxide,
N - 〔 3 — 〔 4 — ( 5 , 6 —ジメ トキシー 3 —メチル _ 1 ， 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル〕 プロ ピオニル〕 チ才モ レフ ォ リ ン S _ジ才キシ ド、 N- [3— [4— (5,6-dimethoxy-3—methyl_1,41-benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] propionyl] Refolin S
N— 〔 3 — 〔 4 一 （ 5 ， 6 —ジメ ト キシ一 3 —メ チル一 1 ， 4 一 ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 プロ ピオニル〕 ピペ リ ジ ン、  N— [3— [41- (5,6-dimethoxy-13-methyl-1,4-benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] propionyl] piperidine,
N - C 3 - C 4 - ( 5 , 6 — ジメ ト キシ一 3 —メ チル一 1 ， 4 — ベ ンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 プロ ピオニル〕 ジメ チ ルア ミ ン、  N-C 3 -C 4-(5,6—dimethoxy-1 3—methyl-1,4—benzoquinone 2—ylmethyl) phenyl] propionyl] dimethylamine
N - 〔 3 — 〔 4 — ( 5 , 6 —ジメ ト キシ一 3 —メ チル一 1 , 4 — ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 プロ ピオニル〕 イ ソプ 口 ピルァ ミ ン、  N- [3— [4— (5,6—dimethoxy-1-3—methyl-1,4—benzoquinone-2—ylmethyl) phenyl] propionyl] isopyl pyramine
N - 〔 3 — 〔 4 — ( 5 , 6 —ジメ ト キシ一 3 —メ チル一 1 , 4 — ベ ンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 プロ ピオニル〕 ェ夕 ノ ールア ミ ン、  N-[3-[4-(5, 6-dimethoxy 1-3-methyl 1, 4-benzoquinone 2-dimethyl) phenyl] propionyl]
N - 〔 3 — 〔 4 — ( 5 ， 6 —ジメ ト キシ一 3 —メ チルー 1 ， 4 — ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 プロ ピオニル〕 ベンジ ルア ミ ン、  N- [3— [4— (5,6—dimethoxy-1 3—methyl-1,4—benzoquinone 1—ylmethyl) phenyl] propionyl] benzylamine,
N— 〔 3 — 〔 4 — ( 5 , 6 —ジメ ト キシ一 3 —メ チル一 1 , 4 — ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 プロ ピオニル〕 フ エネ チルア ミ ン、  N— [3— [4— (5,6—dimethoxy-1-3—methyl-1,4—benzoquinone-2—ylmethyl) phenyl] propionyl] phenethylamine,
N— 〔 3 — 〔 4 — ( 5 , 6 —ジメ ト キシ一 3 —メ チル一 1 , 4 一 ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 ァ ク リ ロイ ル〕 モルフ ォ リ ン、  N— [3— [4— (5,6—dimethoxy-3-3—methyl-1,4-benzoquinone-1—2-methyl) phenyl] acryloyl] morpholine,
N— 〔 3 — 〔 4 — ( 5 , 6 —ジメ ト キシー 3 —メ チル一 1 , 4 _ ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 ァ ク リ ロイ ル〕 チォモ レフ ォ リ ン、  N— [3— [4— (5,6—Dimethoxy 3—Methyl 1,4_Benzoquinone 2—Irmethyl) phenyl] acryloyl] Chomorefolin,
N - 〔 3 — 〔 4 — ( 5 , 6 —ジメ ト キシー 3 — メ チル一 1 , 4 一 ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 ア タ リ ロイ ル〕 ピペ リ ジ ン、 N- [3— [4— (5,6—dimethoxy3—methyl-1,4-benzoquinone-2—ylmethyl) phenyl] atalylyl] piperi gin,
N - 〔 3— 〔 4— ( 5 , 6—ジメ トキシ一 3—メ チル一 1 , 4 _ ベンゾキ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ エニル〕 ァ ク リ ロイ ル〕 ジメ チ ルア ミ ン、  N- [3— [4— (5,6-dimethoxy-3-3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] acrylyl] dimethylamine,
N— 〔 3— 〔 4— ( 5 , 6—ジメ ト キシ一 3—メ チル一 1 ， 4— ベンゾキ ノ ン一 2 _ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 ァ ク リ ロイ ル〕 イ ソプ 口 ピルア ミ ン、  N— [3— [4— (5,6-dimethoxy-3-3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] acryloyl] isop ,
N - 〔 3— 〔 4— ( 5 , 6—ジメ ト キシー 3—メ チル一 1 ， 4— ベ ンゾキ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 ァ ク リ ロイ ル〕 ェ夕 ノ ールア ミ ン、  N-[3-[4-(5, 6-dimethoxy 3-methyl 1, 4-benzoquinone 1-2-methyl) phenyl] acrylic] ,
N - 〔 3— [ 4 - ( 5， 6—ジメ トキシ一 3—メ チル一 1 , 4— ベンゾキ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 ア タ リ ロイ ル〕 ベンジ ルア ミ ン、  N- [3 -— [4-(5,6-Dimethoxy-3-3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] atalylyl] benzylamine,
N - C 3 - C 4 - ( 5 , 6—ジメ ト キシ一 3—メ チル _ 1 ， 4— ベンゾキノ ン一 2 _ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 ァ ク リ ロイ ル〕 フ ヱ ネ チルア ミ ン、  N-C 3 -C 4-(5,6-Dimethoxy-1-3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] acryloyl] phenylamine ,
3— 〔 4— ( 5 , 6—ジメ ト キシ一 3—メ チル一 1 ， 4—ベ ンゾ キ ノ ンー 2—ィ ルメ チル） フ エニル〕 プロ ピオン酸、  3— [4— (5,6-dimethoxy-1-3-methyl-1,4-benzoquinon-2-ylmethyl) phenyl] propionic acid,
3— 〔 4— ( 5， 6—ジメ ト キシ一 3—メ チル一 1 , 4—ベンゾ キ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 ア ク リ ル酸、  3— [4— (5,6-Dimethoxy-1-3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] acrylic acid,
2 , 3—ジメ ト キシ一 6—ベンジル一 5—メ チル一 1 , 4 _ベ ン ゾキノ ン、  2,3-Dimethoxy-1-6-benzyl-5-methyl-1,4-benzoquinone,
3— 〔 4— ( 5 , 6—ジメ ト キシー 3—メ チルー 1 ， 4—ベンゾ キ ノ ンー 2—ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 プロパノール、  3— [4— (5,6-dimethyloxy 3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] propanol,
3 - C 3 - ( 5 , 6—ジメ ト キシ一 3—メ チル一 1 , 4 —ベ ンゾ キ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 プロ ピオ ン酸、  3 -C 3-(5,6-Dimethoxy-3- (methyl-1,4-, benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl) propionic acid,
3 _ 〔 3— （ 5， 6—ジメ ト キシー 3—メ チル一 1 , 4—ベ ンゾ キ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル〕 プロ ピオ ン酸ェチルエステル 3 _ [3— (5, 6—Dimethoxy 3—Methyl 1 1, 4—Venzo 1-quinone 2- (ethyl) phenyl) propionic acid ethyl ester
3 - 〔 3 - ( 3 , 5 ， 6 — ト リ メ チル _ 1 4 _ベ ンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 ア ク リ ル酸、 3-[3-(3, 5, 6 — trimethyl _ 14 _ benzoquinone-1 2 — dimethyl) phenyl] acrylic acid
3 - [ 3 一 （ 3 , 5 ， 6 _ 卜 リ メ チル _ 1 ベンゾキノ ン 2 —ィ ルメ チル） フ エニル〕 プロ ピオン酸、  3-[3-1 (3,5,6_trimethyl_1 benzoquinone 2 -ylmethyl) phenyl] propionic acid,
3 - C 3— ( 3 ， 5 , 6 _ ト リ メ チル一 1 4 一べンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 プロ ピオ ン酸ェチルエステル、  3-C 3— (3,5,6_trimethyl-1 4 1-benzoquinone 1- 2-dimethyl) phenyl] propionic acid ethyl ester,
N - 〔 3— 〔 3 _ ( 3 , 5 , 6 — ト リ メ チル一 1 , 4 —ベンゾキ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 プロ ピオニル〕 モルフ ォ リ ン、 N- [3— [3_ (3,5,6—trimethyl-1,4-, benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] propionyl] morpholine,
1 一 〔 3 一 〔 3— ( 3 , 5 ， 6 — 卜 リ メ チルー 1 ， 4 _ベンゾキ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 プロ ピオニル〕 一 4 ーメ チルビ ペラ ジ ン、 1 1 [3 1 [3— (3,5,6—trimethyl-1,4-benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] propionyl] 1-4-methylbiperazine,
4— 〔 3 - ( 3 ， 5 , 6 — ト リ メ チル一 1 , 4 —ベンゾキ ノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル〕 — n —酪酸、  4— [3- (3,5,6—trimethyl-1,4-, benzoquinone-2-yl-methyl) phenyl] —n—butyric acid,
3 - C 3 — ( 5 , 6 —ジメ ト キシー 3 —メ チル一 1 ， 4 —ベンゾ キ ノ ンー 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 プロ ピオ ン酸、  3-C 3 — (5, 6 — dimethoxy 3 — methyl 1, 4 — benzoquinone 2 — dimethyl) phenyl] propionic acid,
3 - C 4 - ( 3 , 5 , 6 — ト リ メ チル一 1 , 4 —ベンゾキ ノ ン一 2 —ィルメ チル） フ ヱニル〕 ア ク リ ル酸、  3-C 4-(3, 5, 6 — trimethyl 1, 4 — benzoquinone 1 2 — ylmethyl) phenyl] acrylic acid,
3— 〔 4 - ( 3 , 5 , 6 — ト リ メ チル一 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 ア ク リ ル酸ェチルエステル、  3— [4- (3,5,6—trimethyl-1,4, benzoquinone-12—ylmethyl) phenyl] acrylic acid ethyl ester,
3— 〔 4 一 ( 3 , 5 , 6 — ト リ メ チル一 1 ， 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 プロ ピオ ン酸、  3— [4-1 (3,5,6—trimethyl-1,4, benzoquinone-12-dimethyl) phenyl] propionic acid,
4 一 〔 4 一 ( 3 , 5 ， 6 — 卜 リ メ チル _ 1 ， 4 _ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 一 n—酪酸、  4 1 [4 (3,5,6—trimethyl_1,4_benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] 1 n-butyric acid,
N - [ 3 — [ 3— ( 5 , 6 —ジメ ト キシ一 3 —メ チル一 1 ， 4 _ ベ ンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] ピペ リ ジ ン、 N-[3 — [3 — (5, 6 — dimethoxy 1 3 — methyl 1, 4 _ benzoquinone 1 2 — dimethyl) phenyl] propionyl] piperi gin,
N - [ 3— [ 3 - ( 5， 6—ジメ ト キシ一 3—メ チル一 1 ， 4 一 ベンゾキ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] チォモ レフ ォ リ ン、  N- [3 -— [3-(5,6-Dimethoxy-1-3-methyl-1,4-benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] propionyl] thiomorefolin,
N - [ 3— [ 3 - ( 5 , 6—ジメ ト キシー 3—メ チル一 1 , 4 一 ベンゾキノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] モルフ ォ リ ン、  N- [3 -— [3-(5,6-dimethoxy 3-methyl-1,4-benzoquinone-12-dimethyl) phenyl] propionyl] morpholine,
N - [ 3 - [ 3— ( 5 , 6—ジメ ト キシ一 3—メ チル一 1 , 4 - ベンゾキ ノ ン _ 2—ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] イ ソプ 口 ピルア ミ ン、  N- [3- [3 -— (5,6-dimethoxy-3-3-methyl-1,4-benzoquinone_2-2-ylmethyl) phenyl] propionyl] isopiru
3 - [ 3 - ( 5 , 6—ジメ 卜 キシ一 3—メ チル一 1 ， 4 —ベンゾ キ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ エニル] ア ク リ ル酸、  3-[3-(5, 6-dimethyloxy 3-methyl-1, 4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] acrylic acid,
N - [ 3 - [ 3 - ( 5 , 6—ジメ トキシ一 3—メ チル一 1 , 4 - ベンゾキ ノ ン _ 2—ィ ルメ チル） フ エニル] ァ ク リ ロイ ル] ピペ リ ジ ン、  N- [3- [3-(5,6-Dimethoxy-1-3-methyl-1,4-benzoquinone_2-ylmethyl) phenyl] acryloyl] piperidine,
N - [ 3 - [ 3 - ( 5 , 6—ジメ ト キシ一 3—メ チル一 1 , 4 ― ベンゾキノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ ヱニル] ァ ク リ ロイ ル] モルフ ォ リ ン、  N- [3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] acryloyl] morpholine,
N - [ 3— [ 3 - ( 5 , 6—ジメ ト キシ一 3—メ チルー 1 , 4 ― ベンゾキ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ ヱニル] ァ ク リ ロイ ル] イ ソプ 口 ピルア ミ ン、  N- [3— [3— (5,6-dimethoxy-1-3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] acryloyl] isop ,
N - [ 3— [ 3— ( 5 , 6—ジメ ト キシ一 3—メ チルー し 4 一 ベンゾキ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ ヱニル] ァ ク リ ロイ ル] チォモ レフ ォ リ ン、  N-[3— [3— (5,6-dimethoxy-3-3-methyl- 4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] acryloyl] thiomorefolin,
N - [ 3 - [ 4 - ( 3 , 5 , 6— ト リ メ チルー 1 , 4—ベ ンゾキ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] イ ソプロ ピルァ ミ ン、 N - [ 3 — [ 4 _ ( 3 , 5 , 6 — 卜 リ メ チルー 1 , 4 —ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] ピぺ リ ジ ン、 - [ 3 - [ 4 - ( 3 , 5 , 6 — ト リ メ チル一 1 ， 4 一べンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] モルフ ォ リ ン、N-[3-[4-(3, 5, 6-trimethyl-1,4-benzoquinone 1-2-dimethyl) phenyl] propionyl] isopropyramine; N- [3— [4_ (3,5,6—trimethyl-1,4—benzoquinone-2- (ethyl) phenyl] propionyl] pyridinine,-[3- [ 4-(3,5,6—trimethyl-1,4,1-benzoquinone 1-2—dimethyl) phenyl] propionyl] morpholine,
Ν - [ 3 - [ 3 — ( 3 ， 5 , 6 — ト リ メ チル一 1 , 4 —ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] イ ソプロ ピルァ ミ ン、 Ν-[3-[3 — (3, 5, 6 — trimethyl 1, 4 — benzoquinone 1 2 — dimethyl) phenyl] propionyl] isopropyramine,
Ν - [ 3 - [ 3 - ( 3 , 5 ， 6 _ ト リ メ チル一 1 , 4 一べンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] ピぺ リ ジ ン、 Ν-[3-[3-(3, 5, 6 _ trimethyl-1, 4-benzoquinone 1-2-methyl) phenyl] propionyl] piperidine,
3 — [ 2 _ ( 5 , 6 —ジメ 卜 キシ一 3 _メ チル一 1 , 4 一べンゾ キ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] ア ク リ ル酸、 3 — [2 _ (5, 6 — dimethyloxy 3 _ methyl 1, 1 benzoquinone 2 — dimethyl) phenyl] acrylic acid,
Ν - [ 3 - [ 2 — ( 5 , 6 —ジメ 卜 キシ一 3 —メ チルー 1 , 4 — ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] ァ ク リ ロイ ル] チ才モ レフ ォ リ ン、  Ν-[3-[2 — (5, 6 — dimethyloxy 3 — methyl 1, 4 — benzoquinone 2 — dimethyl) phenyl] acrylate] ,
3 — [ 2 - ( 5 ， 6 —ジメ ト キシ一 3 —メ チルー 1 , 4 —ベ ンゾ キ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオ ン酸、  3 — [2-(5, 6 — dimethoxy-1 3 — methyl 1, 4 — benzoquinone 2 — dimethyl) phenyl] propionic acid,
Ν - [ 3 — [ 2 — ( 5 ， 6 —ジメ ト キシー 3 —メ チルー 1 , 4 _ ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] ピペ リ ジ ン、  Ν-[3 — [2 — (5, 6 — dimethoxy 3 — methyl 1, 4 _ benzoquinone 1 2 — dimethyl) phenyl] propionyl] piperidine,
Ν - [ 3 - [ 2 — ( 5 ， 6 —ジメ ト キシ一 3 —メ チル一 1 ， 4 _ ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] モルフ ォ リ ン、  Ν- [3- [2— (5,6—dimethoxy-1-3—methyl-1,4_benzoquinone-1—2-methyl) phenyl] propionyl] morpholine,
Ν - [ 3 — [ 2 - ( 5 , 6 —ジメ ト キシ一 3 —メ チルー 1 , 4 — ベ ンゾキ ノ ン一 2 _ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] チォモ ルフ ォ リ ン、  Ν-[3 — [2-(5, 6-dimethoxy 1-3-methyl 1, 4-benzoquinone 2 _ ethylmethyl) phenyl] propionyl] thiomolforin
Ν - [ 3 - [ 2 - ( 5 , 6 —ジメ 卜 キシ一 3 —メ チル一 1 ， 4 一 ベ ンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] イ ソプ 口 ピルァ ミ ン、 Ν-[3-[2-(5, 6-dimethyloxy 3-methyl 1, 4- 1-benzoquinone 1-2-dimethyl) phenyl] propionyl] isop Mouth pilamine,
N - [ 3 — [ 4 - ( 5 ， 6 —ジメ ト キシ一 3 —メ チル一 1 , 4 — ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] 一 （ s ) — 2 — (メ ト キシメ チル） ピロ リ ジ ン、  N-[3 — [4-(5, 6-dimethoxy 1-3-methyl 1, 4-benzoquinone 1-2-ylmethyl) phenyl] propionyl] 1 (s)-2-( Methoxymethyl) pyrrolidine,
N - [ 3 — [ 4 一 （ 5 ， 6 —ジメ ト キシ一 3 —メ チル一 1 ， 4 — ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] イ ソ二 ペコ タ ミ ド、  N- [3— [4-1 (5,6—dimethoxy-3-3—methyl-1,4—benzoquinone-1—2-methyl) phenyl] propionyl] isopecotamido,
N - [ 3 - [ 4 — ( 5 , 6 —ジメ ト キシ一 3 —メ チル一 1 ， 4 一 ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] — 4 — メ チルビペ リ ジ ン、  N-[3-[4 — (5, 6-dimethoxy 1-3-methyl 1, 4-1-benzoquinone 1-2-ylmethyl) phenyl] propionyl]-4 — methyl biperidine ,
N - [ 3 — [ 4 - ( 5 , 6 —ジメ ト キシ一 3 —メ チル一 1 , 4 一 ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] 一 2 — メ チルビペ リ ジ ン、  N-[3 — [4-(5, 6-dimethoxy 1-3-methyl 1, 4-benzoquinone 1-2-dimethyl) phenyl] propionyl] 1-2-methyl biperidine ,
- [ 3 — [ 4 - ( 5 , 6 —ジメ ト キシ一 3 —メ チル一 1 , 4 一 ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] — 3 — メ チルビペ リ ジ ン、  -[3-[4-(5, 6-dimethoxy 1-3-methyl 1, 4-benzoquinone 1-2-dimethyl) phenyl] propionyl] — 3 — methyl biperidine
N - [ 3 — [ 4 - ( 5 ， 6 —ジメ ト キシ一 3 —メ チル一 1 , 4 _ ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] 一 4 _ メ ト キシァニ リ ン、  N-[3 — [4-(5, 6-dimethoxy 1-3-methyl 1, 4 _ benzoquinone 1-2-dimethyl) phenyl] propionyl] 14 _ methoxyaniline ,
N - [ 3 — [ 4 - ( 5 , 6 —ジメ ト キシ一 3 —メ チルー 1 ， 4 一 ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] — 2 — ヒ ドロキシァユ リ ン、  N-[3 — [4-(5, 6-dimethoxy 1-3-methyl 1, 4-benzoquinone 1-2-ylmethyl) phenyl] propionyl]-2-hydroxyurein,
N - [ 3 - [ 4 - ( 5 ， 6 —ジメ ト キシー 3 — メ チル一 1 , 4 — ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] 一 3 , 4 —ジメ 卜 キシァユ リ ン、  N-[3-[4-(5, 6-dimethoxy 3-methyl 1, 4-benzoquinone 1 2-ylmethyl) phenyl] propionyl] 13, 4-dimethyoxyl ,
- [ 3 - [ 4 一 （ 5 , 6 —ジメ ト キシー 3 —メ チル一 1 , 4 — ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] 一 D， L一ァラニノール、 -[3-[4 1 (5, 6 — dimethoxy 3 — methyl 1, 4 — benzoquinone 1 2 — dimethyl) phenyl] propionyl] 1 D, L-araranol,
N - [ 3 - [ 4 - ( 5 , 6—ジメ ト キシー 3—メ チル一 1 , 4 _ ベンゾキ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] 一 D , L— ピペコ リ ン酸ェチルエステル、  N-[3-[4-(5, 6-dimethoxy 3-methyl 1, 4 _ benzoquinone 1-2-dimethyl) phenyl] propionyl]-D, L-pipecolic acid Ethyl ester,
N - [ 3 - [ 4 - ( 5 , 6—ジメ ト キシ一 3—メ チル一 1 , 4一 ベンゾキ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] 一 L一 プロ リ ンア ミ ド、  N-[3-[4-(5, 6-dimethoxy 1-3-methyl 1, 4-1-benzoquinone 1-2-dimethyl) phenyl] propionyl] 1 L-prolinamide ,
4— [ 3 - [ 4 - ( 5 , 6—ジメ ト キシ一 3—メ チル一 1 ， 4一 ベンゾキ ノ ン _ 2—ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] ァ ミ ノ フ ヱニルァセ ト ニ ト リ ル、  4 -— [3-[4-(5,6-Dimethoxy-1-3-methyl-1,4-benzoquinone_2-ylmethyl) phenyl] propionyl] amino phenylacetonitoni Lill,
N - [ 3— [ 4 - ( 5 , 6—ジメ ト キシー 3—メ チル一 1 ， 4一 ベンゾキ ノ ン _ 2—ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] — 4— ペンチルァニ リ ン、  N-[3-[4-(5, 6-dimethoxy 3-methyl 1, 4-1-benzoquinone _ 2-ylmethyl) phenyl] propionyl]-4-pentylanilin,
N - [ 3— [ 4— ( 5 , 6—ジメ ト キシ一 3—メ チル一 1 ， 4— ベンゾキ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] 一 （ s ) - (一） 一 1 —フ ヱニルェチルァ ミ ン、  N-[3-[4-(5, 6-dimethoxy-1-4-methyl-1, 4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] propionyl] 1 (s)-(1) One 1 — phenylethylamine,
N - [ 3 - [ 4 - ( 5， 6—ジメ ト キシ一 3—メ チルー 1 , 4— ベンゾキ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] 一 （ R ) — ( + ) — 1 —フ ヱニルェチルァ ミ ン、  N-[3-[4-(5, 6-dimethoxy-1-3-methyl-1, 4-benzoquinone-1-ethylmethyl) phenyl] propionyl] 1 (R)-(+)- 1 — phenylethylamine,
N - [ 3 - [ 4 - ( 5 , 6—ジメ ト キシ一 3—メ チル一 1 , 4一 ベンゾキ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] — 1 ， 3—ジメ チルブチルァ ミ ン、  N-[3-[4-(5, 6-dimethyl-1- 3-methyl-1, 4-benzoquinone-1-ylmethyl) phenyl] propionyl]-1, 3-dimethylbutylamine ,
N - [ 3 - [ 4 - ( 5 , 6—ジメ ト キシ一 3—メ チルー 1 , 4一 ベンゾキ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] シ ク ロ ヘプチルァ ミ ン、  N- [3- [4-(5,6-Dimethoxy-1-3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] propionyl] cycloheptylamine,
N - [ 3— [ 4 - ( 5， 6—ジメ ト キシー 3—メ チル一 し 4一 ベンゾキ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] — 3 , 5 一ジメ チルピぺ リ ジ ン、 N-[3-[4-(5, 6-dimethoxy 3-methyl 4- 1-benzoquinone 1-2-methyl) phenyl] propionyl] — 3, 5 One-shot
1 - [ 3 - [ 4 - ( 5 ， 6 —ジメ ト キシ一 3 —メ チル一 1 , 4 一 ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] 一 4 — エ ト キシカルボ二ルビペラ ジ ン、  1-[3-[4-(5, 6-dimethoxy-1 3-methyl 1, 4-benzoquinone 1-2-ethyl) phenyl] propionyl] 1-4-ethoxycarbonylbipera gin,
1 一 [ 3 — [ 4 — ( 5 ， 6 —ジメ ト キシ一 3 —メ チルー 1 , 4 — ベ ンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] 一 4 一 フ エ二ルビペラジ ン、  1 1 [3 — [4 — (5, 6 — dimethoxy-1 3 — methyl 1, 4 — benzoquinone 2 — ylmethyl) phenyl] propionyl] 1 4 1 phenylbiperazine ,
1 - [ 3 - [ 4 — ( 5 , 6 —ジメ 卜 キシー 3 —メ チル _ 1 ， 4 一 ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] 一 4 — ヒ ドロキシ一 4 一フ ヱニルビペ リ ジ ン、  1-[3-[4-(5, 6-dimethyloxy 3-methyl_ 1, 4-benzoquinone 1-2-dimethyl) phenyl] propionyl] 1-4-Hydroxy-1-4 Penilubiperidine,
1 — [ 3 — [ 4 — ( 5 ， 6 —ジメ ト キシ一 3 —メ チルー 1 , 4 — ベ ンゾキ ノ ン一 2 _ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] — 4 — ( 4 _ ク ロ ロ フ ヱニル） 一 4 ー ヒ ドロキシ ピペ リ ジ ン、  1 — [3 — [4 — (5, 6 — dimethoxy-1 3 — methyl 1, 4 — benzoquinone 2 _ ethylmethyl) phenyl] propionyl] — 4 — (4 _ (4-vinyl) piperidine
1 - [ 3 - [ 4 - ( 5 , 6 —ジメ ト キシ一 3 —メ チル一 1 , 4 一 ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] — 4 — ( 2 —メ ト キシフ エニル） ピぺラ ジ ン、  1-[3-[4-(5, 6-dimethoxy 1-3-methyl 1, 4-benzoquinone 1-2-ethylmethyl) phenyl] propionyl] — 4 — (2-meth Xyphenyl) perazine,
- [ 3 - [ 4 — ( 5 , 6 —ジメ ト キシ一 3 —メ チルー 1 ， 4 — ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] — 6 , 7 —ジメ ト キシー 1 , 2 , 3 ， 4 —テ ト ラ ヒ ドロイ ソキ ノ リ ン、 -[3-[4 — (5, 6-dimethoxy 1-3-methyl 1, 4-benzoquinone 1-2-methyl) phenyl] propionyl] — 6, 7 — dimethoxy 1, 2, 3, 4—Tetrahidroy sokinolin,
4 —ァセチル一 4 —フ エ二ルー 1 — [ 3 — [ 4 - ( 5 , 6 —ジメ ト キシー 3 —メ チル一 1 ， 4 —ベ ンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ェニル] プロ ピオニル] ピぺ リ ジ ン、 4 — acetyl-1 4 — phenyl 1 — [3 — [4-(5, 6 — dimethoxy 3 — methyl 1, 4 — benzoquinone 2 — dimethyl) phenyl] pro Pionyl] pigment,
N - [ 3 - [ 4 - ( 5 ， 6 —ジメ ト キシ一 3 —メ チルー 1 ， 4 — ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] 一 1 , 2 , 3 ， 4 —テ 卜 ラ ヒ ドロイ ソキ ノ リ ン、  N-[3-[4-(5, 6-dimethoxy-3-methyl-1, 4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] propionyl] 1, 1, 2, 3, 4- Tetrahedro Sokinorin,
N - [ 3 — [ 4 一 （ 5 ， 6 —ジメ ト キシー 3 —メ チルー 1 , 4 — ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] イ ソァ ミ ルア ミ ン、 N-[3 — [4 1 (5, 6 — dimethoxy 3 — methyl 1, 4 — benzoquinone 1 2 — dimethyl) phenyl] propionyl] isosol Milamin,
N - [ 3 - [ 4 - ( 5 , 6—ジメ ト キシ一 3—メ チル一 し 4— ベンゾキ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] シ ク ロ へキシルア ミ ン、  N- [3- [4-(5,6-dimethoxy-3-3-methyl-4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] propionyl] cyclohexylamine,
- [ 3 - [ 4 - ( 5， 6—ジメ ト キシー 3—メ チル一 1 , 4一 ベ ンゾキ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] — 4— ヒ ドロキシァニ リ ン、  -[3-[4-(5, 6-dimethoxy 3-methyl 1, 4-1-benzoquinone 1-2-dimethyl) phenyl] propionyl]-4-hydroxyaniline,
4 - ( 5 , 6—ジメ ト キシー 3—メ チル一 1 , 4 —ベンゾキ ノ ン — 2—ィ ルメ チル） 安息香酸、  4-(5, 6-dimethyloxy 3-methyl 1, 4-benzoquinone — 2-dimethyl) benzoic acid,
N - [ 4 - ( 5， 6—ジメ ト キシ一 3 _メ チル一 1 ， 4 —ベ ンゾ キ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） ベンゾィ ル] モルフ ォ リ ン、  N- [4- (5,6-dimethoxy-1_3_methyl-1,4, -benzoquinone-1-ylmethyl) benzoyl] morpholine,
N - [ 4 - ( 5 , 6—ジメ ト キシ一 3—メ チル一 1 , 4 —ベンゾ キ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） ベンゾィ ル] イ ソプロ ピルァ ミ ン、  N- [4- (5,6-dimethoxy-1-3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) benzoyl] isopropylamine
N - [ 4 - ( 5， 6—ジメ ト キシ一 3—メ チル一 1 ， 4 —ベンゾ キ ノ ン _ 2—ィ ルメ チル） ベンゾィ ル] ピぺ リ ジ ン、  N- [4- (5,6-dimethoxy-3-3-methyl-1,4-benzoquinone_2-ylmethyl) benzoyl] pyridinine,
N - [ 4 - ( 5 , 6—ジメ 卜 キシ一 3—メ チル一 1 ， 4 一べ ンゾ キ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） ベンゾィ ル] チオモルフ ォ リ ン、  N- [4- (5,6-dimethyloxy-3-3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) benzoyl] thiomorpholin,
3— （ 5 , 6—ジメ ト キシ一 3—メ チルー 1 , 4 _ベンゾキ ノ ン 一 2—ィ ルメ チル） 安息香酸、  3— (5,6-Dimethoxy-1-3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) benzoic acid,
N - [ 3 - ( 5 , 6—ジメ 卜 キシー 3 _メ チル一 1 , 4一べ ンゾ キ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） ベンゾィ ル] イ ソプロ ピルァ ミ ン、  N- [3- (5,6-dimethy xy 3_methyl-1,4,1-benzoquinone-2-ylmethyl) benzoyl] isopropylamine,
N - [ 3— ( 5 , 6—ジメ ト キシー 3—メ チル一 1 , 4一べ ンゾ キ ノ ンー 2—ィ ルメ チル） ベ ンゾィ ル] ピぺ リ ジ ン、  N-[3— (5, 6—dimension 3—methyl 1-, 4-benzo-non-2-yl-methyl) benzoyl]
N - [ 3 - ( 5 , 6—ジメ ト キシ一 3—メ チル一 1 ， 4一べンゾ キ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） ベンゾィ ル] モルフ ォ リ ン、  N- [3- (5,6-dimethoxy-1-3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) benzoyl] morpholine,
N - [ 3— （ 5 , 6—ジメ 卜 キシ一 3—メ チル一 1 , 4—ベ ンゾ キ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） ベンゾィ ル] チオモルフ ォ リ ン、 4 - [ 4— ( 5， 6—ジメ ト キシ一 3 _メ チル一 1 ， 4 一べンゾ キ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ ヱニル] _ n —酪酸、 N- [3— (5,6-dimethoxy-1-3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) benzoyl] thiomorpholin, 4-[4— (5,6-dimethoxy-1_3_methyl-11,4-benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] _n—butyric acid,
N - [ 4 - [ 4 - ( 5， 6—ジメ ト キシ一 3—メ チル一 1 ， 4 一 ベンゾキ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ ヱニル] ブタ ノ ィ ル] モルフ ォ リ ン、  N- [4- [4-(5,6-Dimethoxy-13-methyl-1,4-benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] butanol] morpholine,
N - [ 4一 [ 4 - ( 5 , 6—ジメ ト キシ一 3—メ チル一 1 , 4 - ベンゾキ ノ ン一 2 _ィ ルメ チル） フ ヱニル] ブタ ノィ ル] チオモル フ ォ リ ン、  N- [4- [4-(5,6-Dimethoxy-3-3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] butanol] Thiomorpholin,
N - [ 4 - [ 4 - ( 5 , 6—ジメ ト キシー 3—メ チルー 1 , 4 - ベンゾキ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ ヱニル] ブタ ノィ ル] ピベ リ ジ ン、  N- [4- [4-(5,6-dimethoxy-3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] butanol] piberidine,
N - [ 4 - [ 4 - ( 5 , 6—ジメ ト キシ一 3—メ チル一 1 , 4 - ベンゾキ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ ヱニル] ブタ ノィ ル] イ ソプロ ピルア ミ ン、  N- [4- [4-(5,6-Dimethoxy-1-3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] butanol] isopropylamine,
4— ( 5 , 6—ジメ ト キシ一 3—メ チル一 1 , 4一べンゾキ ノ ン 一 2—ィ ルメ チル） フ ヱニル酢酸、  4- (5,6-dimethoxy-1-3-methyl-1,4-benzo-2-non-2-yl) phenylacetic acid,
N— [ 4— ( 5 , 6—ジメ ト キシー 3—メ チル一 1 , 4—ベンゾ キ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ ヱニルァセチル] モルフ ォ リ ン、  N— [4— (5,6-dimethoxy 3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenylacetyl] morpholine,
N - [ 4 - ( 5 , 6—ジメ ト キシ一 3—メ チル一 1 , 4—ベンゾ キ ノ ン一 2 _ィ ルメ チル） フ エ二ルァセチル] ピぺ リ ジ ン、  N- [4- (5,6-dimethoxy-3-3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenylacetyl] pyridinine,
N - [ 4 - ( 5 , 6—ジメ ト キシー 3—メ チル _ 1 ， 4—ベンゾ キ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ エ二ルァセチル] チオモルフ ォ リ ン、 N- [4- (5,6-dimethoxy 3-methyl-1, 4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenylacetyl] thiomorpholin,
N— [ 4— ( 5， 6—ジメ ト キシ一 3—メ チル _ 1 ， 4—ベンゾ キ ノ ンー 2—ィ ルメ チル） フ ヱニルァセチル] イ ソプロ ピルア ミ ン N— [4— (5,6-dimethoxy-1-3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenylacetyl] isopropylamine
3— ( 5 , 6—ジメ ト キシ一 3—メ チル一 1 , 4 _ベンゾキ ノ ン — 2—ィ ルメ チル） フ ヱニル酢酸、 N— [ 3— （ 5 , 6—ジメ ト キシ一 3—メ チルー 1 ， 4一べンゾ キ ノ ンー 2—ィ ルメ チル） フ エ二ルァセチル] ピぺ リ ジ ン、 3— (5,6-Dimethoxy-1-3-methyl-1,4-benzoquinone—2-dimethyl) phenylacetic acid, N— [3— (5,6-dimethoxy-3-3-methyl-1,4-benzo-2-non-2-ethyl) phenylacetyl] piperidine,
N - [ 3— ( 5 , 6—ジメ ト キシ一 3—メ チルー 1 , 4—ベンゾ キ ノ ンー 2—ィ ルメ チル） フ ヱニルァセチル] チオモルフ ォ リ ン、 N- [3- (5,6-dimethoxy-1-3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenylacetyl] thiomorpholin,
N - [ 3 - ( 5 , 6—ジメ ト キシー 3—メ チル _ 1 ， 4—ベンゾ キ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ ヱニルァセチル] モルフ ォ リ ン、 N- [3- (5,6-dimethoxy 3-methyl-1, 4-benzoquinone-1-ylmethyl) phenylacetyl] morpholine,
N— [ 3— ( 5， 6—ジメ ト キシ一 3—メ チル _ 1 , 4.一べンゾ キ ノ ンー 2—ィ ルメ チル） フ ヱニルァセチル] イ ソプロ ピルア ミ ン  N— [3— (5,6-dimethoxy-1-3-methyl-1,4-benzoyl-2-ylmethyl) phenylacetyl] isopropylamine
4 - [ 3 - ( 5， 6 _ジメ 卜 キシー 3—メ チル _ 1 ， 4 —ベンゾ キ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ ヱニル] — n—酪酸、 4-[3-(5, 6 _ dimethyloxy 3-methyl_1, 4-benzoquinone-1-2-dimethyl) phenyl]-n-butyric acid,
N - [ 4 - [ 3— ( 5， 6—ジメ ト キシー 3—メ チル一 1 , 4 一 ベンゾキ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ ヱニル] ブタ ノィ ル] ピベ リ ジ ン、  N- [4- [3 -— (5,6-dimethoxy-3—methyl-1,4-benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] butanoyl] piberidine,
N - [ 4 - [ 3 - ( 5 , 6—ジメ ト キシー 3—メ チルー 1 , 4 ― ベンゾキ ノ ン一 2—ィ ルメ チル） フ ヱニル] ブタ ノ ィ ル] チオモル フ ォ リ ン、  N- [4- [3-(5,6-Dimethoxy 3- 3-Methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] butanol] Thiomorpholin,
N - [ 4 - [ 3 - ( 5 , 6—ジメ ト キシ一 3 _メ チル一 1 , 4 - ベンゾキ ノ ン一 2 _ィ ルメ チル） フ ヱニル] ブ夕 ノィ ル] モルフ ォ リ ン、 及び  N- [4- [3-(5,6-Dimethoxy-3-1-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] butanol] morpholine, and
N - [ 4— [ 3 - ( 5， 6—ジメ ト キシー 3—メ チル一 1 , 4 - ベンゾキ ノ ン一 2 _ィ ルメ チル） フ ヱニル] ブタ ノ ィ ル] イ ソプロ ピルア ミ ン。  N- [4 -— [3-(5,6-Dimethoxy-3-3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] butanol] isopropylamine.
本発明の有効成分と して用いられる一般式 （ 1 ) で示されるベン ゾキノ ン誘導体は、 特開昭 6 2— 2 8 6 9 4 9号公報または Chem.P harm. Bui 1. , 44 (1), 139-144 (1996) に記載の方法およびこれらに 準じた方法に従って製造できる。 また、 一般式 （ 1 ) において、 R , および R 2 が水素原子、 メチ ル基またはメ トキシ基 ； R 3 が水素原子またはメチル基 ； R 4 はェ ステル化またはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基 ； Zが The benzoquinone derivative represented by the general formula (1) used as the active ingredient of the present invention is disclosed in JP-A-62-86949 or Chem. Pharma. 1), 139-144 (1996) and a method analogous thereto. Further, in the general formula (1), R and R 2 are a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group; R 3 is a hydrogen atom or a methyl group; R 4 may be esterified or amidated Carboxyl group; Z is
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
C H = C H - C H = C H—  C H = C H-C H = C H—
； nは 0または 2の整数で表されるベンゾキノ ン誘導体は、 下記の 合成法によつても製造が可能である。  A benzoquinone derivative in which n is 0 or an integer of 2 can also be produced by the following synthesis method.
方法 1 .  Method 1.
一般式 （II) ：  General formula (II):
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0002
(式中、 R , , R 2 および R3 は前記定義の通りであ り、 R8 は炭 素数 1〜 5のアルキル基を表わす） で表わされるアルデヒ ドに一般 式 （HI) ： (Wherein R,, R 2 and R 3 are as defined above, and R 8 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms), and an aldehyde represented by the general formula (HI):
X
Figure imgf000029_0003
X
Figure imgf000029_0003
( III ) (式中 Xは臭素原子または塩素原子を表わし、 R9 は基 (III) (Wherein X represents a bromine atom or a chlorine atom, and R 9 is a group
0 〇-
Figure imgf000030_0001
0 〇-
Figure imgf000030_0001
0 〇- を表わす） で表わされるハライ ドのグリ ニアール試薬を作用するこ とによ り一般式 （ IV) ：  0 〇-) by reacting a halide Grignard reagent represented by the general formula (IV):
Figure imgf000030_0002
(IV)
Figure imgf000030_0002
(IV)
(式中 R , , R 2 , R 3 , R および R9 は前記定義通りである） で表わされる化合物を得るこ とができる。 化合物 （IV) を、 例えば ピリ ジン、 4—ジメチルァミ ノ ピリ ジンなどの塩基の存在下に無水 酢酸と作用させてァセチル化物と し、 続いて例えば p — トルェンス ルホ ン酸、 カ ンフ ァースルホ ン酸などの酸の存在下にァセ ト ン溶液 中で脱ァセタール化反応を行う こ とによ り、 一般式 （ V ) ： (Wherein R,, R 2 , R 3 , R and R 9 are as defined above) can be obtained. The compound (IV) is reacted with acetic anhydride in the presence of a base such as pyridine or 4-dimethylaminopyridine to form an acetylated compound, followed by, for example, p-toluenesulfonate, camphorsulfonate, etc. By performing the deacetalization reaction in an acetate solution in the presence of an acid of the general formula (V):
Figure imgf000030_0003
Figure imgf000030_0003
( V) (V)
(式中 R R ， R および R8 は前記定義の通りである） で表 わされるアルデヒ ドとする。 このアルデヒ ドに 卜 リエチルホスホノ アセテー トのヴィティ ヒ （W i t t i g ) 試薬を作用させ、 さ らに ト リ メチルシ リ ル ト リ フルォロメ タ ンスルフォネー ト （以下 T M S 〇 T f と略す） などの酸触媒の存在下で 卜 リエチルシラ ンなどの還 元剤を用いて還元反応を行う こ とによ り一般式 （VI) ： (Wherein RR, R and R 8 are as defined above) and aldehyde are I Table in. Triethylphosphono is added to this aldehyde. Acetate reagent is reacted with Wittig reagent and trimethylsilyl trifluorosilane in the presence of an acid catalyst such as trimethylsilyl trifluormethane sulfonate (hereinafter abbreviated as TMS-Tf). By performing a reduction reaction using a reducing agent, the general formula (VI):
Figure imgf000031_0001
(VI)
Figure imgf000031_0001
(VI)
(式中 R , , R , R および R8 は前記定義の通りである） で表 わされる化合物を得るこ とができる。 化合物 （VI) を通常用いられ る方法で加水分解するか、 さ らにエステル化またはアミ ド化反応に 付すこ とによ り一般式 （νπ) ： (Wherein R 1, R 2, R 3 and R 8 are as defined above) can be obtained. The compound (VI) is hydrolyzed by a commonly used method, or further subjected to an esterification or amidation reaction to give a compound of the general formula (νπ):
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0002
( ) ()
(式中 R , , R 2 ， R および R8 は前記定義の通りで、 R ,。はェ ステル化またはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基を表わす ) で表わされる化合物とする。 Wherein R,, R 2 , R and R 8 are as defined above, and R, represents a carboxyl group which may be esterified or amidated.
続いて化合物 （VII)を硝酸第二セ リ ウムアンモニゥム （以下 C A Nと略す） で酸化するこ とによ り一般式 （ I a ) ：
Figure imgf000032_0001
Subsequently, the compound (VII) is oxidized with ceric ammonium nitrate (hereinafter abbreviated as CAN) to obtain a compound of the general formula (Ia):
Figure imgf000032_0001
( l a )  (l a)
(式中 R , ， R ， R および R ,。は前記定義の通りである） で表 わされる本発明の有効成分と して用いられる化合物を得るこ とがで きる。 また、 式 （ I a ) 中の R ,。がカルボキシル基である化合物を 用いて、 通常のエステル化またはァミ ド化反応によ りエステルおよ びア ミ ド誘導体に導く こ とも可能である。 (Wherein R 1, R 2, R 3 and R 4 are as defined above), which can be used as the active ingredient of the present invention. Also, R, in the formula (Ia). Using a compound having a carboxyl group, it is also possible to lead to an ester and amide derivative by a usual esterification or amidation reaction.
方法 2.  Method 2.
前記の方法で得た一般式 （V【） で表わされる化合物を通常の方法 によ り接触還元した後、 加水分解するか、 さ らにエステル化または アミ ド化反応に付すこ と によ り一般式 （νιπ) ：  The compound represented by the general formula (V [) obtained by the above method is catalytically reduced by a usual method and then hydrolyzed, or further subjected to an esterification or amidation reaction. General formula (νιπ):
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000032_0002
〇 R  〇 R
CM)  CM)
(式中 R , , R 2 , R , R および R ,。は前記定義の通りである ) で表わされる化合物とする。 続いて化合物 （VIII) を C ANで酸 化するこ とによ り一般式 （ l b ) :
Figure imgf000033_0001
Wherein R 1 ,, R 2 , R 1, R 2 and R 3 are as defined above. Subsequently, the compound (VIII) is oxidized with CAN to give the general formula (lb):
Figure imgf000033_0001
( l b )  (l b)
(式中 R , ， R , R および R ,。は前記定義の通りである） で表 わされる本発明の有効成分と して用いられる化合物を得るこ とがで きる。  (Wherein R,, R, R and R, are as defined above), which can be used as the active ingredient of the present invention.
また、 式 （ l b ) 中の R i。がカルボキシル基である化合物を用い て、 通常のエステル化またはアミ ド化反応によ りエステルおよびァ ミ ド誘導体に導く こ と も可能である。  Also, R i in equation (lb). Using a compound having a carboxyl group, it is possible to lead to an ester and amide derivative by a usual esterification or amidation reaction.
一般式 （ I ) において、 R , および R 2 が水素原子、 メチル基ま たはメ 卜キシ基 ； R 3 が水素原子またはメチル基 ； R 4 はエステル 化またはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基 ； Zが
Figure imgf000033_0002
In the general formula (I), R and R 2 are a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group; R 3 is a hydrogen atom or a methyl group; R 4 is a carboxyl which may be esterified or amidated. Group; Z is
Figure imgf000033_0002
； nが 0の整数で表されるベンゾキノ ン誘導体は、 下記の合成法（： よっても製造が可能である。 A benzoquinone derivative in which n is an integer of 0 can be produced by the following synthesis method (:
方法 3 .  Method 3.
前記の方法で得た一般式 （V) ：  General formula (V) obtained by the above method:
Figure imgf000033_0003
(式中 R , ， R 2 , R 3 および R8 は前記定義のとおりである） で表されるアルデヒ ドを、 過マンガン酸カ リ ウム、 酸化銀、 活性二 酸化マンガン、 あるいはニクロム酸ピリ ジニゥム等の酸化剤、 好ま しく は、 水酸化ナ 卜 リ ウム水溶液中で酸化銀を用いて酸化するこ と によ り一般式 （ I X) :
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000033_0003
(Wherein R,, R 2, R 3 and R 8 are as defined above) are converted to potassium permanganate, silver oxide, active manganese dioxide, or pyridinium dichromate. An oxidizing agent such as the above, preferably, oxidized with silver oxide in an aqueous sodium hydroxide solution to obtain a compound of the general formula (IX):
Figure imgf000034_0001
(K)  (K)
(式中 R , , R 2 , R 3 および R8 は前記定義のとお りである） で表されるカルボン酸とする。 このカルボン酸に T M S〇 T f など の酸触媒の存在下で 卜 リエチルシラ ンなどの還元剤を用いて還元反 応を行う こ とによ り一般式 （X) ： (Wherein R 1, R 2, R 3 and R 8 are as defined above). The carboxylic acid is subjected to a reduction reaction using a reducing agent such as triethylsilane in the presence of an acid catalyst such as TMS-Tf to obtain a general formula (X):
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000034_0002
〇 R 8  〇 R 8
(X)  (X)
(式中 ， R 2 ， R 3 および R8 は前記定義のとおりである） で表される化合物を得るこ とができる。 化合物 （ X ) はさ らにエス テル化またはアミ ド化反応に付すこ とによ り一般式 （X I ) ：
Figure imgf000035_0001
(Wherein, R 2, R 3 and R 8 are as defined above) can be obtained. The compound (X) is further subjected to an esterification or amidation reaction to obtain a compound of the general formula (XI):
Figure imgf000035_0001
(X I ) (X I)
(式中 R , ， R , R および R 8 は前記定義のとおりで、 R i o はエステル化またはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基を表 す） で表される化合物とする。 (Wherein R 1, R 2, R 3 and R 8 are as defined above, and R io represents a carboxyl group which may be esterified or amidated).
続いて化合物 （X I ) を CANで酸化するこ とによ り一般式 （ I c ) ：  Subsequently, the compound (X I) is oxidized with CAN to obtain a compound of the general formula (I c):
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0002
( I c ) ( I c )
(式中 R , , R ， R および R ,。は前記定義のとおりである） で表される本発明の有効成分と して用いられる化合物を得るこ とが できる。 また、 式 （ I c ) において R ,。がカルボキシル基である化 合物を用いて、 通常のエステル化またはアミ ド化反応によ り、 エス テルおよびアミ ド誘導体に導く こ と も可能である。 (Wherein R,, R, R and R, are as defined above), which can be used as the active ingredient of the present invention. Further, in the formula (I c), R,. It is also possible to lead to ester and amide derivatives by a usual esterification or amidation reaction using a compound wherein is a carboxyl group.
方法 4.  Method 4.
一般式 （II) ：
Figure imgf000036_0001
General formula (II):
Figure imgf000036_0001
(式中 R , , R ， R および R8 は前記定義のとおりである） で表されるアルデヒ ドと一般式 （XII) ：
Figure imgf000036_0002
(Wherein R,, R, R and R 8 are as defined above) and a general formula (XII):
Figure imgf000036_0002
(X II )  (X II)
(式中 R Hはメチル基、 ェチル基等のアルキル基を表す） で表さ れるョー ド安息香酸エステルを塩化亜鉛と、 メチルリ チウム、 n — ブチルリ チウムあるいは t 一ブチルリ チウム等のアルキルリ チウム 試薬の存在下反応させるこ とによ り、 一般式 （XIH) ：  (Where RH represents an alkyl group such as a methyl group or an ethyl group) The presence of zinc chloride and an alkyllithium reagent such as methyllithium, n-butyllithium or t-butyllithium By reacting under the following reaction, the general formula (XIH):
Figure imgf000036_0003
Figure imgf000036_0003
( X III )  (X III)
(式中 R , ， R 2 , R 3 , R 8 および R uは前記定義のとおりで ある） で表されるエステル体を得るこ とができる。 このエステル体 は、 前記と同様の方法で還元後、 通常用いられる方法で加水分解す るか、 さ らにエステル化またはアミ ド化反応に付すこ とによ り、 一 般式 （X I ) ：
Figure imgf000037_0001
(Wherein R 1, R 2, R 3, R 8 and Ru are as defined above) can be obtained. This ester compound is reduced by the same method as described above, and then hydrolyzed by a commonly used method, or further subjected to an esterification or amidation reaction to obtain a compound represented by the general formula (XI):
Figure imgf000037_0001
(X I ) (X I)
(式中 , R 2 , R 3 および R8 は前記定義のとおりで、 R 10 はエステル化またはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基を表 す） で表される化合物とする。 (Wherein, R 2 , R 3 and R 8 are as defined above, and R 10 represents a carboxyl group which may be esterified or amidated).
続いて化合物 （X I ) を CANで酸化するこ とによ り一般式 （ I c ) ：  Subsequently, the compound (X I) is oxidized with CAN to obtain a compound of the general formula (I c):
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0002
( I c ) ( I c )
(式中 R , , R 2 , R 3 および R 1。は前記定義のとおりである） で表される本発明の有効成分と して用いられる化合物を得るこ とが できる。 また、 式 （ I c ) において R , Qがカルボキシル基である化 合物を用いて、 通常のエステル化またはアミ ド化反応によ り、 エス テルおよびアミ ド誘導体に導く こ とも可能である。 (Wherein R,, R 2, R 3 and R 1 are as defined above), which can be used as the active ingredient of the present invention. In addition, it is possible to use a compound in which R and Q are carboxyl groups in the formula (Ic) to lead to ester and amide derivatives by a usual esterification or amidation reaction.
一般式 （ I ) において、 R , および R2 が水素原子、 メチル基ま たはメ 卜キシ基 ； R 3 が水素原子またはメチル基 ； R 4 はエステル 化またはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基 ； が
Figure imgf000038_0001
In the general formula (I), R and R 2 are a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group; R 3 is a hydrogen atom or a methyl group; R 4 is a carboxyl which may be esterified or amidated. Group;
Figure imgf000038_0001
； nが 1 あるいは 3の整数で表されるベ ンゾキノ ン誘導体は、 の合成法によつても製造が可能である。 A benzoquinone derivative in which n is an integer of 1 or 3 can also be produced by the following synthesis method.
方法 5.  Method 5.
前記の方法で得た一般式 （ X IV) ：  The general formula (XIV) obtained by the above method:
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0002
(XIV) (XIV)
(式中 R , ， R , R および R8 は前記定義のとおりで、 mは 0あるいは 2の整数を表す） で表されるカルボン酸を、 塩化ォキサ リルあるいは塩化チォニルと反応させて酸塩化物と した後、 過剰の ジァゾメ タ ンと反応させて、 対応するジァゾメチルケ ト ン体へと変 換する。 次に、 ジァゾメチルケ ト ンを酸化銀あるいは酢酸銀な下どの (Wherein R,, R, R and R 8 are as defined above, and m represents an integer of 0 or 2) with oxalyl chloride or thionyl chloride to form an acid chloride. After that, it reacts with excess diazomethane to convert to the corresponding diazomethylketone. Next, diazomethylketone is converted to silver oxide or silver acetate.
二己 銀塩触媒の存在下、 各種溶媒中で Wo 1 f f 転位反応を行う こ とに よ り、 一般式 （XV) :  By performing Wo 1ff rearrangement in various solvents in the presence of a silver salt catalyst, the general formula (XV):
Figure imgf000038_0003
Figure imgf000038_0003
(XV) (XV)
(式中 , R z , R および R8 は前記定義のとおりで、 mは 0あるいは 2の整数を表わし、 R ,。はエステル化またはアミ ド化さ れていてもよいカルボキシル基をあらわす） で表される、 炭素鎖が —炭素増加したカルボン酸誘導体を得るこ とができる。 この転位反 応において、 反応溶媒と して水、 アルコール、 アミ ンを使い分ける こ とによ り、 カルボン酸、 エステル、 アミ ドを合成するこ とができ る。 (Wherein, R z, R and R 8 are as defined above, and m is Represents an integer of 0 or 2, R,. Represents a carboxyl group which may be esterified or amidated), and a carboxylic acid derivative having an increased carbon chain can be obtained. In this rearrangement reaction, carboxylic acids, esters, and amides can be synthesized by selectively using water, alcohol, and amine as reaction solvents.
続いて化合物 （XV) を C A Nで酸化するこ とによ り、 一般式 （ I d ) :  Subsequently, the compound (XV) is oxidized with CAN to give a compound of the general formula (Id):
( C H 2) + 1 ) R ,
Figure imgf000039_0001
(CH 2 ) + 1) R,
Figure imgf000039_0001
( I d ) (I d)
(式中 R , , R 2 ， R 3 , R ,。および mは前記定義のとおりであ る） で表される本発明の有効成分と して用いられる化合物を得るこ とができる。 また、 式 （ I d ) において R ,。がカルボキシル基であ る化合物を用いて、 通常のエステル化またはアミ ド化反応によ り、 エステルおよびアミ ド誘導体に導く こ とも可能である。 (Wherein R,, R 2 , R 3, R, and m are as defined above), which can be used as the active ingredient of the present invention. Also, in the formula (Id), R,. Using a compound having a carboxyl group, an ester or amide derivative can be derived by a usual esterification or amidation reaction.
方法 6.  Method 6.
前記一般式 （XIV) で表される化合物の代わり に、 一般式 （XVI  Instead of the compound represented by the general formula (XIV), the compound represented by the general formula (XVI)
( C H 2)m— C〇〇 H
Figure imgf000039_0002
(式中 R , ， R , R および mは前記定義のとおりである） で 表されるカルボン酸を原料と し、 方法 5 と同様にしても、 一般式 （ I d ) で表される増炭したカルボン酸誘導体を得るこ とができる。 前記方法 5 または 6 を用いるこ とによ り、 mが 4 , 5および 6の 整数で示される、 さ らにメチレン鎖が伸長したベンゾキノ ン誘導体 を製造するこ とが可能である。 (CH 2 ) m — C〇〇 H
Figure imgf000039_0002
(Wherein R,, R, R and m are as defined above) as a raw material, and the same method as in Method 5 can be used to increase the carbon content of the general formula (Id) Thus, a carboxylic acid derivative can be obtained. By using the above method 5 or 6, it is possible to produce a benzoquinone derivative in which m is an integer of 4, 5 and 6, and in which the methylene chain is further extended.
また、 ィ ンダン誘導体の具体的例示と しては、 次の一般式 （XVI I) ：  Further, specific examples of the indane derivative include the following general formula (XVI I):
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0001
{式中、 {Where,
R 1 は水素原子あるいは炭素数 1 〜 4のアルキル基を表わし、 そ して R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and
R 2 は水素原子、 R 2 is a hydrogen atom,
- O R 3 基 [基中、 R 3 は水素原子、 炭素数 1 〜 7のアルキ ル基、 置換されていてもよいフヱニル基、 置換されていてもよい炭 素数 9〜 1 1 の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、 置換さ れていてもよい炭素数 7〜 1 1 のァラルキル基、 又は— （ C H 2)n A基 （n は 0、 または し 2 も しく は 3の整数を示し、 そして Aは ヘテロ環を示す） を示す] 、 -OR 3 group wherein R 3 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a phenyl group which may be substituted, or a bicyclic group having 9 to 11 carbon atoms which may be substituted. A saturated or partially saturated hydrocarbon ring, an optionally substituted aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms, or — (CH 2 ) n A group (n is 0 or an integer of 2 or 3; And A represents a heterocycle).],
- 0 C 0 R 4 基 [基中、 R 4 は水素原子、 炭素数 1 ~ 7のァ ルキル基、 置換されていてもよいフヱニル基、 置換されていてもよ い炭素数 9〜 1 1 の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、 置 換されていてもよい炭素数 7〜 1 1 のァラルキル基、 又は— （ C H 2)n A基 （n は 0、 または 1 , 2 も しく は 3の整数を示し、 そして Aはへテロ環を示す） を示す] 、 -0 C 0 R 4 group wherein R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a phenyl group which may be substituted, or a C 9 to 11 carbon atom which may be substituted. Bicyclic unsaturated or partially saturated hydrocarbon ring, An optionally substituted aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms, or — (CH 2 ) n A group (n represents 0 or an integer of 1, 2, or 3; and A represents a heterocyclic ring. Indicate))],
- C 00 R 5 基 [基中、 R 5 は水素原子、 炭素 ¾ 1 〜 7のァ ルキル基、 置換されていてもよいフヱニル基、 置換されていてもよ い炭素数 9 〜 1 1 の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、 置 換されていてもよい炭素数 7〜 1 1 のァラルキル基、 又は一 （ C H 2) n A基 （ n は 0、 または 1 , 2 も しく は 3の整数を示し、 Aはへ テロ環を示す） を示す] 、 -C 00 R 5 group [wherein, R 5 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a phenyl group which may be substituted, or a carbonyl group having 9 to 11 carbon atoms which may be substituted. An unsaturated or partially saturated hydrocarbon ring, an optionally substituted aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms, or a mono (CH 2 ) n A group (where n is 0, 1, 2, or Represents an integer of 3, and A represents a heterocyclic ring).],
- C 0 N R 6 R 7 基 [基中、 R 6 および R 7 は同一あるいは 異なって、 水素原子、 炭素数 1 〜 7のアルキル基、 置換されていて もよぃフヱニル基、 置換されていてもよい炭素数 9〜 1 1 の二環の 不飽和または部分飽和の炭化水素環、 置換されていてもよい炭素数 7 - 1 1 のァラルキル基、 又は— （ C H 2)n A基 （n は 0、 または 1 , 2 も しく は 3の整数を示し、 そ して Aはへテロ環を示す） を示 し、 あるいは R 6 および R 7 はそれらが結合している窒素原子と一 緒になって、 さ らに窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を含んでいて もよいへテロ環を示す] 、 あるいは -C 0 NR 6 R 7 group (wherein R 6 and R 7 are the same or different and each represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a substituted or unsubstituted phenyl group, A bicyclic unsaturated or partially saturated hydrocarbon ring having 9 to 11 carbon atoms, an optionally substituted aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms, or a — (CH 2 ) n A group (where n is 0 Or A represents an integer of 1, 2 or 3, and A represents a heterocycle), or R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are attached A heterocyclic ring which may further contain a nitrogen, oxygen or sulfur atom], or
- C H = C H R 8 基 （基中、 R 8 は炭素数 1 〜 4のアルキル 基、 又は置換されていてもよいフヱニル基を示す） を表わし、 -CH = CHR 8 group (wherein R 8 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group which may be substituted),
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0003
Figure imgf000042_0004
Figure imgf000042_0003
Figure imgf000042_0004
(式中、 R 9 および R ' は同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 ニ ト ロ基、 シァノ基、 水酸基、 置換されていてもよいアミ ノ基、 エステル化も しく はアミ ド化されていてもよいカルボキシル 基、 炭素数 1 〜 4 のアルキル基、 炭素数 1 〜 4 のアルキルォキシ基 、 置換されていてもよいフヱニル基、 置換されていてもよい炭素数 7 〜 1 1 のァラルキル基、 又は置換されていてもよいへテロ環を示 し、 あるいは R 9 および R 1 °は一緒になつて
Figure imgf000043_0001
を示し、 Xは酸素原子又は硫黄原子を示す） から成る群から選ばれ るいずれか 1 つの骨格を表わす } (Wherein R 9 and R ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, an amino group which may be substituted, an esterification or an amidation Carboxyl group which may be substituted, alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, phenyl group which may be substituted, aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms which may be substituted Or an optionally substituted hetero ring, or R 9 and R 1 ° are taken together.
Figure imgf000043_0001
X represents an oxygen atom or a sulfur atom), and represents one skeleton selected from the group consisting of:
で表わされるィ ンダン誘導体、 その薬理学的に許容される塩が挙 げられる。  And the pharmacologically acceptable salts thereof.
また、 薬理学的に許容される塩と しては、 例えば、 塩酸、 硝酸、 硫酸、 リ ン酸、 臭化水素酸等の無機酸またはマレイ ン酸、 フマル酸 Examples of pharmacologically acceptable salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid, maleic acid, and fumaric acid.
、 酒石酸、 乳酸、 クェン酸、 酢酸、 メ タ ンスルホン酸、 p — 卜ルェ ンスルホン酸、 アジピン酸、 パルミチン酸、 タ ンニン酸等の有機酸 、 リ チウム、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム等のアルカ リ金属、 カルシウム 、 マグネシウム等のアルカ リ土類金属のよう な無機金属、 リ ジン等 の塩基性ァミ ノ酸との塩、 あるいはアンモユウム等の有機ァミ ンと の塩をあげるこ とができる。 , Tartaric acid, lactic acid, citric acid, acetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, adipic acid, palmitic acid, tannic acid, etc., organic acids, lithium, sodium, potassium, etc. Inorganic metals such as alkali metals such as lithium and calcium and magnesium; salts with basic amino acids such as lysine; and salts with organic amines such as ammonium and the like. .
式中、 R ' は水素原子あるいは炭素数 1 〜 4 のアルキル基を表わ し、 アルキル基の好ま しい例と しては、 メチル、 ェチル、 プロ ピル 、 イ ソプロピル、 ブチル、 イ ソブチル、 s e c —ブチル、 t e r t 一ブチル等炭素数 1 〜 4 の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素 基、 シクロプロ ピル、 シクロブチル等の飽和脂環式炭化水素基、 シ ク ロプロ ピルメチル基等があげられる。 好ま しい例と しては、 R 1 は水素原子、 メチル基またはェチル基があげられる。 In the formula, R ′ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Preferred examples of the alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec— Examples thereof include a linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms such as butyl and tert-butyl, a saturated alicyclic hydrocarbon group such as cyclopropyl and cyclobutyl, and a cyclopropylmethyl group. In a preferred example, R 1 is a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.
また、 R 2 は水素原子、 R 2 is a hydrogen atom,
- O R 3 基 [基中、 R 3 は水素原子、 炭素数 1 〜 7 のアルキ ル基、 置換されていてもよいフヱニル基、 置換されていてもよい炭 素数 9 〜 1 1 の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、 置換さ れていてもよい炭素数 7 〜 1 1 のァラルキル基、 又は一 （ C H 2 ) n A基 （ n は 0 、 または 1 , 2 も しく は 3 の整数を示し、 そ して Aは ヘテロ環を示す） を示す] 、 -OR 3 group wherein R 3 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a phenyl group which may be substituted, or a bicyclic ring having 9 to 11 carbon atoms which may be substituted. hydrocarbon ring saturated or partially saturated, substituted carbon atoms and optionally 7 to 1 1 of Ararukiru group, or one (CH 2) n A group (n represents 0, or an integer of 1, 2, or 3 and A represents a heterocycle)],
- 0 C 0 R 4 基 [基中、 R 4 は水素原子、 炭素数 1 〜 7 のァ ルキル基、 置換されていてもよいフヱニル基、 置換されていてもよ い炭素数 9 〜 1 1 の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、 置 換されていてもよい炭素数 7 〜 1 1 のァラルキル基、 又は— （ C H 2)n A基 （n は 0 、 または 1 ， 2 も しく は 3 の整数を示し、 そして Aはへテロ環を示す） を示す] 、 - 0 in C 0 R 4 group [group, R 4 is a hydrogen atom, § alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, optionally substituted Fuweniru group, having 9 to 1 1 carbon but it may also be substituted A bicyclic unsaturated or partially saturated hydrocarbon ring, an optionally substituted aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms, or a — (CH 2 ) n A group (where n is 0, or 1, 2 or Represents an integer of 3, and A represents a heterocyclic ring).]
- C 00 R 5 基 [基中、 R 5 は水素原子、 炭素数 1 〜 7 のァ ルキル基、 置換されていてもよいフヱニル基、 置換されていてもよ い炭素数 9 〜 1 1 の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、 置 換されていてもよい炭素数 7 〜 1 1 のァラルキル基、 又は— （ C H 2)n A基 （n は 0 、 または 1 , 2 も しく は 3 の整数を示し、 そして Aはへテロ環を示す） を示す] 、 - C 00 R 5 group [in the radical, R 5 is a hydrogen atom, § alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, substituted optionally may be Fuweniru group, substituted carbon atoms but it may also have 9-1 1 two An unsaturated or partially saturated hydrocarbon ring, an optionally substituted aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms, or a — (CH 2 ) n A group (where n is 0, 1, 2, or A represents an integer of 3, and A represents a heterocyclic ring).
- C 0 N R 6 R 7 基 [基中、 R 6 および R 7 は同一あるいは 異なって、 水素原子、 炭素数 1 〜 7のアルキル基、 置換されていて もよいフエニル基、 置換されていてもよい炭素数 9 〜 1 1 の二環の 不飽和または部分飽和の炭化水素環、 置換されていてもよい炭素数 7 〜 1 1 のァラルキル基、 又は一 （ C H 2)n A基 （n は 0 、 または 1 , 2 も しく は 3 の整数を示し、 そして Aはへテロ環を示す） を示 し、 あるいは R 6 および R 7 はそれらが結合している窒素原子と一 緒になって、 さ らに窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を含んでいて もよいへテロ環を示す] 、 あるいは -C 0 NR 6 R 7 group wherein R 6 and R 7 are the same or different and are each a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, or an optionally substituted hydrocarbon ring bicyclic unsaturated or partially saturated carbon number of 9 to 1 1, optionally substituted carbon atoms 7 also be ~ 1 1 Ararukiru group, or one (CH 2) n a group (n is 0, Or A represents an integer of 1, 2 or 3 and A represents a heterocycle), or R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are attached, Represents a heterocyclic ring which may contain a nitrogen, oxygen or sulfur atom], or
- C H - C H R 8 基 （基中、 R 8 は炭素数 1 〜 4 のアルキル 基、 または置換されていてもよいフエ二ル基を示す） があげられる 具体例と して、 R R 4 、 R 5 R および R 7 の炭素数 1 〜 7 のアルキル基と しては、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 イ ソブチル、 sec-ブチル、 tert- ブチル、 ペンチル 、 イ ソペンチル、 ネオペンチル、 tert- ペンチル、 へキシル、 3 ， 3 —ジメチルブチル、 2 — ェチルブチル、 2 —メチルペンチル、 3 —メチルペンチル、 4 —メチルペンチル、 ヘプチル等炭素数 1 〜 7 の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基、 シクロプロ ピル、 シ クロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル等 の飽和脂環式炭化水素基、 シクロプロ ピルメチル、 シクロプロ ピル ェチル、 シクロブチルメチル、 シクロペンチルメチル、 シクロへキ シルメチル等の飽和脂環式炭化水素一脂肪族炭化水素基等があげら れる。 —CH—CHR 8 groups (wherein, R 8 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group which may be substituted). Specific examples include RR 4 and R 5 R and R 7 carbon number 1 Examples of the alkyl group of 7 to 7 include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl, 3, and 3 -dimethylbutyl, 2 -ethylbutyl, 2 -methylpentyl, 3 -methylpentyl, 4 -methylpentyl, heptyl, etc.Chain 1 to 7 straight or branched chain saturated aliphatic hydrocarbon groups, cyclopropyl, cyclobutyl , Cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc., saturated alicyclic hydrocarbon groups, cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, etc. And a hydrogen group.
炭素数 9 〜 1 1 の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環と し ては、 イ ンデン、 イ ンダン、 ナフタ レン、 1 ， 2 —ジヒ ドロナフ夕 レン、 1 ， 2 ， 3 ， 4 —テ ト ラ ヒ ドロナフ夕 レン等があげられる。 炭素数 7 〜 1 1 のァラルキル基と しては、 ベンジル、 フヱネチル The bicyclic unsaturated or partially saturated hydrocarbon ring having 9 to 11 carbon atoms includes indene, indane, naphthalene, 1,2-dihydronaphthylene, 1,2,3,4— Tetrahidronaf Yuren etc. are mentioned. Aralkyl groups having 7 to 11 carbon atoms include benzyl and phenethyl
、 1 —フヱニルェチル、 3 —フヱニルプロ ピル、 4 一フヱニルブチ ル、 5 —フヱニルペンチル、 1 —ナフチルメチル、 2 —ナフチルメ チル等があげられる。 , 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl and the like.
フユニル基、 炭素数 9 〜 1 1 の二環の不飽和または部分飽和の炭 化水素環および炭素数 7 〜 1 1 のァラルキル基は、 その環上に例え ば、  A fuunyl group, a bicyclic unsaturated or partially saturated hydrocarbon ring having 9 to 11 carbon atoms and an aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms are, for example,
水酸基 ；  Hydroxyl group;
力ルボキシル基 ；  Carboxylic acid group;
アミ ノ基 ；  An amino group;
塩素原子、 フッ素原子のよう なハロゲン原子 ；  Halogen atoms such as chlorine atoms and fluorine atoms;
メチル基、 ェチル基、 プロ ピル基のよ うな好ま しく は炭素数 1 〜 4 のアルキル基 ； ベンジル基、 フヱネチル基、 3 —フヱニルプロ ピル基の様な好ま しく は炭素数 7 〜 1 1 のァラルキル基およびフヱニル基 ； Preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group or a propyl group; Preferably an aralkyl and phenyl group having 7 to 11 carbon atoms, such as a benzyl group, a phenyl group or a 3-phenylpropyl group;
メ 卜キシ基、 エ トキシ基、 プロ ピルォキシ基のような好ま しく は 炭素数 1 〜 4 のアルキルォキシ基 ；  Preferably an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group or a propyloxy group;
ベンジルォキシ基、 フヱネチルォキシ基、 3 —フヱニルプロ ピル ォキシ基の様な好ま しく は炭素数 7 〜 1 1 のァラルキルォキシ基お よびフヱ ノキシ基 ；  Preferably an aralkyloxy group and a phenyloxy group having 7 to 11 carbon atoms, such as a benzyloxy group, a phenyloxy group and a 3-phenylpropyloxy group;
メ 卜キシカルボニル基、 エ トキシカルボニル基、 プロ ピルォキシ カルボニル基のよう な好ま しく は炭素数 2 〜 5 のアルキルォキシ力 レポ'ニ レ卷 ；  Preferably an alkyloxy group having 2 to 5 carbon atoms, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a propyloxycarbonyl group;
ベンジルォキシカルボニル基、 フヱネチルォキシカルボニル基、 3 ーフヱニルプロ ピルォキシカルボニル基の様な好ま しく は炭素数 8 〜 1 2 のァラルキル才キシカルボニル基およびフヱ ノキシカルボ ニル基 ：  Preferably an aralkyloxycarbonyl group having 8 to 12 carbon atoms, such as a benzyloxycarbonyl group, a phenyloxycarbonyl group, or a 3-phenylpropyloxycarbonyl group, and a phenoxycarbonyl group:
メチル基、 ェチル基、 プロ ピル基のような好ま しく は炭素数 1 〜 4 のアルキル基や、 ベンジル基、 フヱネチル基、 3 —フヱニルプロ ピル基の様な好ま しく は炭素数 7 〜 1 1 のァラルキル基およびフエ ニル基等から選ばれた置換基の 1 個、 あるいは同一または異なる 2 個の置換基の組み合わせで置換されたアミ ノ基 ； あるいは  Preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group or a propyl group, or an aralkyl having a carbon number of 7 to 11 such as a benzyl group, a phenyl group or a 3-phenylpropyl group. An amino group substituted with one of substituents selected from a group and a phenyl group, or a combination of two identical or different substituents; or
メチル基、 ェチル基、 プロ ピル基のような好ま しく は炭素数 1 〜 Preferably having 1 to carbon atoms such as methyl group, ethyl group and propyl group
4 のアルキル基や、 ベンジル基、 フヱネチル基、 3 —フヱニルプロ ピル基の様な好ま しく は炭素数 7 〜 1 1 のァラルキル基およびフヱ ニル基等から選ばれた置換基の 1 個、 あるいは、 同一又は異なる 2 個の置換基の組み合わせで置換されたァ ミ ノ基、 又は 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれた 1 〜 3個のへテロ原子を含ん でいてもよい 5 〜 8員のへテロ環、 例えばピロ リ ジン、 ピぺリ ジン 、 モルホ リ ン、 チオモルホ リ ン、 ピぺラジン等の環状アミ ノ基を有 する力ルバモイル基 ； One of a substituent selected from an alkyl group having 4 or a benzyl group, a phenyl group, and an aralkyl group preferably having 7 to 11 carbon atoms such as a 3-phenylpropyl group and a phenyl group; or 5 to 8 members which may contain an amino group substituted by a combination of two identical or different substituents, or 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom Has a heterocyclic ring, for example, a cyclic amino group such as pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, and piperazine. Rubamoyl group;
等から選ばれた 1 〜 2個の置換基で置換されていてもよい。  And may be substituted with one or two substituents selected from the above.
Aで示されるヘテロ環と しては、 窒素原子、 酸素原子および硫黄 原子から選ばれる 1 〜 3個のへテロ原子を含有する 5 〜 1 0員単環 または二環の不飽和、 部分飽和または完全飽和のへテロ環、 たとえ ば'、 ピロール、 フラ ン、 チォフェ ン、 ピラ ン、 イ ン ドール、 ベンゾ フラ ン、 ベンゾチオフヱ ン、 ベンゾピラ ン、 ピラゾール、 イ ソキサ ゾール、 イ ソチアゾール、 イ ンダゾール、 ベンゾイ ソキサゾ一ル、 ベンゾイ ソチアゾール、 イ ミ ダゾール、 ォキサゾール、 チアゾ一ル 、 ベンズイ ミ ダゾ一ル、 ベンゾキサゾール、 ベンゾチアゾ一ル、 ピ リ ジン、 キノ リ ン、 イ ソキノ リ ン、 ピリ ダジン、 ピリ ミ ジン、 ビラ ジン、 シノ リ ン、 フ タラジン、 キナゾリ ン、 キノキサリ ンおよびこ れらが部分的にあるいは完全に飽和している環等があげられる。  The heterocyclic ring represented by A is a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic unsaturated, partially saturated or partially saturated, containing 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Fully saturated heterocycles, such as', pyrrole, furan, thiophene, pyran, indole, benzofuran, benzothiophene, benzopyran, pyrazole, isoxazole, isothiazole, indazole, benzoisoxazo Benzobenzisothiazole, imidazole, oxazole, thiazole, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazol, pyridin, quinoline, isoquinoline, pyridazine, pyrimidine, Virazine, sinoline, phthalazine, quinazoline, quinoxaline and some of these Ring and the like that are fully saturated.
R 6 および R 7 がそれらが結合している窒素原子と一緒になつて 、 さ らに窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよいへテ 口環の好ま しい具体例と しては、 好ま しく は 5 〜 8員のへテロ環、 例えば、 ピロ リ ジン、 ピぺリ ジン、 モルホ リ ン、 チオモルホ リ ン、 ホモピぺリ ジン、 ピペラジン、 ホモピペラジン等があげられる。 R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are attached, may further include a nitrogen, oxygen, or sulfur atom. And preferably a 5- to 8-membered heterocycle, for example, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, homopiperidine, piperazine, homopiperazine and the like.
R 8 の炭素数 1 〜 4 のアルキル基、 置換されていてもよいフエ二 ル基の置換基と しては、 R 3 、 R 4 、 R 5 、 R 6 、 および R 7 につ いて前記したものがあげられる。 Examples of the substituent of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms of R 8 and the optionally substituted phenyl group include those described above for R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 There are things.
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0001
は、  Is
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000048_0003
Figure imgf000048_0004
Figure imgf000048_0003
Figure imgf000048_0004
(式中、 R 9 および R ' °は同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 ニ ト ロ基、 シァノ基、 水酸基、 置換されていてもよいアミ ノ基、 エステル化も しく はアミ ド化されていてもよいカルボキシル 基、 炭素数 1 〜 4 のアルキル基、 炭素数 1 〜 4 のアルキルォキシ基 、 置換されていてもよいフヱニル基、 置換されていてもよい炭素数 7 〜 1 1 のァラルキル基、 又は置換されていてもよいへテロ環を示 し、 あるいは R 9 および R ' °は一緒になつて
Figure imgf000049_0001
を示し、 そして Xは酸素原子あるいは硫黄原子を示す） があげられ る。 (Wherein R 9 and R ′ ° are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, an amino group which may be substituted, an esterification or an amide. Optionally substituted carboxyl group, alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, phenyl group which may be substituted, aralkyl having 7 to 11 carbon atoms which may be substituted Represents a group or a heterocyclic ring which may be substituted, or R 9 and R ′ ° are taken together.
Figure imgf000049_0001
And X represents an oxygen atom or a sulfur atom).
R 9 および R 1。のハロゲン原子と しては、 フッ素原子、 塩素原子 、 臭素原子等があげられる。 R 9 and R 1 . Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
置換されていてもよいアミ ノ基と しては、 無置換のア ミ ノ基の他 、 メチル基、 ェチル基、 プロ ピル基のよう な好ま しく は炭素数 1 〜 Examples of the amino group which may be substituted include an unsubstituted amino group, a methyl group, an ethyl group, and a propyl group such as a propyl group.
4 のアルキル基や、 ベンジル基の様な好ま しく は炭素数 7 〜 1 1 の ァラルキル基およびフヱ二ル基等から選ばれた置換基の 1 個、 ある いは、 同一または異なる 2個の組み合わせで置換されたァ ミ ノ基、 あるいは、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1 〜 3 個のへテロ原子を含んでいてもよい 5 〜 8員のへテロ環、 例えば、 ピ口 リ ジ ン、 ピぺ リ ジ ン、 モルホ リ ン、 チオモルホ リ ン、 ピペラ ジ ン等の環状アミ ノ基等があげられる。 Or one of substituents selected from an aralkyl group and a phenyl group preferably having 7 to 11 carbon atoms, such as an alkyl group of 4 or a benzyl group, or two identical or different substituents. An amino group substituted by a combination, or a 5- to 8-membered heterocyclic ring which may contain 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, for example, And cyclic amino groups such as lysine, pyridin, morpholine, thiomorpholine, and piperazin.
エステル化も しく はアミ ド化されていてもよいカルボキシル基と しては、 カルボキシル基の他、 メ トキシカルボニル基、 エ トキシカ ルボニル基、 プロ ピルォキシカルボニル基のよ うな好ま しく は炭素 数 2 〜 5 のアルキルォキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボ二 ル基のよう な好ま しく は炭素数 8 〜 1 2 のァラルキルォキシカルボ ニル基およびフヱ ノキシカルボニル基、 ァミ ノ基の他、 メ チル基、 ェチル基、 プロ ピル基のような好ま しく は炭素数 1 〜 4 のアルキル 基や、 ベンジル基のような好ま しく は炭素数 7 〜 1 1 のァラルキル 基およびフヱニル基等から選ばれた置換基の 1 個、 あるいは、 同一 または異なる 2個の組み合わせで置換されたア ミ ノ基、 あるいは、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1 〜 3個のへテロ 原子を含んでいてもよい 5 〜 8員のへテロ環、 例えば、 ピロ リ ジン 、 ピペリ ジン、 モルホ リ ン、 チオモルホ リ ン、 ピぺラジン等の環状 アミ ノ基を有する力ルバモイル基等があげられる。 The carboxyl group which may be esterified or amidated includes, in addition to the carboxyl group, a group having preferably 2 carbon atoms such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a propyloxycarbonyl group. And preferably a C8-C12 aralkyloxycarbonyl group and a phenoxycarbonyl group, such as an alkyloxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group. In addition, alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, and propyl groups, and aralkyl groups and phenyl groups, preferably having 7 to 11 carbon atoms, such as benzyl group. One of the selected substituents, or an amino group substituted with the same or different two combinations, or a nitrogen, oxygen, or sulfur atom That 1 to terrorism three of the A 5- to 8-membered heterocyclic ring which may contain an atom, for example, a pyruvidine group having a cyclic amino group such as pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine and piperazine, and the like. Can be
炭素数 1 〜 4 のアルキル基と しては、 R 1 について前記したもの があげられる。 Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include those described above for R 1 .
炭素数 1 〜 4 のアルキルォキシ基と しては、 メ トキシ基、 ェ トキ シ基、 プロ ピルォキシ基、 イ ソプロ ピルォキシ基、 ブチルォキシ基 等があげられる。  Examples of the alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms include a methoxy group, an ethoxy group, a propyloxy group, an isopropyloxy group and a butyloxy group.
置換されていてもよいフヱニル基、 置換されていてもよい炭素数 7 〜 1 1 のァラルキル基と しては、 R 3 、 R 、 R 5 、 R 6 、 およ び R 7 について前記したものがあげられる。 Examples of the optionally substituted phenyl group and the optionally substituted aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms include those described above for R 3 , R, R 5 , R 6 , and R 7. can give.
置換されていてもよいへテロ環と しては、 Aについて前記したも のがあげられ、 これらはさ らに環上に例えば、 R 9 および R 1 °につ いて前記した、 ハロゲン原子、 炭素数 1 〜 4 のアルキル基、 炭素数 1 〜 4 のアルキルォキシ基等の置換基を有していてもよ く 、 例えば 、 フラ ン、 チオフヱ ン、 3 —メチルピリ ジン等があげられる。 Examples of the hetero ring which may be substituted include those described above for A, and further include, for example, a halogen atom, a carbon atom described above for R 9 and R 1 ° on the ring. It may have a substituent such as an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, and examples thereof include furan, thiophene, and 3-methylpyridine.
イ ンダン誘導体の好ま しい化合物と しては、 R 2 が水素原子を示 すイ ンダン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が挙げられる。 Preferred examples of the indane derivative include an indane derivative in which R 2 represents a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
また、 R 2 が— O R 3 基 [基中、 R 3 は水素原子、 炭素数 1 〜 7 のアルキル基、 置換されていてもよいフヱニル基、 置換されていて もよい炭素数 9 〜 1 1 の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環 、 置換されていてもよい炭素数 7 ~ 1 1 のァラルキル基、 または— ( C H 2)n A基 （n は 0、 または 1 , 2 も しく は 3 の整数を示し、 そして Aはへテロ環を示す） を示す] を示す前記のイ ンダン誘導体 又はその薬理学的に許容される塩が挙げられる。 R 2 is an —OR 3 group wherein R 3 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a phenyl group which may be substituted, or a C 9 to 11 carbon atom which may be substituted; A bicyclic unsaturated or partially saturated hydrocarbon ring, an optionally substituted aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms, or a — (CH 2 ) n A group (where n is 0, 1, 2, or Wherein A represents an integer of 3, and A represents a heterocycle).] Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
また、 R 2 がー O C O R 4 基 [基中、 R 4 は水素原子、 炭素数 1 〜 7のアルキル基、 置換されていてもよいフヱニル基、 置換されて いてもよい炭素数 9 〜 1 1 の二環の不飽和または部分飽和の炭化水 素環、 置換されていてもよい炭素数 7 ~ 1 1 のァラルキル基、 又は — ( C H 2)n A基 （n は 0 、 または 1 , 2 も しく は 3 の整数を示し 、 そして Aはへテロ環を示す） を示す] を示す前記のイ ンダン誘導 体又はその薬理学的に許容される塩が挙げられる。 R 2 is —OCOR 4 group [wherein, R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a phenyl group which may be substituted, An optionally substituted bicyclic unsaturated or partially saturated hydrocarbon ring having 9 to 11 carbon atoms, an optionally substituted aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms, or — (CH 2 ) n A group ( n represents 0, or an integer of 1, 2, or 3 and A represents a heterocyclic ring)], or the above-mentioned indane derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .
また、 R 2 がー C O O R 5 基 [基中、 R 5 は水素原子、 炭素数 1 〜 7 のアルキル基、 置換されていてもよいフヱニル基、 置換されて いてもよい炭素数 9 〜 1 1 の二環の不飽和または部分飽和の炭化水 素環、 置換されていてもよい炭素数 7〜 1 1 のァラルキル基、 又は - ( C H 2)n A基 （n は 0 、 または 1 ， 2 も しく は 3 の整数を示し 、 そ して Aはへテロ環を示す） を示す] を示す上記のイ ンダン誘導 体又はその薬理学的に許容される塩が挙げられる。 R 2 is a —COOR 5 group [wherein, R 5 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a phenyl group which may be substituted, or a C 9 to 11 carbon atom which may be substituted; A bicyclic unsaturated or partially saturated hydrocarbon ring, an optionally substituted aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms, or a-(CH 2 ) n A group (where n is 0 or 1, 2 or Represents an integer of 3, and A represents a heterocyclic ring).], Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
さ らに、 R 2 が一 C 〇 N R 6 R 7 基 [基中、 R 6 および R 7 は同 一あるいは異なって、 水素原子、 炭素数 1 〜 7 のアルキル基、 置換 されていてもよいフヱニル基、 置換されていてもよい炭素数 9 〜 1 1 の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、 置換されていても よい炭素数 7 〜 1 1 のァラルキル基、 又は— （ C H 2)n A基 （n は 0 、 または 1 , 2 も しく は 3 の整数を示し、 そして Aはへテロ環を 示す） を示し、 あるいは R 6 および R 7 はそれらが結合している窒 素原子と一緒になつて、 さ らに窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 含んでいてもよいへテロ環を示す] を示す上記のイ ンダン誘導体又 はその薬理学的に許容される塩が挙げられる。 Furthermore, when R 2 is a C 1 NR 6 R 7 group [wherein, R 6 and R 7 are the same or different and each are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group; A group, an optionally substituted bicyclic unsaturated or partially saturated hydrocarbon ring having 9 to 11 carbon atoms, an optionally substituted aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms, or — (CH 2 ) n represents an A group (n represents 0 or an integer of 1, 2 or 3 and A represents a heterocycle), or R 6 and R 7 represent the nitrogen atom to which they are attached. Together with a nitrogen atom, an oxygen atom or a heteroatom which may contain a sulfur atom]], or a pharmacologically acceptable salt thereof.
さ らに、 R 2 が— C H = C H R 8 基 （基中、 R 8 は炭素数 1 〜 4 のアルキル基、 又は置換されていてもよいフヱニル基を示す） を示 す上記のイ ンダン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が挙げら れる。 Further, the above-mentioned indane derivative or the above-mentioned indane derivative, wherein R 2 represents —CH CHCHR 8 group (wherein, R 8 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group which may be substituted) And pharmacologically acceptable salts thereof.
特に好ま しい具体的化合物と しては、 下記の化合物が挙げられる 4— ( 2—イ ンダニルァ ミ ノ ） 一 5—メ チルチエノ [2 , 3 - d ] ピ リ ミ ジ ン、 Particularly preferred specific compounds include the following compounds 4- (2-Indanilamino) 1-5-Methylthieno [2,3-d] pyrimidine,
4 - ( 2—イ ンダニルァ ミ ノ） チエノ [ 3， 4 - d ] ピ リ ミ ジ ン、 4- (2-Indanilamino) thieno [3,4-d] pyrimidine,
4 - ( 2—イ ンダニルァ ミ ノ ） 一 7—メ チルチエノ [3 , 2 - d ] ピ リ ミ ジ ン、 4- (2-Indanilamino) -1 7-methylthieno [3,2-d] pyrimidine,
4 - ( 2—イ ンダニルァ ミ ノ ） ピロ 口 [ 2 , 3 - d ] ピリ ミ ジ ン、 4 - ( 2 _イ ンダニルァ ミ ノ ） チエノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミ ジ ン、 4 - ( 2—イ ンダニルァ ミ ノ ） フ ロ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミ ジ ン、 4 - ( 2—イ ンダニルァ ミ ノ ） ピラ ゾ口 [ 3 , 4 - d ] ピ リ ミ ジ ン  4- (2-Indanillamino) Pyro mouth [2,3-d] pyrimidine, 4- (2_Indanillamino) thieno [2,3-d] pyrimidine, 4- ( 2-Indanilamino) Fluoro [2,3-d] pyrimidine, 4- (2-Indanilamino) pyrazo [3,4-d] pyrimidine
7 - ( 2—イ ンダニルァ ミ ノ ） 一 リ ー ト リ アゾロ [4. 5 - d ] ピ リ ミ ジ ン、 7- (2-Indanilamino) 1-lead triazolo [4.5-d] pyrimidine,
7 - ( 2—イ ンダニルァ ミ ノ ） ォキサゾロ [ 5 , 4 - d ] ピリ ミ ジ ン、  7- (2-indanilamino) oxazolo [5,4-d] pyrimidine,
3—メ チル一 4— ( 2—イ ンダニルァ ミ ノ ） イ ソキサゾ口 [ 5 , 4 - d ] ピリ ミ ジ ン、  3-Methyl-1- (2-Indanilamino) isoxazo mouth [5,4-d] pyrimidine,
7— （ 2—イ ンダニルァ ミ ノ ） チアゾロ [ 5 , 4 - d ] ピ リ ミ ジ ン  7— (2-Indanilamino) thiazolo [5,4-d] pyrimidine
2— ( 2—イ ンダニルァ ミ ノ ） 一 1 一チア一 2 , 3 , 5 , 7—テ ト ラァザィ ンデン、 2— (2—Indanilmino) 1 1 1 2 3 2 5 3 7 Tetrazanden,
6— ( 2—イ ンダニルァ ミ ノ） 一 7—メ チルイ ソチアゾロ [ 3 , 4 一 d ] ピリ ミ ジン、  6- (2-Indanilamino) 1 7-Methilysothiazolo [3,4-d] pyrimidine,
7 - ( 2—イ ンダニルァ ミ ノ ） 一 1 , 3—ジメ チル一 1 H _ ピラゾ 口 [ 4， 3 - d ] ピリ ミ ジ ン、  7- (2-Indanilamino) 1-1,3-dimethyl-1-H_ pyrazo [4,3-d] pyrimidine;
4— ( 2—イ ンダニルァ ミ ノ ） ピ リ ド [ 2， 3 - d ] ピリ ミ ジ ン、 4一 [N - ( 2—イ ンダニル） 一 N—メ チルァ ミ ノ ] — 5—メ チル チエノ [ 2， 3 - d ] ピリ ミ ジ ン、 4- (2-Indanilamino) pyrido [2,3-d] pyrimidine, 4- [N- (2-Indanil) -1-N-methylamino] -5-methyl Thieno [2,3-d] pyrimidine,
4 _ ( 2—イ ンダニルァ ミ ノ ） 一 5—フ エニルチエノ [2 , 3 - d ] ピ リ ミ ジ ン、  4_ (2-Indanilamino) -1-5-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine,
4一 （ 2—イ ンダニルァ ミ ノ ） 一 5— ( 2—チェニル） チエノ [2 , 3— d ] ピリ ミ ジ ン、  4- (2-Indanilamino) -1-5- (2-Chenyl) thieno [2,3-d] pyrimidine,
5 - ( 2—フ リ ル） 一 4— ( 2—イ ンダニルァ ミ ノ ） チエノ [2， 3 - d] ピ リ ミ ジ ン、  5-(2-furyl) 1 4-(2-indanylamino) thieno [2,3-d] pyrimidine,
4 - ( 2—イ ンダニルァ ミ ノ ） 一 5 , 6—ジメ チルチエノ [2， 3 - d ] ピリ ミ ジ ン、  4-(2-Indanilamino) 1 5, 6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidine;
4 - ( 2 _イ ンダニルァ ミ ノ ） 一 5— [ 6— ( 3—メ チルピリ ジル ) ] チエノ [ 2， 3— d ] ピリ ミ ジ ン、  4-(2 _ indanylamino) 1 5-[6-(3-methylpyridyl)] thieno [2,3-d] pyrimidine,
4— ( 2—イ ンダニルァ ミ ノ ） 一 5—イ ソプロ ピルチェノ [ 2， 3 - d ] ピ リ ミ ジ ン、  4— (2-Indanilamino) 1 5—Isopropirceno [2,3-d] pyrimidine,
4 - ( 5—メ ト キシイ ンダン一 2—ィ ル） ァ ミ ノ 一 5—メ チルチェ ノ [ 2， 3 - d ] ピ リ ミ ジ ン、  4-(5-Methoxy xydan-2-yl) amino 1-5-methylchino [2,3-d] pyrimidine,
4 - ( 5— ヒ ドロキシイ ンダン一 2—ィ ル） ア ミ ノ ー 5—メ チルチ エノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミ ジ ン、  4-(5-hydroxyindane 1-2-yl) amino 5-methylthieno [2,3-d] pyrimidine,
4 - ( 5—フ エ ノキシイ ンダン一 2 _ィ ル） ァ ミ ノ 一 5—メ チルチ エノ [ 2 , 3— d ] ピリ ミ ジ ン、  4- (5-phenoxyindane-2-yl) amino-5-methylthieno [2,3-d] pyrimidine,
4 - [ 5 - [ ( E ) — 2— ( 4—メ チルフ ヱニル） ェテニル] イ ン ダン一 2—ィ ル] ア ミ ノ ー 5—メ チルチエノ [ 2 , 3— d ] ピ リ ミ ジ ン、  4-[5-[(E)-2-(4-methylphenyl) ethenyl] indane 1-2-yl] amino 5-methylthieno [2, 3-d] pyrimidine ,
4 - ( 5—メ ト キシカルボニルイ ンダン一 2 _ィ ル） ア ミ ノ ー 5— メ チルチエノ [ 2， 3 - d ] ピリ ミ ジ ン、  4- (5-Methoxycarbonylindane-2-yl) amino 5—Methylthieno [2,3-d] pyrimidine,
4 - ( 5—カルボキシイ ンダン _ 2 _ィ ル） ァ ミ ノ 一 5—メ チルチ エノ [ 2， 3 - d ] ピ リ ミ ジ ン ナ ト リ ウム塩、  4- (5-carboxyindan_2_yl) amino-5-methylthieno [2,3-d] pyrimidine sodium salt,
N—プロ ピル一 2— ( 5—メ チルチエノ [ 2， 3— d ] ピリ ミ ジ ン — 4 —ィ ル） ァ ミ ノ 一 5 —イ ンダンカルボキサミ ド、N-propyl-1- (5-methylthieno [2,3-d] pyrimidine — 4 — yl) amino 5 — indanecarboxamide,
N—フ エニル一 2 — ( 5 —メ チルチエノ [2 , 3 - d ] ピリ ミ ジ ンN-phenyl-1- (5—methylthieno [2,3-d] pyrimidine
— 4 一ィ ル） ァ ミ ノ 一 5 —イ ンダンカルボキサ ミ ド、 — 4-yl) amino 5 — indanecarboxamide,
N—ベンジル一 2 — ( 5 —メ チルチエノ [ 2 ， 3 - d ] ピリ ミ ジ ン N-Benzyl-1- (5-methylthieno [2,3-d] pyrimidine
— 4 —ィ ル） ァ ミ ノ 一 5 —イ ンダンカルボキサミ ド、 — 4 — yl) amino 5 — indanecarboxamide,
2 — [ 5 —メ チルチエノ [2 , 3 - d ] ピリ ミ ジ ン一 4 —ィ ル] ァ ミ ノ イ ンダン一 5 —カルボン酸 モルホ リ ンア ミ ド、  2— [5—Methylthieno [2,3-d] pyrimidine-1 4—yl] aminoindan-5—Carboxylic acid morpholinamide,
4 - ( 4 ーメ 卜 キシイ ンダン一 2 —ィ ル） ア ミ ノ ー 5 —メ チルチェ ノ [ 2 ， 3 - d ] ピリ ミ ジ ン、  4-(4 -Methyl xyindane 2 -yl) Amino 5 -Metylcheno [2,3-d] Pyrimidine,
4 - ( 4 —メ ト キシカルボニルイ ンダン一 2 —ィ ノレ） ァ ミ ノ 一 5 — メ チルチエノ [ 2 , 3 — d ] ピリ ミ ジン、  4-(4-methoxycarbonylindane 2-quino) amino 5-methythieno [2, 3-d] pyrimidine,
4 - ( 5 —ァセ 卜 キシイ ンダン一 2 —ィ ル） ア ミ ノ ー 5 —メ チルチ エノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミ ジ ン、  4-(5-acetate xyindane 2-yl) amino 5-methylthieno [2,3-d] pyrimidine,
4 - ( 5 —ベンゾィ ゾレオキシイ ンダン一 2 —ィ ノレ） ァ ミ ノ 一 5 —メ チルチエノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミ ジ ン、  4-(5-Benzozoleoxyindane 2-dinore) amino 5-methylthieno [2,3-d] pyrimidine,
6 — ( 2 —イ ンダニルァミ ノ） プリ ン、 及び  6 — (2 — Indanilamino) Purine, and
4 — ( 2 —イ ンダニルァ ミ ノ） チエノ [ 3 ， 2 - d ] ピ リ ミ ジ ン。 本発明の有効成分と して用いられる一般式 （XVII) で示されるィ ンダン誘導体は、 例えば、 特開平 5- 310743号公報、 特開平 5- 310748 号公報、 J. Am. Chera. Soc.， 76, 6073 (1954) 、 J. Am. Chem. Soc .， 78, 784 (1956)、 J. Am. Chem. Soc. , 88, 3829 (1966) 、 J. Org . Chera. , 26, 4961 (1961) 、 J. Org. Chem. , 29, 2116 (1964) 、 Ch em. Pharm. Bull., 16, 750 (1968) 、 J. Chem. Soc. (0, 1856(196 7)、 Angew. Chem. , i nternat. Edit., 6, 83 (1967)、 Arch. Pharm. Ber. Dtsch. Pharm. Ges.， 301, 611 (1968)、 J. Med. Chem. , 31， 454 (1988)、 J. Heterocyclic Chem. , 30， 509 (1993)などに記載の 方法およびこれらに準じた方法によ り製造するこ とができる。 方法 1 4 — (2 — Indanylamino) Thieno [3,2-d] pyrimidine. The indane derivative represented by the general formula (XVII) used as the active ingredient of the present invention is described in, for example, JP-A-5-310743, JP-A-5-310748, J. Am. Chera. Soc. 76, 6073 (1954), J. Am. Chem. Soc., 78, 784 (1956), J. Am. Chem. Soc., 88, 3829 (1966), J. Org. Chera., 26, 4961 ( 1961), J. Org.Chem., 29, 2116 (1964), Chem. Pharm. Bull., 16, 750 (1968), J. Chem. Soc. (0, 1856 (1967), Angew. Chem. , internat. Edit., 6, 83 (1967), Arch. Pharm. Ber. Dtsch. Pharm. Ges., 301, 611 (1968), J. Med. Chem., 31, 454 (1988), J. Heterocyclic Chem., 30, 509 (1993) and the like, and a method analogous thereto. Method 1
一般式 （ XVil)で示されるィ ンダン誘導体は、 例えば、 反応ェ稻 式 1 に示す方法によって製造するこ とができる。  The indane derivative represented by the general formula (XVil) can be produced, for example, by a method represented by the following reaction formula 1.
反応工程式 1  Reaction process formula 1
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0001
( 1 ) ( 2 )  (1) (2)
Figure imgf000055_0002
まず、 アミ ノニ ト リル （ 1 ) をオル トギ酸ト リ メチル、 オル トギ 酸 ト リェチル等のオル トエステルと縮合するこ とによ りイ ミ ノエ一 テル （ 2 ) (R1 1 は炭素数 1 ~ 4のアルキル基、 好ま しく はメチル あるいはェチルを表わす） が得られる （工程 1 ) 。 この反応は、 場 合によっては無水酢酸の存在下で行われる。 イ ミ ノエ一テル （ 2 ) (R1 1 は炭素数 1 〜 4のアルキル基、 好ま しく はメチルあるいはェ チルを表わす） は、 式 （ 3 ) (R2は一般式 （ XVII)と同じ意味を表 わす） で表わされるアミ ノィ ンダン誘導体あるいはそれらの塩と塩 基性条件下反応すると、 イ ミ ン体 （ 4 ) を経て工程 3 に示すジム口 一 ト転位によ り、 式 （ 5 ) (R2は一般式 （ XVII)と同じ意味を表わ す） のイ ングン誘導体を与える。 反応温度は 8 0 ° (：〜 1 4 0 °Cが好 ま しい。
Figure imgf000055_0002
First, Ami Noni preparative drill (1) the Ol Togisanto trimethyl, Ol abrasive acids preparative Ryechiru like Ol Toesuteru condensed child and the I Rii Mi Noe one ether (2) (R 1 1 1 carbon atoms ~ 4 alkyl groups, preferably methyl Or represents ethyl) (Step 1). This reaction is optionally performed in the presence of acetic anhydride. Lee Mi Noe one ether (2) (R 1 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, are preferred properly represents methyl or E chill) has the formula (3) (R 2 has the same meaning as in the general formula (XVII) When reacted with an aminoindane derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof under a basic condition, the reaction proceeds through the imine body (4) and the Jim-Mouth rearrangement shown in the step 3 to give the formula (5) (R 2 has the same meaning as in the general formula (XVII)). The reaction temperature is preferably 80 ° C. (: up to 140 ° C.).
また、 イ ミ ノエ一テル （ 2 ) を単離するこ となく 、 無溶媒で以下 の工程 2、 工程 3 を行い、 式 （ 5 ) (R2は一般式 （ XVII)と同じ意 味を表わす） のイ ンダン誘導体を製造するこ と もできる。 In addition, without isolating the imino ether (2), the following steps 2 and 3 were carried out without solvent to obtain the compound represented by the formula (5) (R 2 represents the same meaning as in the general formula (XVII). ) Can also be produced.
こ う して得られた式 （ 5 ) (R2は一般式 （ XVII)と同じ意味を表 わす） のィ ンダン誘導体のアミ ノ基をアルキル化するこ とによって 、 式 （ 6 ) (R'' は炭素数 1 〜 4 のアルキル基、 及び R2は一般式 （ XVII)と同じ意味を表わす） で表わされるィ ンダン誘導体を製造す るこ とができる （工程 4 ) 。 アルキル化の方法と しては、 ハロゲン 化アルキル、 アルキルスルホン酸エステル、 およびアルキル硫酸の 求核置換反応や、 水素化ホウ素ナ 卜 リ ウム、 水素化シァノホウ素ナ ト リ ゥム等の還元剤の存在下、 対応するアルデヒ ドおよびケ ト ンと 反応させる還元的アルキル化法等が適応できる。 By alkylating the amino group of the indane derivative of the formula (5) (R 2 has the same meaning as in the general formula (XVII)) thus obtained, the compound of the formula (6) (R ′ 'can and Turkey to produce I Ndan derivative represented by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 2 is formula (XVII) represent the same meanings as) (step 4). Examples of the alkylation method include a nucleophilic substitution reaction of an alkyl halide, an alkyl sulfonate, and an alkyl sulfate, and a reducing agent such as sodium borohydride and sodium borohydride sodium. In the presence, a reductive alkylation method of reacting with the corresponding aldehyde and ketone and the like can be applied.
方法 2  Method 2
式 （ 5 ) (R2は一般式 （ XVI I)と同じ意味を表わす） のイ ンダン 誘導体は、 反応工程式 2 に示す方法によっても合成するこ とができ る。 反応工程式 2 The indane derivative of the formula (5) (R 2 has the same meaning as in the general formula (XVI I)) can also be synthesized by the method shown in the reaction scheme 2. Reaction process formula 2
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0001
( 7 ) ( 8 )  (7) (8)
Figure imgf000057_0002
まず、 式 （ 7 ) で表わされる 4 —ヒ ドロキシピリ ミ ジン誘導体か ら、 式 （ 8 ) (式中、 Zは脱離基、 好ま しく は塩素原子又はメチル チォ基を表わす） で表わされる 4位置換体を合成する （工程 5 ) 。 例えば、 Zが塩素原子である式 （ 8 ) で示される化合物は、 式 （ 7 ) を才キシ塩化リ ンあるいは塩化チォニルと、 ジェチルァニリ ン等 の塩基の存在下、 あるいは非存在下加熱するこ とによって合成する こ とができる。 また、 Zがメチルチオ基である式 （ 8 ) の化合物は 、 式 （ 7 ) を五硫化二リ ン、 続いて、 水酸化ナ ト リ ウム等の塩基の 存在下、 ヨウ化メチルと反応するこ とによ り合成するこ とができる こ う して得られた式 （ 8 ) (式中、 Zは脱離基、 好ま しく は塩素 原子、 メチルチオ基を表わす） を、 ト リェチルァミ ン等の塩基の存 在下あるいは非存在下、 室温〜 1 8 0 °Cの反応温度で、 式 （ 3 ) ( R2は一般式 （XVII)と同じ意味を表わす） で表わされるァミ ノイ ン ダン誘導体あるいはそれらの塩によ りアミ ノ化するこ とによって、 式 （ 5 ) (R2は一般式 （ XVII)と同じ意味を表わす） のイ ンダン誘 導体が得られる （工程 6 ) 。 この反応は無溶媒、 あるいは好ま しく はエタ ノール等の非反応性溶媒中で行われる。
Figure imgf000057_0002
First, from the 4-hydroxypyrimidine derivative represented by the formula (7), the 4-position represented by the formula (8) (where Z represents a leaving group, preferably a chlorine atom or a methylthio group) A recombinant is synthesized (Step 5). For example, a compound represented by the formula (8) in which Z is a chlorine atom can be prepared by heating the formula (7) in the presence or absence of a base such as xylan chloride or thionyl chloride and getylaniline. Can be synthesized by Further, a compound of the formula (8) in which Z is a methylthio group can be obtained by reacting the formula (7) with diphosphorus pentasulfide and subsequently with methyl iodide in the presence of a base such as sodium hydroxide. And can be synthesized by The thus obtained formula (8) (wherein Z represents a leaving group, preferably a chlorine atom or a methylthio group) is reacted at room temperature with or without a base such as triethylamine. 1 8 0 reaction temperature ° C, equation (3) (R 2 is formula (XVII) as defined to represent a) § Mi Neu emissions Dan derivatives or by Ri amino of child into their salts represented by By this, an indane derivative of the formula (5) (R 2 has the same meaning as in the general formula (XVII)) is obtained (step 6). This reaction is carried out without a solvent or, preferably, in a non-reactive solvent such as ethanol.
得られた式 （ 5 ) (R2は一般式 （XVII)と同じ意味を表わす） の ィ ンダン誘導体のァミ ノ基のァルキル化は、 前述した方法によって 行われる （工程 4 ) 。 The alkylation of the amino group of the resulting indane derivative of the formula (5) (R 2 has the same meaning as in the general formula (XVII)) is carried out by the method described above (step 4).
これらの方法で目的化合物を合成する際の合成原料となるァ ミ ノ イ ンダン誘導体 （ 3 ) は、 特開昭 63-23853号公報、 J. Med. Chem. , 25, 1142 (1982) 、 J. Med. Chem., 33, 703 (1990) 、 Synthesis, 285 (1995)、 Chem. Rev. , 95, 2457 (1995)、 J. Org. Chera. , 58， 2 201 (1993) 、 Synthesis, 47 (1989) 、 J. Am. Chem. Soc.， 90, 561 6 (1968) 、 J. Am. Chem. Soc. , 119， 7974 (1997)、 実験化学講座第 2 0巻 （第 4版） ， 1 8 7ページ （ 1 9 9 2年， 丸善 （株） ） 、 実 験化学講座第 2 2巻 （第 4版） ， 3ページ， 4 3ページおよび 1 3 7ページ （ 1 9 9 2年， 丸善 （株） ） 、 実験化学講座第 2 3卷 （第 4版） ， 7ページ （ 1 9 9 2年， 丸善 （株） ） 、 に記載の方法およ びこれらに準じた方法を用い、 以下に示すよ うな合成法によって製 造するこ とができる。  Amino indane derivatives (3), which are used as a raw material for synthesizing the target compound by these methods, are disclosed in JP-A-63-23853, J. Med. Chem., 25, 1142 (1982), J. Med. Med. Chem., 33, 703 (1990), Synthesis, 285 (1995), Chem. Rev., 95, 2457 (1995), J. Org. Chera., 58, 2201 (1993), Synthesis, 47. (1989), J. Am. Chem. Soc., 90, 5616 (1968), J. Am. Chem. Soc., 119, 7974 (1997), Experimental Chemistry Lecture Vol. 20 (4th edition), Page 187 (1992, Maruzen Co., Ltd.), Experimental Chemistry Lecture Vol. 22 (4th Edition), pages 3, page 43, and page 13 (1992, Maruzen) Co., Ltd.), Experimental Chemistry Course, Vol. 23 (4th edition), p. 7 (1992, Maruzen Co., Ltd.), and methods similar thereto, and It can be manufactured by such a synthesis method.
一般式 （ 9 ) ：
Figure imgf000059_0001
General formula (9):
Figure imgf000059_0001
〇  〇
( 9 )  (9)
のケ ト ン体のカルボニル基の α位を、 亜硝酸イ ソァミ ル、 亜硝酸ブ チル、 亜硝酸ェチル等の亜硝酸エステルを用い、 塩酸などの酸触媒 の存在下、 ジェチルエーテル、 エタ ノール、 メ タ ノール、 テ 卜 ラ ヒ ドロフラ ン、 ベンゼン、 塩化メチレン等の非反応性溶媒中、 室温〜 6 0 °Cで才キシム化する。 好ま しく は、 亜硝酸イ ソァミル、 塩酸を 用いて、 メ タ ノール中 4 0 °Cで反応を行う と良い。 The α-position of the carbonyl group of the ketone body was converted to getyl ether, ethanol using an nitrite such as isoamyl nitrite, butyl nitrite, or ethyl nitrite in the presence of an acid catalyst such as hydrochloric acid. In a non-reactive solvent such as ethanol, methanol, tetrahydrofuran, benzene, methylene chloride, etc., it is oxidized at room temperature to 60 ° C. Preferably, the reaction is carried out in methanol at 40 ° C. using isoamyl nitrite and hydrochloric acid.
このようにして得られた一般式 （ 1 0 ) ：  The general formula (10) obtained in this way:
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000059_0002
( 1 0 )  ( Ten )
のォキシム体を好ま しく は、 酢酸中、 硫酸あるいは過塩素酸等を添 加し、 塩化パラジウムの存在下あるいは非存在下、 パラジウム炭素 を触媒と して、 常圧あるいは加圧の水素雰囲気下、 室温〜 6 0 °Cの 反応温度で接触水素添加を行い、 一般式 （ 1 1 ) :
Figure imgf000059_0003
The oxime form is preferably added in acetic acid, sulfuric acid or perchloric acid, and in the presence or absence of palladium chloride, using palladium carbon as a catalyst, under normal pressure or a pressurized hydrogen atmosphere. The catalytic hydrogenation is carried out at a reaction temperature from room temperature to 60 ° C, and the general formula (11):
Figure imgf000059_0003
H 2N H 2 N
( 1 1 ) (1 1)
のァミ ン体が得られる。 次 ί: ア ミ ン体 （ 1 1 ) を 三臭化ホゥ素 、 三塩化ホウ素、 ヨウ化水素酸、 臭化水素酸等を用いて室温あるレ、 は加熱下、 好ま しく は酢酸中、 臭化水素酸を用いて加熱還流するこ とによって、 脱メチル化反応を行い一般式 （ 1 2 ) :
Figure imgf000060_0001
This gives an amide body of Next: Amine (11) is converted to boron tribromide The demethylation reaction is carried out at room temperature using, boron trichloride, hydroiodic acid, hydrobromic acid, etc., by heating to reflux with hydrobromic acid, preferably in acetic acid, preferably in acetic acid. And the general formula (1 2):
Figure imgf000060_0001
H B r H 2N HB r H 2 N
( 1 2 )  (1 2)
で示される化合物が得られる Is obtained.
一般式 （ 1 3 ) :  General formula (13):
〇 H〇 H
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000060_0002
R 12N H R 12 NH
( 1 3 )  ( 13 )
(式中、 R 12はアミ ノ基の保護基、 好ま しく は、 t e r t —ブ トキ シカルボニル基あるいはベンジルォキシカルボニル基である） で表 される化合物は、 化合物 （ 1 2 ) のアミ ノ基への保護基の導入反応 であ り、 [ペプチ ド合成の基礎と実験， 泉屋信夫， 加藤哲夫， 青柳 東彦， 脇道典 著， （ 1 9 8 5年， 丸善 （株） ） ] 記載の方法によ つて合成するこ とができる。 Wherein R 12 is a protecting group for an amino group, preferably a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group, is a compound represented by the amino group of the compound (12) This is the reaction described in [Basic and Experimental Peptide Synthesis, Nobuo Izumiya, Tetsuo Kato, Higashihiko Aoyagi, Michinori Waki, (1989, Maruzen Co., Ltd.)] Can be synthesized.
一般式 （ 1 4 ) :  General formula (14):
〇 R〇 R
Figure imgf000060_0003
Figure imgf000060_0003
H 2N H 2 N
( 1 4 ) (式中、 R 3 は前記と同じ意味を表わす） で表される化合物は、 化 合物 （ 1 3 ) のエーテル化とアミ ノ保護基の脱保護反応によ り得ら れる。 エーテル化は、 例えば [実験化学講座第 2 0巻 （第 4版） ， 1 8 7ページ （ 1 9 9 2年， 丸善 （株） ） ] 記載の方法によ り行う こ とができる。 また、 アミ ノ保護基の脱保護反応も一般的方法、 例 えば [ペプチ ド合成の基礎と実験， 泉屋信夫， 加藤哲夫， 青柳東彦 ， 脇道典 著， （ 1 9 8 5年， 丸善 （株） ） ] 記載の方法によって 行う こ とができ、 好ま しく は、 酸あるいは接触水素添加による脱保 護反応である。 脱保護反応に酸を用いた場合、 エーテル誘導体 （ 1 4 ) は使用した酸との塩として製造できる。 ( 14 ) (Wherein R 3 has the same meaning as described above) can be obtained by etherification of the compound (13) and deprotection of an amino protecting group. Etherification can be performed, for example, by the method described in Experimental Chemistry Course Vol. 20 (4th edition), p. 187 (1992, Maruzen Co., Ltd.). Deprotection reactions of amino protecting groups can also be performed by a general method, for example, [Basic and Experimental Peptide Synthesis, Nobuo Izumiya, Tetsuo Kato, Toshihiko Aoyagi, Michinori Waki, (1985, Maruzen Co. ))], Preferably a deprotection reaction by acid or catalytic hydrogenation. When an acid is used for the deprotection reaction, the ether derivative (14) can be produced as a salt with the acid used.
一般式 （ 1 5 ) :  General formula (15):
〇 C 0 R〇 C 0 R
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0001
H 2N H 2 N
( 1 5 ) (15)
(式中、 R 4 は前記と同じ意味を表わす） で表されるエステル誘導 体は、 化合物 （ 1 3 ) のエステル化、 続く アミ ノ基の脱保護反応に よ り合成される。 (Wherein R 4 has the same meaning as described above) is synthesized by esterification of compound (13) followed by deprotection of the amino group.
エステル化は一般的方法、 例えば、 [実験化学講座第 2 2巻 （第 4版） ， 4 3ページ （ 1 9 9 2年， 丸善 （株） ） ] 記載の方法によ り行う こ とができる。 アミ ノ保護基の脱保護反応は前述と同様の方 法で行う ことができる。  Esterification can be carried out by a general method, for example, the method described in [Experimental Chemistry Course Vol.22 (4th edition), page 43 (1992, Maruzen Co., Ltd.)] . The deprotection reaction of the amino protecting group can be carried out in the same manner as described above.
一般式 （ 1 6 ) : 0 S〇 2C FGeneral formula (16): 0 S〇 2 CF
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0001
R 12N H R 12 NH
( 1 6 ) (16)
(式中、 R 12は前記と同じ意味を表わす） で表される化合物は、 化 合物 （ 1 3 ) のフヱ ノール性水酸基の ト リ フル才ロメ タ ンスルホン 酸エステル化であ り、 無水ト リ フルォロメ タ ンスルホン酸およぴピ リ ジンを用いて製造するこ とができる。 (Wherein, R 12 has the same meaning as described above) is a compound obtained by converting the phenolic hydroxyl group of compound (13) into triflume-l-methanesulfonic acid ester, It can be produced using trifluormethanesulfonic acid and pyridine.
一般式 （ 1 7 ) :
Figure imgf000062_0002
General formula (17):
Figure imgf000062_0002
R 12N H R 12 NH
( 1 7 ) (1 7)
(式中、 R 8 および R ' 2は前記と同じ意味を表わす） で表される ビ ニル誘導体は、 ト リ フル才ロメ タ ンスルホン酸エステル （ 1 6 ) と 、 一般式 （ 1 8 ) :
Figure imgf000062_0003
(Wherein R 8 and R ′ 2 have the same meanings as described above). The vinyl derivative represented by the general formula (18):
Figure imgf000062_0003
( 1 8 ) (1 8)
(式中、 R 8 は前記と同じ意味を表わす） で表されるカテコールボ ラ ン誘導体、 あるいは一般式 （ 1 9 ) ： (Wherein, R 8 has the same meaning as described above), or a general formula (19):
R B (〇 H ) R B (〇 H)
( 1 9 ) (式中、 R 8 は前記と同じ意味を表わす） で表されるボロ ン酸誘導 体の、 パラジゥム触媒および塩基を用いたクロスカ ツプリ ング反応 によって製造される。 ここで用いるパラジウム触媒は、 Pd(PPh3) 4 、 PdCl 2 (dppf) (dppf = 1, Γ - ビス （ジフエニルホスフイ ノ） フエ 口セン） 、 Pd(DBA) 2/ジフエ二ル （2, 4, 6-卜 リ メ トキシフエ二ル） ホスフィ ン （ DBA =ジベンザルアセ ト ン） 、 Pd (DBA) 2 /ビス （2, 4, 6-ト リ メ トキシフヱニル） フヱニルホスフ ィ ン等であ り、 塩基は、 リ ン酸三力 リ ウム、 炭酸力 リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ゥ ム、 水酸化ナ ト リ ウム、 ナ ト リ ウムエ トキシ ド等であ り、 用いる溶 媒は、 テ ト ラ ヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムア ミ ド、 トルエン、 ベンゼン、 ジメ トキシェタ ン、 エタノール等である。 さ らに、 パラジゥム触媒の分解を防ぐために、 ヨウ化力 リ ゥム、 臭化力 リ ゥム、 塩化リ チウム等を添加してもよい。 好ま しく は、 上 記のパラジウム触媒のいずれかを用い、 塩基と して、 リ ン酸三力 リ ゥム、 炭酸力 リ ウム、 炭酸ナ ト リ ゥムのいずれか、 溶媒として、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 あるいは トルエンとェ夕 ノールの混合溶媒のいずれか、 さ らに添加物と して 、 臭化カ リ ウム、 塩化リ チウムのいずれかを用いる。 好ま しい反応 温度は、 室温〜 1 1 0 °Cである。 (1 9) (Wherein R 8 represents the same meaning as described above) by a cross-cutting reaction of a boronic acid derivative represented by the following formula with a palladium catalyst and a base. The palladium catalysts used here are Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 (dppf) (dppf = 1, Γ-bis (diphenylphosphino) phenol), Pd (DBA) 2 / diphenyl (2 , 4,6-trimethoxyphenyl) phosphine (DBA = dibenzalaceton), Pd (DBA) 2 / bis (2,4,6-trimethoxyphenyl) phenylphosphine, etc. Are sodium phosphate, sodium carbonate, sodium carbonate, hydroxide hydroxide, sodium hydroxide, sodium ethoxide, etc., and the solvent used is , Tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, toluene, benzene, dimethoxetane, ethanol and the like. Further, in order to prevent the decomposition of the palladium catalyst, iridium iodate, bromide iridium, lithium chloride or the like may be added. Preferably, any one of the above-mentioned palladium catalysts is used, and as a base, any one of triammonium phosphate, sodium carbonate, and sodium carbonate, and a solvent such as tetrahydrogen. Use either hydrofuran, dioxane, dimethylformamide, or a mixed solvent of toluene and ethanol, and use either potassium bromide or lithium chloride as an additive. Preferred reaction temperatures are between room temperature and 110 ° C.
一般式 （ 2 0 ) :
Figure imgf000063_0001
General formula (20):
Figure imgf000063_0001
H 2N H 2 N
( 2 0 ) (2 0)
(式中、 R 8 は前記と同じ意味を表わす） で表される化合物は、 化 合物 （ 1 7 ) のァミ ノ保護基を ト リ フル才ロメ タ ンスルホン酸、 メ タ ンスルホン酸、 臭化水素、 塩酸、 ト リ フルォ口酢酸等の酸を用い て除去するこ とによって、 使用した酸との塩と して製造できる。 (Wherein R 8 has the same meaning as described above), and the amino-protecting group of the compound (17) is a compound represented by the formula: By removing with an acid such as tansulfonic acid, hydrogen bromide, hydrochloric acid, or trifluoroacetic acid, it can be produced as a salt with the used acid.
一般式 （ 2 1 ) :
Figure imgf000064_0001
General formula (2 1):
Figure imgf000064_0001
R 12N H R 12 NH
( 2 1 ) ( twenty one )
(式中、 R 12は前記と同じ意味を表わす） で表されるカルボン酸は 、 ビュル誘導体 （ 1 7 ) の、 1 ) 酸化的開裂によるアルデヒ ドの生 成、 2 ) アルデヒ ドのカルボン酸あるいはカルボン酸エステルへの 酸化、 及び 3 ) カルボン酸エステルの加水分解 （カルボン酸エステ ルへ酸化された場合） を経て合成される。 (Wherein, R 12 has the same meaning as described above). The carboxylic acid represented by the formula (1) is: (1) production of aldehyde by oxidative cleavage of the bullet derivative (17); 2) carboxylic acid of aldehyde or It is synthesized through oxidation to carboxylic acid ester and 3) hydrolysis of carboxylic acid ester (when oxidized to carboxylic acid ester).
1 ) の酸化的開裂によるアルデヒ ドの生成においては、 好ま しく は四酸化ォスユウムと過ヨウ素酸ナ 卜 リ ゥムの酸化剤を用い、 エー テル、 ジォキサン、 アセ ト ン、 テ 卜 ラ ヒ ドロフラ ン等の有機溶媒の いずれかと水との混合溶媒中で反応を行う。  In the production of aldehyde by oxidative cleavage of 1), ether, dioxane, acetone and tetrahydrofuran are preferably used by using an oxidizing agent of osmium tetroxide and sodium periodate. The reaction is carried out in a mixed solvent of any of these organic solvents and water.
2 ) の酸化においては、 好ま しく は酸化剤と して二酸化マンガン 、 酸化銀、 argentic oxide (AgO)のいずれか、 溶媒と してメ 夕 ノー ル、 エタ ノール等のァルコールを使用し、 室温〜 5 0 °Cの温度で反 応を行う。 または、 亜塩素酸ナ ト リ ウム、 リ ン酸水素ナ ト リ ウム、 ィ ソブチレンあるいは過酸化水素、 t e r t —ブタ ノ一ル /水ある いはァセ 卜二 ト リ ル /水の水性溶媒を用いて反応を行う。 酸化剤と して二酸化マンガンを使用した場合、 使用したアルコールに対応し たカルボン酸エステルが生成し、 これをアル力 リ を用いた公知の方 法で加水分解してカルボン酸とする。  In the oxidation of 2), manganese dioxide, silver oxide, or argentic oxide (AgO) is preferably used as an oxidizing agent, and alcohol such as methanol or ethanol is used as a solvent. React at a temperature of 50 ° C. Alternatively, use an aqueous solvent of sodium chlorite, sodium hydrogen phosphate, isobutylene or hydrogen peroxide, tert-butanol / water or acetate sodium / water. To perform the reaction. When manganese dioxide is used as the oxidizing agent, a carboxylic acid ester corresponding to the alcohol used is produced, and this is hydrolyzed to a carboxylic acid by a known method using an alcohol.
また、 ビュル誘導体 （ 1 7 ) を過マンガン酸カ リ ウムと反応する こ とによつても、 カルボン酸を直接製造するこ とができる。 Also, the bullet derivative (17) reacts with potassium permanganate. In this case, the carboxylic acid can be directly produced.
一般式 （ 2 2 ) :  General formula (2 2):
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0001
H 2N H 2 N
( 2 ) (2)
(式中、 R 6 および R 7 は前記と同じ意味を表わす） で表されるァ ミ ド誘導体は、 カルボン酸 （ 2 1 ) のアミ ド化、 続いてアミ ノ保護 基の脱保護反応によって製造できる。 アミ ド化は一般的方法、 例え ば、 [実験化学講座第 2 2巻 （第 4版） ， 1 3 7ページ （ 1 9 9 2 年， 丸善 （株） ） 、 あるいは、 ペプチ ド合成の基礎と実験， 泉屋信 夫， 加藤哲夫， 青柳東彦， 脇道典 著， （ 1 9 8 5年， 丸善 （株） ] 記載の方法によ り行う こ とができる。 ァミ ノ保護基の脱保護反応 は前述と同様の方法で行う こ とができる。 脱保護反応に酸を用いた 場合、 アミ ド誘導体 （ 2 2 ) は使用した酸との塩と して製造できる 一般式 （ 2 3 ) : (Wherein R 6 and R 7 have the same meanings as described above) are produced by amidation of carboxylic acid (21), followed by deprotection of an amino protecting group. it can. Amidation is performed by a general method, for example, [Experimental Chemistry Lecture Vol.22 (4th edition), p.137 (1992, Maruzen Co., Ltd.)] or the basics of peptide synthesis. Experiments, Nobuo Izumiya, Tetsuo Kato, Toshihiko Aoyagi, Michinori Waki, (1985, Maruzen Co., Ltd.)] The deprotection reaction of the amino protecting group can be carried out. When an acid is used in the deprotection reaction, the amide derivative (22) can be produced as a salt with the acid used. General formula (23):
C 〇〇 RC 〇〇 R
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000065_0002
H 2N H 2 N
( 2 3 ) ( twenty three )
(式中、 R 5 は前記と同じ意味を表わす） で表されるエステル誘導 体は、 カルボン酸 （ 2 1 ) のエステル化、 続いてァミ ノ保護基の脱 保護反応によ り得られる。 エステル化およびアミ ノ保護基の脱保護 反応は前述と同様の一般的な方法で行う こ とができる。 脱保護反応 に酸を用いた場合は使用した酸との塩と して得られる。 (Wherein, R 5 has the same meaning as described above), which is obtained by esterification of carboxylic acid (21), followed by deprotection of the amino-protecting group. Esterification and deprotection of the amino protecting group can be carried out by the same general method as described above. Deprotection reaction When an acid is used, the salt is obtained as a salt with the acid used.
一般式 （ 2 2 ) :  General formula (2 2):
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0001
H 2N H 2 N
( 2 2 )  ( twenty two )
(式中、 R 6 および R 7 は前記と同じ意味を表わす） で表される化 合物、 および一般式 （ 2 3 ) : (Wherein R 6 and R 7 have the same meanings as described above), and a general formula (23):
C〇 0 R 5 C〇 0 R 5
Figure imgf000066_0002
Figure imgf000066_0002
H 2N H 2 N
( 2 3 )  ( twenty three )
(式中、 R 5 は前記と同じ意味を表わす） で表される化合物の一部 は、 次のような方法によっても合成するこ とができる。 (Wherein R 5 has the same meaning as described above) can also be synthesized by the following method.
まず、 化合物 （ 2 4 ) :  First, the compound (24):
Figure imgf000066_0003
Figure imgf000066_0003
R 13H N R 13 HN
( 2 4 )  ( twenty four )
(式中、 R ' 3はァミ ノ基の保護基、 好ま しく はァセチル基あるいは ベンゾィル基を表わす） のベンゼン環ヘアセチル基を導入し、 化合 物 （ 2 5 ) ：
Figure imgf000067_0001
(Wherein, R ′ 3 represents a protecting group for an amino group, preferably an acetyl group or a benzoyl group), and a benzene ring heacetyl group is introduced into the compound (25).
Figure imgf000067_0001
( 2 5 )  ( twenty five )
(式中、 R '3は前記と同じ意味を表わす） へと導く 。 ァセチル化は 、 好ま しく は塩化ァセチルあるいは無水酢酸、 塩化アルミ ニゥム、 塩化鉄（1Π) 、 塩化チタ ン （ IV) 等のルイス酸とニ ト ロベンゼン、 二硫化炭素、 塩化メチ レ ン、 塩化エチ レ ン等の溶媒を用いて行う。 次に、 得られたァセチル体 （ 2 5 ) をハイポハライ 卜 と反応させる 。 好ま しく は、 ジォキサン/水、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン /水等の水性 溶媒中で、 次亜塩素酸ナ ト リ ゥムあるいは次亜臭素酸ナ ト リ ウム等 のハイポハライ ト と室温で反応させる。 これによつて、 化合物 （ 2 6 ) ：
Figure imgf000067_0002
(Wherein, R ′ 3 represents the same meaning as described above). The acetylation is preferably carried out using acetyl chloride or a Lewis acid such as acetic anhydride, aluminum chloride, iron chloride (1Π), titanium chloride (IV) and nitrobenzene, carbon disulfide, methylene chloride, ethylene chloride. This is performed using a solvent such as a solvent. Next, the obtained acetyl group (25) is reacted with hypohalite. Preferably, the reaction with hypohalite such as sodium hypochlorite or sodium hypobromite is carried out at room temperature in an aqueous solvent such as dioxane / water or tetrahydrofuran / water. . This gives the compound (26):
Figure imgf000067_0002
R 13H N C 00 H R 13 HNC 00 H
( 2 6 ) (26)
(式中、 R 13は前記と同じ意味を表わす） が得られ、 続いて酸によ つてアミ ノ基の保護基を除去すれば脱保護体 （ 2 7 ) ：
Figure imgf000067_0003
(Wherein R 13 has the same meaning as described above), followed by removal of the amino-protecting group with an acid to give a deprotected product (27):
Figure imgf000067_0003
H 2N C 00 H H 2 NC 00 H
( 2 7 ) (2 7)
は使用した酸との塩と して製造できる。 ァミ ノ基に別の保護基を導入して、 化合物 （ 2 8 ) ：
Figure imgf000068_0001
Can be produced as a salt with the acid used. By introducing another protecting group to the amino group, compound (28):
Figure imgf000068_0001
R 14H N C 00 H R 14 HNC 00 H
( 2 8 )  (2 8)
(式中、 R 14は、 例えば t e r t _ブ トキシカルボニル基あるいは ベンジルォキシカルボ二ル基を表す） と し、 これをエステル化、 再 脱保護すれば一般式 （ 2 9 ) :
Figure imgf000068_0002
(In the formula, R 14 represents, for example, a tert_butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group), which is esterified and re-deprotected to obtain a general formula (29):
Figure imgf000068_0002
H 2N C〇 〇 R 5 H 2 NC〇 〇 R 5
( 2 9 )  (2 9)
(式中、 R5 は前記と同じ意味を表わす） で示されるエステル体お よびその塩が得られ、 アミ ド化、 再脱保護すれば一般式 （ 3 0 ) :
Figure imgf000068_0003
(Wherein R 5 has the same meaning as described above) and a salt thereof are obtained, and after amidation and re-deprotection, the general formula (30):
Figure imgf000068_0003
H 2N C 0 N R 6R 7 H 2 NC 0 NR 6 R 7
( 3 0 )  (30)
(式中、 R6 および R7 とは前記と同じ意味を表わす） で示される アミ ド体およびその塩が得られる。 一般式 （ 2 9 ) のエステル体は 、 化合物 （ 2 7 ) を塩化チォニルまたは塩化水素も しく は 卜ルェン スルホン酸等の酸の存在下、 アルコール中で加熱するこ とによって も製造できる。 (Wherein, R 6 and R 7 have the same meanings as described above), and a salt thereof. The ester of the general formula (29) can also be produced by heating the compound (27) in an alcohol in the presence of an acid such as thionyl chloride or hydrogen chloride or toluene sulfonic acid.
得られた本発明の有効成分と して用いられる化合物 （ I ) または ( X vn)は、 必要に応じて上記した種々の塩に変換することができThe compound (I) or the compound (I) used as the obtained active ingredient of the present invention (Xvn) can be converted to the various salts described above as needed.
、 また、 再結晶、 カラムクロマ ト グラフィー等の手段で精製するこ とができる。 Further, it can be purified by means such as recrystallization and column chromatography.
さ らに、 本発明の有効成分として用いられる化合物 （ I ) および 化合物 （XVII)の中には、 不斉点を有するものがあり、 これら光学 異性体も本発明の有効成分と して用いられる化合物に含まれ、 これ らはラセミ体から種々の方法によ り分離して単一の光学活性体とし て得るこ とができる。  Further, some of the compounds (I) and (XVII) used as the active ingredient of the present invention have an asymmetric point, and these optical isomers are also used as the active ingredient of the present invention. It is included in the compound, and can be obtained as a single optically active substance by separating it from the racemate by various methods.
用いられる方法としては、  The method used is:
( 1 ) 光学活性カラムによ り分離する方法、  (1) separation method using an optically active column,
( 2 ) 光学活性な酸または塩基を用いて塩とした後、 再結晶によ り分離する方法、  (2) a method in which a salt is formed using an optically active acid or base and then separated by recrystallization;
( 3 ) 酵素反応を用いて分離する方法  (3) Separation method using enzymatic reaction
( 4 ) 上記 （ 1 ) 〜 （ 3 ) を組み合わせて分離する方法、 などが例示される。  (4) A method of separating by combining the above (1) to (3), and the like.
これらの化合物は、 一般的な投与方法を用いて、 心筋炎、 拡張型 心筋症も しく は心不全の動物モデルにおいて薬効の評価が可能であ る。 その動物モデルの例としては、 血中も しく は生体組織において 、 NOもしく は TNF-αの上昇を示し、 かつ心機能に異常が観察できう るものであれば良く 、 汎用されている EMC ウイルス感染マウス （Sh ioi T, et al. (1997) J Mol Cell Cardiol 29, 2327-2334 ) など は好適に利用することができる。 これらの化合物は、 この動物モデ ルにおいて心機能の一部も しく は全てについての改善効果を示す。 本発明の NF— c B 阻害剤は、 NOおよび TNF- αなどの産生を抑制 することを特徴と し、 かつ炎症性心疾患に対して有用であるので、 具体的な疾患としては、 例えば急性心筋炎や急性心筋炎が慢性化し た慢性心筋炎、 急性心筋炎から進行した拡張型心筋症など挙げるこ とができる。 急性心筋炎には、 通常、 原因が不明なものと して分類 される特発性心筋症や、 ゥィルス感染が直接または間接的に証明さ れたウィルス性心筋炎などが含まれる。 また、 NOや TNF- αなどの炎 症性メディエーターの産生過剰が原因となる心不全にも用いること ができる。 These compounds can be evaluated for efficacy in animal models of myocarditis, dilated cardiomyopathy, or heart failure using common methods of administration. Examples of such an animal model are those which show an increase in NO or TNF-α in blood or living tissue and which can be observed to have abnormalities in cardiac function. Virus-infected mice (Shioi T, et al. (1997) J Mol Cell Cardiol 29, 2327-2334) and the like can be suitably used. These compounds show ameliorating effects on some or all of the cardiac function in this animal model. The NF-cB inhibitor of the present invention is characterized by suppressing the production of NO and TNF-α, and is useful for inflammatory heart diseases. Chronic myocarditis and chronic myocarditis with acute myocarditis, and dilated cardiomyopathy that progressed from acute myocarditis Can be. Acute myocarditis includes idiopathic cardiomyopathy, which is usually classified as unknown in origin, and viral myocarditis, which has been demonstrated directly or indirectly with a viral infection. It can also be used for heart failure caused by excessive production of inflammatory mediators such as NO and TNF-α.
本発明に係る化合物を上述の医薬組成物として使用する場合、 例 えば、 錠剤、 カプセル剤、 エリ キシル剤、 マイ クロカプセル剤等の 剤形で経口的に、 あるいは水若しく はそれ以外の薬学的に許容し得 る液との溶液、 又は懸濁液剤等の注射剤の形で非経口的に使用でき る。 例えば、 当該化合物と、 生理学的に認められる担体、 香味剤、 賦形剤、 安定剤等とを、 一般に認められた形態で混和するこ とによ つて製造するこ とができる。 錠剤等に混和することができる添加剤 としては、 例えば、 ゼラチンのような結合剤、 コーンスターチのよ うな膨化剤、 結晶性セルロースのような賦形剤、 ステアリ ン酸マグ ネシゥムのような潤滑剤等を用いるこ とができる。 カプセルの剤形 である場合には、 前記の組成物に更に液状担体を含有することがで きる。 注射のための無菌組成物も、 通常の処方を適用することがで きる。  When the compound according to the present invention is used as the above-mentioned pharmaceutical composition, for example, it may be orally in the form of tablets, capsules, elixirs, microcapsules or the like, or water or other pharmaceuticals. It can be used parenterally in the form of an injection, such as a solution with a liquid that is acceptable or a suspension. For example, the compound can be produced by mixing the compound with a physiologically acceptable carrier, flavoring agent, excipient, stabilizer and the like in a generally accepted form. Examples of additives that can be incorporated into tablets and the like include binders such as gelatin, swelling agents such as corn starch, excipients such as crystalline cellulose, and lubricants such as magnesium stearate. Can be used. When the composition is in the form of a capsule, the composition can further contain a liquid carrier. Sterile compositions for injection can also be given by conventional formulations.
注射用の水溶液としてはブドゥ糖等を含む等張液等が挙げられ、 ポリエチレングリ コールのような適当な溶解補助剤等と併用しても よい。 また、 緩衝剤、 安定剤、 保存剤、 酸化防止剤、 無痛化剤等を 配合してもよい。 このようにして得られる製剤は、 例えば、 ヒ トを はじめとする哺乳動物に対して投与するこ とができる。 投与量は、 投与経路、 適用される疾患、 処置される症状、 処置を受ける患者等 によ り差異はあるが、 経口投与の場合、 一般的に成人においては、 1 日につき約 0 . 0 1 〜 1 0 0 mg、 好ま しく は約 0 . 1 〜 5 0 mg、 よ り好ま しく は約 1 . 0 〜 2 5 mgである。 非経口的に投与する場合 は、 例えば、 注射剤の場合、 一般的に成人においては、 1 日につき 約 0 . 0 0 1 〜 5 0 mg程度、 好ま しく は約 0 . 0 1 〜 2 5 mg程度、 よ り好ま しく は約 0 . 1 〜 1 0 程度を静脈注射によ り投与するの が好ま しい。 Examples of aqueous solutions for injection include isotonic solutions containing butu sugar and the like, and may be used in combination with a suitable solubilizing agent such as polyethylene glycol. Further, a buffer, a stabilizer, a preservative, an antioxidant, a soothing agent and the like may be added. The preparation thus obtained can be administered, for example, to humans and other mammals. The dose varies depending on the route of administration, the disease to be applied, the condition to be treated, the patient to be treated, and the like. In the case of oral administration, in general, about 0.01 for an adult is used per day. 1100 mg, preferably about 0.1-50 mg, more preferably about 1.0-25 mg. Parenteral administration For example, in the case of an injection, for adults, generally about 0.01 to 50 mg, preferably about 0.01 to 25 mg, more preferably about 0.01 to 50 mg per day for adults. It is preferable to administer about 0.1 to about 10 by intravenous injection.
本発明において、 NF— /c B 阻害剤は単独で、 そのまま他の有効成 分と配合せずに投与するこ ともできるが、 適用疾患、 症状、 合併症 等を考慮して、 他の有効成分を配合して医薬製剤として投与するこ ともできる。 また、 これら他の有効成分からなる医薬との併用も可 能である。 このような場合、 用いられる他の有効成分の例と しては 、 免疫抑制剤、 ACE阻害剤、 ベータ遮断薬、 利尿薬、 強心薬等が挙 げられる。  In the present invention, the NF- / cB inhibitor can be administered alone or as it is without being combined with other active ingredients. However, taking into account the applicable disease, symptoms, complications, etc., other active ingredients may be used. And administered as a pharmaceutical preparation. Further, it can be used in combination with a medicine comprising these other active ingredients. In such a case, examples of other active ingredients used include an immunosuppressant, an ACE inhibitor, a beta blocker, a diuretic, an inotropic drug, and the like.
これら他の有効成分の使用によ り、 例えば、 免疫抑制剤の場合、 移植拒絶反応、 自己免疫疾患、 慢性関節リ ウマチ、 腎炎等に対して 、 ACE阻害剤の場合、 高血圧、 動脈硬化等に対して、 ベータ遮断薬 の場合、 高血圧、 動脈硬化等に対して、 利尿薬の場合、 腎炎、 腎不 全等に対して、 強心薬の場合、 急性心不全、 自己免疫疾患、 慢性関 節リ ウマチ、 移植拒絶反応等に対して、 一層優れた治療効果を期待 できる。  By using these other active ingredients, for example, in the case of immunosuppressants, transplant rejection, autoimmune diseases, rheumatoid arthritis, nephritis, etc., and in the case of ACE inhibitors, hypertension, arteriosclerosis, etc. In contrast, beta-blockers, hypertension, atherosclerosis, etc., diuretics, nephritis, renal failure, etc., inotropic drugs, acute heart failure, autoimmune diseases, rheumatoid arthritis In addition, it can be expected to have better therapeutic effects on transplant rejection.
上記各他の有効成分の使用量は特に限定されないが、 例えば、 単 独での効果発現最少量、 副作用発現、 等を考慮して決定される。 治療にあたり、 NF— /c B 阻害剤を単独で有効成分と して含む製剤 および他の有効成分とともに含む製剤、 併用療法の選択は、 年齢、 症状等に応じて医師によ り適宜選択される。 実施例  The amount of each of the above-mentioned other active ingredients is not particularly limited. For treatment, the selection of a preparation containing an NF- / cB inhibitor alone as an active ingredient, a preparation containing other active ingredients, and a combination therapy is appropriately selected by a physician according to age, symptoms, etc. . Example
次に、 実施例によ り本発明をさ らに具体的に説明する。  Next, the present invention will be described more specifically with reference to examples.
製造例 1 . 3 _ 〔 4 — ( 5 , 6 —ジメ トキシー 3 —メチル一 し 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル〕 プロ ピオン酸 Production Example 1.3 _ [4 — (5, 6 — dimethyloxy 3 — methyl 4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] propionic acid
工程 し 2 — { 4 — 〔ヒ ドロキシ一 （ 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラメ  Process 2 — {4 — [hydroxy (2,3,4,5—tetrame
トキシ一 6 —メチルフヱニル） メチル〕 フヱニル} - 1 ， 3 —ジォキソラ ン  6-Methylphenyl) methyl] phenyl} -1,3-Dioxolane
2 , 3 ， 4 , 5 —テ ト ラメ トキシ一 6 —メチルベンズアルデヒ ド ( 5. 0 3 g、 2 0 . 9 4 mmol) の T H F ( 2 0 O ral) 溶液に、 氷 冷下、 2 — （ 4 —ブロモフエニル） 一 1 ， 3 —ジォキソラ ン （ 1 2 . 0 g、 5 2 . 4 mraol ) とマグネシウム （ 1 . 4 0 g、 5 7. 6 mm ol) から調製したグリ ニアール試薬を滴下し、 室温で 4時間攪拌し た。 反応液を水にあけ、 エーテル抽出した。 抽出液は水洗、 乾燥し た後、 溶媒を留去した。 残査をシ リ カゲルカラムクロマ ト グラフィ 一 （へキサン ： 酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 7. 8 0 g、 2 0. 0 mmoし 収率 9 6 % ) を得た。  2,3,4,5 —Tetrameth- oxy-1 6-methylbenzaldehyde (5.03 g, 20.94 mmol) in THF (20 Oral) was added under ice-cooling to 2 — (4—Bromophenyl) -11,3-Dioxolane (12.0 g, 52.4 mraol) and magnesium (1.40 g, 57.6 mmol) were mixed with a Grignard reagent. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ether. After the extract was washed with water and dried, the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give the title compound (7.80 g, 20.0 mmo, yield 96%). .
工程 2 . 4 — 〔ァセ トキシー （ 2 ， 3 , 4 , 5 —テ ト ラメ トキシ  Process 2.4 — [Acetoxy (2,3,4,5—Tetramethoxy
— 6 —メチルフエニル） メチル〕 ベンズアルデヒ ド 工程 1 で得た化合物 （ 7. 8 0 g、 2 0. 0 mraol) を塩化メチレ ン （ 3 0 0 ml) に溶解し、 無水酢酸 （ 6 . 1 2 g、 6 0 . 0 mmol) 、 ピリ ジン （ 4 . 7 4 g、 5 9 . 9圆 01 ) および 4 ージメチルア ミ ノ ビリ ジン （ 1 . 2 2 g、 1 0 . 0匪 01 ) を加えた後、 室温で 1 6 時間攪拌した。  —6—Methylphenyl) methyl] benzaldehyde The compound obtained in Step 1 (7.80 g, 20.0 mraol) is dissolved in methylene chloride (300 ml), and acetic anhydride (6.12 g) is dissolved. , 60.0 mmol), pyridine (4.74 g, 59.9 圆 01) and 4-dimethylamino viridine (1.22 g, 10.0 marauder 01). The mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
反応液を 5 %塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄後、 乾燥し、 溶 媒を留去した。 残査および p — トルエンスルホン酸 1 水和物 （ 2 0 0 mg) をアセ ト ン （ 3 0 0 ml) に溶解し、 室温で 6時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 水およびエーテルを加えて抽出した。 抽出液 を水洗、 乾燥した後、 溶媒を留去した。 残査をシ リ カゲルカラムク 口マ ト グラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 3 : 1 ) で精製し、 標 題化合物 （ 3 . 9 7 g、 1 0 . 2 ramoU 収率 5 1 %) を得た。 The reaction solution was washed with a 5% aqueous hydrochloric acid solution and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off. The residue and p-toluenesulfonic acid monohydrate (200 mg) were dissolved in acetone (300 ml) and stirred at room temperature for 6 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water and ether were added for extraction. After the extract was washed with water and dried, the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1). The title compound (3.997 g, 10.2 ramoU yield 51%) was obtained.
工程 3 . 3 — ( 4 — 〔ァセ トキシ一 （ 2 , 3 ， 4 , 5 —テ ト ラメ  Step 3.3 — (4 — [Acetoxy (2, 3, 4, 5 — Tetrame
卜キシ一 6 —メチルフエニル） メチル〕 フヱニル} ァク リ ル酸ェチルエステル  6-methylphenyl) methyl] phenyl} ethyl acrylate
ホスホノ酢酸ト リェチル （ 1 . 7 0 g、 7. 5 8 mmo 1 ) を T H F ( 1 5 0 ml) に溶解し、 室温で水素化ナ ト リ ウム （ 3 0 3 mg、 6 0 %、 7. 5 8隱 ol) を加えた後、 4 0分間攪拌した。 反応液に、 氷 冷下、 工程 2で得た化合物 （ 2 . 2 6 g、 5. 8 2 mmol) の T H F ( 5 0 ml) 溶液を滴下し、 室温で 1 6時間攪袢した。 反応液を水に あけ、 エーテル抽出した。 抽出液は、 水洗、 乾燥した後、 溶媒を留 去した。 残査をシ リ カゲルカラムクロマ ト グラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 3 : 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 2 . 3 7 g、 5 . 1 7 mmo 収率 8 9 %) を得た。  Triethyl phosphonoacetate (1.70 g, 7.58 mmol) was dissolved in THF (150 ml), and sodium hydride (303 mg, 60%, 7. After stirring, the mixture was stirred for 40 minutes. To the reaction mixture was added dropwise a solution of the compound obtained in Step 2 (2.26 g, 5.8.2 mmol) in THF (50 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ether. The extract was washed with water and dried, and then the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give the title compound (2.37 g, 5.17 mmo yield 89%).
工程 4 . 3 — 〔 4 — ( 2 ， 3 , 4 , 5 —テ トラメ トキシ一 6 —メ チルベンジル） フエニル〕 アク リ ル酸ェチルエステル 卜 リエチルシラ ン （ 7 2 0 mg、 6 . 2 1 ramo 1 ) および ト リ フルォ ロメ タ ンスルホン酸ト リ メチルシ リ ル （ T M S◦ T f ) の塩化メチ レン （ 2 5 0 ml) 溶液に、 工程 3 で得た化合物 （ 2. 3 7 g、 5 . 1 7 mmol) の塩化メチレン （ 5 0 ml) 溶液を滴下し、 室温で 3 0分 間攪拌した。 反応液を水洗、 乾燥した後、 溶媒を留去した。 残査を シ リ カゲルカラムクロマ ト グラフ ィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 4 ： 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 1 . 9 0 g、 4 . 7 4 mmoし 収率 9 2 %) を得た。  Step 4.3— [4— (2,3,4,5—tetramethoxy-1 6—methylbenzyl) phenyl] acrylic acid ethyl ester triethylsilane (720 mg, 6.21 ramo 1) and The compound obtained in Step 3 (2.37 g, 5.17 mmol) was added to a solution of trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (TMS◦Tf) in methylene chloride (250 ml). Was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After the reaction solution was washed with water and dried, the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain the title compound (1.90 g, 4.74 mmol, yield: 92%). Was.
工程 5 . 3 — 〔 4 一 （ 2 , 3 ， 4 , 5 —テ ト ラメ トキシー 6 —メ  Step 5.3 — [4-1 (2,3,4,5—Tetrametric toxic 6—Me
チルべ ^ジル） フヱニル〕 プロ ピオン酸ェチルエステル 工程 4 で得た化合物 （ 1 . 0 7 g、 2 . 6 7龍 ol) をエタ ノール ( 1 0 0 ml) に溶解し、 5 % P d—炭素 （ 2 0 0 mg) を加えた後 、 水素気流下、 室温で 1 6時間攪拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を 濃縮するこ とによ り標題化合物 （ 9 1 4 mg、 2 . 2 7 mmoU 収率 8 5 %) を得た。 [Cylbenzyl] phenyl] propionate ethyl ester The compound (1.07 g, 2.67 liters) obtained in step 4 was dissolved in ethanol (100 ml), and 5% Pd—carbon After adding (200 mg) The mixture was stirred at room temperature for 16 hours under a hydrogen stream. The reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated to give the title compound (914 mg, 2.27 mmoU yield 85%).
工程 6 . 3 — 〔 4 — ( 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラメ トキシ一 6 —メチ ルベンジル） フヱニル〕 プロ ピオン酸 Step 6.3— [4— (2,3,4,5—tetramethoxy-6-methylbenzyl) phenyl] propionic acid
工程 5 で得た化合物 （ 9 1 4 mg、 2 . 2 7 raraol) を、 1規定水酸 化ナ ト リ ウム水溶液 （ 3 0 ml) および 1 , 4 _ジォキサン （ 1 5 ml ) の混合液に溶解し、 7 O tで 3時間攪拌した。 反応液に濃塩酸を 加えて酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 乾燥 した後、 溶媒留去し、 標題化合物 （ 7 3 1 mg、 1 . 9 5 mmoU 収率 8 6 %) を得た。  The compound obtained in step 5 (914 mg, 2.27 raraol) was added to a mixture of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (30 ml) and 1,4-dioxane (15 ml). Dissolved and stirred at 7 Ot for 3 hours. The reaction solution was acidified by adding concentrated hydrochloric acid, and then extracted with ethyl acetate. After the extract was washed with water and dried, the solvent was distilled off to obtain the title compound (731 mg, 1.95 mmoU yield 86%).
工程 7 . 3 — 〔 4 一 （ 5 ， 6 —ジメ トキシ一 3 —メチルー 1 ， 4  Step 7.3-[4-1 (5, 6-dimethoxy-1-3-methyl-1, 4
-ベン二/キノ ン一 2 —ィルメチル） フエニル〕 プロ ピオ ン酸  -Ben2 / quinon-2-ylmethyl) phenyl] propionic acid
工程 6 で得た化合物 （ し 0 0 g、 2 . 6 7 mmol) をァセ トニ ト リノレ （ 3 0 ml) および水 （ 1 O ml) の混合液に溶解し、 C A N (硝 酸第二セ リ ウムアンモニゥム） （ 2 . 3 4 g、 4 . 2 7 mmol) を加 えて、 室温で 3 0分間攪拌した。 反応液を水にあけ、 エーテル抽出 した。 抽出液は、 水洗、 乾燥した後、 溶媒を留去した。 残査をシ リ 力ゲルカラムクロマ ト グラフィー （ 5 %メ タ ノール一塩化メチレン ) で精製後、 エタノール/へキサンで結晶化し、 標題化合物 （ 6 6 2 mg、 1 . 9 2 mmoし 収率 7 2 %) を得た。  The compound obtained in Step 6 (100 g, 2.67 mmol) was dissolved in a mixture of acetone (30 ml) and water (1 O ml), and CAN (second nitric acid nitrate) was dissolved. Lithium ammonium) (2.34 g, 4.27 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was poured into water and extracted with ether. After the extract was washed with water and dried, the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (5% methanol-methylene monochloride) and crystallized from ethanol / hexane to give the title compound (662 mg, 1.92 mmo, yield 7). 2%).
製造例 2 . 3 — 〔 4 — ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1 ,  Production example 2.3 — [4 — (5, 6 — dimethoxy-1 3 — methyl-1 1,
4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フェニル〕 ァク リ ル酸  4—benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] acrylic acid
工程 し 3 — 〔 4 一 （ 2 , 3 ， 4 , 5 —テ トラメ 卜キシ一 6 —メ  Process 3-[4-1 (2, 3, 4, 5-Tetramethoxyl 6-Me
チルベンジル） フヱニル〕 アク リ ル酸 製造例 1 の工程 4で得た化合物 （ 1 . 3 5 g、 3. 3 6 mmol) を 、 2規定水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 （ 3 0 ml) および 1 , 4 一ジォキ サン （ 1 5 ml) の混合液に溶解し、 7 0 °Cで 3時間攪拌した。 反応 液に濃塩酸を加えて酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を水洗、 乾燥した後、 溶媒留去し、 標題化合物 （ 1 . 2 0 g、 3 . 2 3 mmoU 収率 9 6 %) を得た。 Tylbenzyl) phenyl] acrylic acid The compound (1.35 g, 3.36 mmol) obtained in Step 4 of Production Example 1 was combined with a 2N aqueous solution of sodium hydroxide (30 ml) and 1,4-dioxane (15 ml) and stirred at 70 ° C. for 3 hours. The reaction solution was acidified by adding concentrated hydrochloric acid, and then extracted with ethyl acetate. After the extract was washed with water and dried, the solvent was distilled off to obtain the title compound (1.20 g, 3.23 mmoU yield: 96%).
工程 2 . 3 — 〔 4 — ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 し 4  Step 2.3-[4-(5, 6-dimethoxy 3-methyl 4
一べン ノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル〕 アク リ ル 工程 1 で得た化合物 （ 5 8 9 mg、 1 . 5 8 mmol) を、 ァセ トニ 卜 リ ル （ 3 0 ml) および水 （ 1 O ml) の混合液に溶解し、 C AN ( 1 . 3 8 g、 2. 5 2 mmol) を加えて、 室温で 1 時間攪拌した。 反応 液を水にあけ、 エーテル抽出した。 抽出液は、 水洗、 乾燥した後、 溶媒を留去した。 残査をシ リ カゲルカラムクロマ ト グラフィー （ 5 %メタ ノール一塩化メチレン） で精製し、 標題化合物 （ 4 5 2 mg、 1-Bennon-1-ylmethyl) phenyl] Acryl The compound obtained in Step 1 (589 mg, 1.58 mmol) was added to acetonitrile (30 ml) and water (1 ml). O ml), and CAN (1.38 g, 2.52 mmol) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into water and extracted with ether. After the extract was washed with water and dried, the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (5% methanol in methylene monochloride) to give the title compound (452 mg,
1 . 3 2 mmoU 収率 8 4 %) を得た。 1.32 mmoU yield 84%).
製造例 3 . N - 〔 3 — 〔 4 — ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 _メチル  Production example 3. N-[3 — [4 — (5, 6 — dimethoxy-1 3 _methyl
- 1 , 4 -ベンゾキノ 、ノニ 2 —ィルメチル） フエニル 〕 プロ ピオニル〕 モルフォ リ ン  -1,4-Benzoquino, noni 2 -ylmethyl) phenyl] propionyl] morpholin
製造例 1 で得た 3 — 〔 4 一 （ 5 , 6 —ジメ トキシ— 3 —メチル— 3— [4-I (5,6—Dimethoxy-3-methyl) obtained in Production Example 1
1 . 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル〕 プロ ピオン酸 ( 1 0 0 mg、 0. 2 9 mmol ) とモルフォ リ ン （ 3 0 mg、 0 . 3 5 mm ol) の塩化メチレン （ 1 0 ml) 溶液に、 1 _ェチル一 3 — （ 3 —ジ メチルァミ ノプロ ピル） カルポジイ ミ ド塩酸塩 （ 8 4 mg、 0 . 4 4 mmol) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 シ リ 力ゲルを用いた中圧力ラムクロマ ト グラフィー （へキサン ： 酢酸ェ チル = 1 ： 2 ) で精製した。 得られた黄色粉末を、 塩化メチレン一ジェチルエーテルから結晶 化し、 標題化合物 （ 8 9 mg、 0. 2 2 mmoし 収率 7 4 %) を黄色結 晶として得た。 1.4-Benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] Propionic acid (100 mg, 0.29 mmol) and morpholine (30 mg, 0.35 mmol) in methylene chloride (10 To the solution, 1-ethyl-13- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (84 mg, 0.444 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and purified by medium pressure ram chromatography using hexane gel (hexane: ethyl acetate = 1: 2). The obtained yellow powder was crystallized from methylene chloride-diethyl ether to give the title compound (89 mg, 0.22 mmol, yield 74%) as yellow crystals.
製造例 4 . N - 〔 3 — 〔 4 — ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル  Production Example 4. N- [3— [4— (5,6—dimethoxy-1 3-methyl)
- 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル 〕 プロ ピオニル〕 チオモルホ リ ン  -1, 4 —Benzoquinone-1 2 —ylmethyl) phenyl] propionyl] thiomorpholine
製造例 1 で得た 3 — 〔 4 _ ( 5 ， 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル〕 プロ ピオン酸 ( 2 7 rag. 0. 0 7 8 mmol) と クロル炭酸ェチル （ 1 5 mg、 0. 1 3 9隱 ol ) の T H F ( 1 0 ml) 溶液に、 — 1 0 °Cで ト リェチルアミ ン （ 1 4 mg、 0 . 1 3 9 mmol) を加えて 3 0分間攪拌した後、 チォ モルフォ リ ン （ 2 0 mg、 0 . 1 9 4 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪 拌した。 反応液を水で希釈してエーテル抽出し、 抽出液を水洗、 乾 燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残査を、 シリ カゲルを用いた 中圧力ラムクロマ ト グラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製した。 得られた黄色粉末を、 塩化メチレン一ジェチルェ一テ ルから結晶化し、 標題化合物 （ 2 6 mg、 0. 0 6 1 mmoU 収率 7 7 %) を黄色結晶と して得た。  3— [4_ (5,6—dimethoxy-13-methyl-11,4-benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] propionic acid obtained in Production Example 1 (27 rag. 0.078 mmol) ) And ethyl chlorocarbonate (15 mg, 0.139 ol) in THF (10 ml) at −10 ° C were added triethylamine (14 mg, 0.139 mmol). After stirring for an additional 30 minutes, thiomorpholine (20 mg, 0.194 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was diluted with water and extracted with ether. The extract was washed with water and dried, and the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by medium-pressure ram chromatography using silica gel (hexane: ethyl acetate = 1: 1). The obtained yellow powder was crystallized from methylene chloride-diethyl ether to give the title compound (26 mg, 0.061 mmoU yield 77%) as yellow crystals.
製造例 5および 6 . N - [ 3 - 〔 4 — ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3  Production Examples 5 and 6. N-[3-[4 — (5, 6 — dimethoxy-1 3
一メチル _ 1 ， 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィル メチル） フヱニル〕 プロ ピオニル〕 チオモル フォ リ ン S—ォキシ ド （製造例 5 ) および N 一 〔 3 - 〔 4 一 ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 — メチルー 1 , 4 一べンゾキノ ン一 2 _ィルメ チル） フェ二ル〕 プロ ピオニル〕 チォモルフ ォ リ ン S ―ジォキシ ド （製造例 6 )  Monomethyl_1,4-benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] propionyl] thiomorpholin S-oxide (Preparation Example 5) and N- [3- [41- (5,6-dimethoxy) 1 3 — Methyl-1,4 benzoquinone 12-ylmethyl) phenyl] propionyl] thiomorpholin S-dioxide (Production Example 6)
製造例 4 の化合物 （ 2 0 0 mg、 0. 4 7 mmol) の塩化メチレン （ 5 0 ml ) 溶液に、 m—クロル過安息香酸 （ 1 2 1 mg、 0 . 7 0 mraol ) を加えて、 室温で 5時間攪袢した。 反応液を水洗した後、 乾燥し 、 減圧濃縮した。 得られた粗生成物をシリ カゲルカラムクロマ ト グ ラフィー （ 5 % M e O H - C H 2 C l 2 ) で精製し、 製造例 5 の 化合物 （ 6 0 mg、 収率 1 8 %) および製造例 6 の化合物 （ 5 0 mg、 収率 2 4 %) を得た。 Methylene chloride (200 mg, 0.47 mmol) of the compound of Production Example 4 To the solution (50 ml) was added m-chloroperbenzoic acid (121 mg, 0.70 mraol), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After washing the reaction solution with water, it was dried and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (5% MeOH-CH 2 Cl 2 ), and the compound of Production Example 5 (60 mg, 18% yield) and Production Example Thus, 6 compound (50 mg, yield 24%) was obtained.
製造例 7〜 2 0 .  Production Examples 7 to 20.
製造例 3 の方法に準じて、 製造例 7〜 2 0 の化合物を合成した。 (製造例 7 )  The compounds of Production Examples 7 to 20 were synthesized according to the method of Production Example 3. (Production Example 7)
N - 〔 3 — 〔 4 — ( 5 ， 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1 , 4 _ベ ンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル〕 プロ ピオニル〕 ピぺ リ—ジ ン  N-[3-[4-(5, 6-dimethoxy-1-3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] propionyl] pyridine
製造例 1 で得た 3 — 〔 4 — ( 5 ， 6 —ジメ トキシ一 3 —メチルー 1 ， 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フエニル〕 プロ ピオン酸 3— [4— (5,6—Dimethoxy-13-methyl-1,4—benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] obtained in Production Example 1 Propionic acid
( 2 0 0 mg、 0 . 5 8 mmol ) と ピペリ ジン （ 6 4 mg、 0 . 7 5 mmol ) を用いた他は製造例 3 と同様にして標題化合物 （ 1 1 8 mg、 0 . 7 9 mmoU 収率 5 0 %) を得た。 (200 mg, 0.58 mmol) and piperidine (64 mg, 0.75 mmol) except that the title compound (118 mg, 0.79 mmol) was prepared in the same manner as in Preparation Example 3. mmoU yield of 50%).
(製造例 8 )  (Production Example 8)
N— 〔 3 — 〔 4 一 （ 5 , 6 —ジメ トキシー 3 —メチル一 1 , 4 —ベ ンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フエニル〕 プロ ピオニル〕 ジメ チル ァミ ン  N— [3— [41- (5,6-dimethoxy-3—methyl-1,4—benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] propionyl] dimethylamine
製造例 1 で得た 3 — 〔 4 — ( 5 ， 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1 ， 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル〕 プロ ピオン酸 ( 2 0 0 mg、 0 . 5 8 mraol) とジメチルアミ ン塩酸塩 （ 6 2 mg、 0 . 7 5 mmo 1 ) およびト リェチルァミ ン （ 7 6 mg、 0 . 7 5 mmo 1 ) を 用いた他は製造例 3 と同様にして標題化合物 （ 3 8 mg、 0 . 1 0 mm oU 収率 1 8 %) を得た。 (製造例 9 ) 3— [4— (5,6-Dimethoxy-13-methyl-11,4-benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] propionic acid obtained in Production Example 1 (200 mg, 0.58 mraol ) And dimethylamine hydrochloride (62 mg, 0.75 mmo1) and triethylamine (76 mg, 0.75 mmo1), except that the title compound (3 8 mg, 0.10 mm oU yield 18%). (Production Example 9)
N - 〔 3 — [ 4 - ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル— 1 , 4 —ベ ンゾキ J_ 一 2 —ィルメチル） フヱニル〕 プロ ピオニル〕 イ ソプロ ピルァ ミ ン  N- [3— [4— (5,6—dimethoxy-1 3—methyl—1,4—benzo-J_1-2—ylmethyl) phenyl] propionyl] isopropyramine
製造例 1 で得た 3 — 〔 4 — ( 5 , 6 —ジメ 卜キシ一 3 —メチル一 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル〕 プロ ピオン酸 ( 2 0 0 mg、 0 . 5 8 mmol) とイ ソプロ ピルアミ ン （ 4 4 mg、 0 . 7 5 mraol) を用いた他は製造例 3 と同様にして標題化合物 （ 4 6 rag 、 0 . 1 2 mmoU 収率 1 %) を得た。  3-[4-(5, 6-dimethyloxy-3-methyl-11, 4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] propionic acid obtained in Production Example 1 (200 mg, 0.58 mmol) and isopropylamine (44 mg, 0.75 mraol), except that the title compound (46 rag, 0.12 mmoU yield 1%) was obtained in the same manner as in Production Example 3. .
(製造例 1 0 )  (Production Example 10)
N - 〔 3 — 〔 4 — ( 5 ， 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 し 4 一べ ンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル〕 プロ ピオニル〕 ェタ ノ一 レア ミ ン  N- [3— [4— (5,6—dimethoxy-1-3-methyl-1-4-benzoquinone-2—ylmethyl) phenyl] propionyl] ethanoamine
製造例 1 で得た 3 _ 〔 4 — ( 5 ， 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1 ， 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル〕 プロ ピオン酸 ( 2 0 0 mg、 0. 5 8 mmol) とエタ ノールァミ ン （ 4 7 mg、 0 . 7 5 mraol) を用いた他は製造例 3 と同様にして標題化合物 （ 6 5 mg、 0 . 1 8 mmoU 収率 1 9 %) を得た。  3_ [4— (5,6-Dimethoxy-13-methyl-11,4-benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] propionic acid obtained in Production Example 1 (200 mg, 0.58 mmol) ) And ethanolamine (47 mg, 0.75 mraol) were used in the same manner as in Preparation Example 3 to obtain the title compound (65 mg, 0.18 mmoU, yield: 19%).
(製造例 1 1 )  (Production Example 1 1)
N— 〔 3 — 〔 4 — ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1 ， 4 —ベ ンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フエニル〕 プ口 ピォニル〕 ベンジル ァ ミ ン  N— [3— [4— (5,6—Dimethoxy-1-3—Methyl-1,4—Benzoquinone-12—ylmethyl) phenyl] Puopion] Benzylamine
製造例 1 で得た 3 — 〔 4 — ( 5 ， 6 —ジメ トキシ— 3 —メチルー 1 , 4 _ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル〕 プロ ピオン酸 ( 2 0 0 mg、 0 . 5 8 mraol) とベンジルァミ ン （ 8 0 mg、 0 . 7 5 mmol) を用いた他は製造例 3 と同様にして標題化合物 （ 3 3 mg、 0 3— [4— (5,6-Dimethoxy-3--3-methyl-1,4-benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] obtained in Production Example 1 Propionic acid (200 mg, 0.58 mraol) And benzylamine (80 mg, 0.75 mmol), except that the title compound (33 mg, 0 mg
• 0 8匪 0し 収率 1 3 %) を得た。 (製造例 1 2 ) • 0 8 marauders and a 13% yield. (Production Example 1 2)
N - 〔 3 — [ 4 - ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチルー 1 ， 4 —ベ ンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル〕 プロ ピオニル〕 フヱネチ ノレア ミ ン  N-[3 — [4-(5, 6-dimethoxy-3- 3-methyl-1, 4- benzoquinone 1-2-methyl) phenyl] propionyl] phenylenomine
製造例 1 で得た 3 — 〔 4 — ( 5 ， 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル〕 プロ ピオン酸 3— [4— (5,6—dimethoxy-13-methyl-1,4—benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] propionate obtained in Preparation Example 1
( 2 0 0 mg、 0. 5 8 mraol) とフヱネチルァミ ン （ 9 1 mg、 0. 7 5 mmol) を用いた他は製造例 3 と同様にして標題化合物 （ 6 1 mg、 0 . 1 4 mmol、 収率 2 4 %) を得た。 (200 mg, 0.58 mraol) and phenethylamine (91 mg, 0.75 mmol) except that the title compound (61 mg, 0.14 mmol) was prepared in the same manner as in Production Example 3. , Yield 24%).
(製造例 1 3 )  (Production Example 13)
- 〔 3 — 〔 4 — ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1 , 4 —ベ ンゾキノ ン一 2 _ィルメチル） フヱニル〕 ァク リ ロイル〕 モルフォ リ ン  -[3-[4-(5, 6-dimethoxy-1-4-methyl-1,4-benzoquinone-1-2-methyl) phenyl] acryloyl] morpholin
製造例 2で得た 3 — 〔 4 — ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチルー 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル〕 アク リ ル酸 （ 2 0 0 mg、 0. 5 8 mmo 1 ) とモルフ ォ リ ン （ 6 5 mg、 0. 7 5 mmol ) を用いた他は製造例 3 と同様にして標題化合物 （ 1 0 2 mg、 0. 2 5 mmo 収率 4 3 % ) を得た。  3— [4— (5,6—Dimethoxy-13-methyl-1,4—benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] obtained in Production Example 2 Acrylic acid (200 mg, 0.58 mmo The title compound (102 mg, 0.25 mmo yield 43%) was prepared in the same manner as in Preparation Example 3 except that 1) and morpholine (65 mg, 0.75 mmol) were used. Obtained.
(製造例 1 4 )  (Production Example 14)
N— 〔 3 — 〔 4 — ( 5 ， 6 —ジメ トキシー 3 —メチル一 1 , 4 - ^ ンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル〕 ァク リ ロイル〕 チオモル フ ォ リ ン  N— [3— [4— (5,6—dimethoxy-3—methyl-1,4-zonzoquinone-12—ylmethyl) phenyl] acryloyl] thiomorpholin
製造例 2で得た 3 — 〔 4 一 （ 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1 , 4 _ベンゾキノ ン _ 2 —ィルメチル） フヱニル〕 アク リ ル酸 （ 2 0 0 mg、 0 . 5 8 mmol ) とチオモルフォ リ ン （ 7 7 mg、 0. 7 5 mraol) を用いた他は製造例 3 と同様にして標題化合物 （ 1 4 0 mg、 0 . 3 3 mmoU 収率 5 6 %) を得た。 (製造例 1 5 ) 3- (4- (5,6-Dimethoxy-13-methyl-1,4-benzoquinone_2-ylmethyl) phenyl) obtained in Production Example 2 Acrylic acid (200 mg, 0.58 mmol) and thiomorpholine (77 mg, 0.75 mraol), except that the title compound (140 mg , 0.333 mmoU yield 56%) was prepared in the same manner as in Preparation Example 3. Obtained. (Production example 15)
N - 〔 3 — 〔 4 一 （ 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 _メチル一 し 4 —ベ ンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル〕 ァク リ ロィル〕 ピペリ ジ ン  N- [3— [41- (5,6-dimethoxy-3-methyl-1-4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] acryloyl] piperidine
製造例 2で得た 3 — 〔 4 一 （ 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチルー 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フエニル〕 アク リ ル酸 （ 2 0 0 rag. 0. 5 8 mraol ) と ピペリ ジン （ 6 5 mg、 0 . 7 6 mmol) を用いた他は製造例 3 と同様にして標題化合物 （ 1 2 9 mg、 0 . 3 2 mmoU 収率 5 4 % ) を得た。  3- (4- (5,6-Dimethoxy-13-methyl-1,4-benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl) obtained in Production Example 2 Acrylic acid (200 rag. 0.58 mraol ) And piperidine (65 mg, 0.76 mmol) were used in the same manner as in Production Example 3 to obtain the title compound (129 mg, 0.32 mmoU yield 54%).
(製造例 1 6 )  (Production Example 16)
N - C 3 - 〔 4 — ( 5 ， 6 —ジメ トキシー 3 —メチル一 1 ， 4 一べ ンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル〕 ァク リ ロイル〕 ジメチル ァミ ン  N-C3-[4-(5, 6-dimethoxy 3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] acryloyl] dimethylamine
製造例 2で得た 3 _ 〔 4 — ( 5 ， 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル〕 アク リ ル酸 （ 2 0 0 mg、 0. 5 8 mmol) とジメチルア ミ ン塩酸塩 （ 6 1 mg、 0. 7 5 mmo 1 ) およびト リ ェチルァミ ン （ 7 6 mg、 0. 7 5 mmol) を用 いた他は製造例 3 と同様にして標題化合物 （ 2 3 mg、 0 . 0 6 mmol 、 収率 1 10/0 ) を得た。 3_ [4— (5,6-Dimethoxy-13-methyl-11,4-benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] Acrylic acid obtained in Production Example 2 (200 mg, 0.58 mmol) and dimethylamine hydrochloride (61 mg, 0.75 mmo1) and triethylamine (76 mg, 0.75 mmol), except that the title compound was used in the same manner as in Preparation Example 3. (2 3 mg, 0. 0 6 mmol, yield 1 10/0) was obtained.
(製造例 1 7 )  (Production Example 17)
N— 〔 3 — 〔 4 _ ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1 , 4 —ベ ンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フエニル〕 ァク—リ 口ィル〕 ィ ソプロ ピ アミ ン  N— [3— [4_ (5,6—dimethoxy-1-3—methyl-1,4—benzoquinone-2—ilmethyl) phenyl] acylamine] isopropiamin
製造例 2で得た 3 — 〔 4 — ( 5 ， 6 —ジメ トキシー 3 —メチル一 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フエニル〕 アク リ ル酸 （ 2 0 0 mg、 0. 5 8 mmol) とイ ソプロ ピルアミ ン （ 4 4 mg、 0 . 7 5 mmol) を用いた他は製造例 3 と同様にして標題化合物 （ 4 8 mg、 0 . 1 3 匪 ol、 収率 2 2 %) を得た。 3— [4— (5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] obtained in Production Example 2 Acrylic acid (200 mg, 0.58 mmol) ) and b Sopuro Piruami emissions (4 4 mg, 0. 7 5 mmol) in the same manner as other manufacturing example 3 using the title compound (4 8 m g, 0.13 maraudal ol, yield 22%).
(製造例 1 8 )  (Production example 18)
N— 〔 3 — 〔 4 — ( 5 ， 6 —ジメ 卜キシ一 3 —メ チルー 1 , 4 —ベ キノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル〕 ァク リ ロイル〕 ェタ ノ一 ノレア ミ ン  N— [3 — [4 — (5, 6 — dimethyloxy 3 — methyl 1, 4 — bequinon 1 2 — ylmethyl) phenyl] acryloyl] ethano 1
製造例 2 で得た 3 _ 〔 4 — ( 5 , 6 —ジメ トキシー 3 —メチル一 1 , 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル〕 アク リ ル酸 （ 2 0 0 mg、 0 . 5 8 mmol) とエタ ノールァミ ン （ 4 6 mg、 0 . 7 5 ramol) を用いた他は製造例 3 と同様にして標題化合物 （ 1 4 mg、 0 . 0 4 隱 ol、 収率 6 %) を得た。  3_ [4— (5,6—Dimethoxy-3—methyl-1,4,1-benzoquinone-12—ylmethyl) phenyl] Acrylic acid (200 mg, 0.58) obtained in Production Example 2 mmol) and ethanolamine (46 mg, 0.75 ramol) in the same manner as in Preparation Example 3 except that the title compound (14 mg, 0.04 octol, yield 6%) was obtained. Was.
(製造例 1 9 )  (Production example 19)
N - 〔 3 — 〔 4 — ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1 ， 4 一べ ンゾキノ ン _ 2 —ィルメチル） フエニル〕 ァク リ ロイル〕 ベンジル ァ ミ ン  N-[3-[4-(5, 6-dimethoxy-1-3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] acryloyl] benzylamine
製造例 2 で得た 3 — 〔 4 — ( 5 ， 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1 , 4 _ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル〕 アク リ ル酸 （ 2 0 0 mg、 0 . 5 8 mmol ) とベンジルァミ ン （ 8 0 mg、 0 . 7 5 mm ol) を用いた他は製造例 3 と同様にして標題化合物 （ 1 0 4 mg、 0 3— [4— (5,6-Dimethoxy-13-methyl-1,4-benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] obtained in Production Example 2 Acrylic acid (200 mg, 0.58 mmol) and benzylamine (80 mg, 0.75 mmol), except that the title compound (104 mg, 0
. 2 4 mmol、 収率 4 2 %) を得た。 . 24 mmol, yield 42%).
(製造例 2 0 )  (Production Example 20)
N - [ 3 - C 4 - ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチルー 1 ， 4 —ベ ンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フエニル〕 ァク リ ロイル〕 フヱネチ レアミ ン  N- [3-C4- (5,6—dimethoxy-1-3—methyl-1,4—benzoquinone-12—ylmethyl) phenyl] acryloyl] phenylamine
製造例 1 で得た 3 — 〔 4 — ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1 ， 4 —ベンゾキノ ン _ 2 —ィルメチル） フエニル〕 アク リ ル酸 （ 2 0 0 rag. 0 . 5 8 mmol ) とフヱネチルァミ ン （ 9 1 mg、 0 . 7 5 mmol) を用いた他は製造例 3 と同様にして標題化合物 （ 1 7 0 mg、 0 . 3 8 raraoU 収率 6 5 %) を得た。 3— [4— (5,6-Dimethoxy-13-methyl-11,4-benzobenzonon-2-ylmethyl) phenyl] obtained in Production Example 1 Acrylic acid (200 rag. 0.58 mmol) and phenethylamine (91 mg, 0.75 mmol), except that the title compound (170 mg, 0.38 raraoU yield (65%).
製造例 2 1 . 4 — ( 5 ， 6 —ジメ トキシ一 3 —メチルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） 安息香酸  Production Example 21.4— (5,6-Dimethoxy-13-methyl-1,4-benzoquinone-12-ylmethyl) benzoic acid
方法 A  Method A
工程 1 . 4 — [ ヒ ドロキシ一 （ 2 , 3 , 4 , 5 —テ 卜 ラメ トキシ Step 1.4 — [Hydroxy-I (2,3,4,5—Tetrametroxy)
— 6 —メ チルフヱニル） メチル] 安息香酸 — 6 —Methylphenyl) methyl] benzoic acid
1規定水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 （ 3 6 ml) に硝酸銀 （ 3 . 0 6 g 、 1 8 . 0 0 raraol) の水溶液 （ 2 O ml) を滴下後、 製造例 1 の工程 2 で得た 4 — [ ァセ トキシ一 （ 2 , 3 ， 4 , 5 —テ ト ラメ トキシ一 6 —メチルフヱニル） メチル] ベンズアルデヒ ド （ 2 . 3 4 g、 6 . 0 0 ramol) の T H F ( 3 0 ml) 溶液を滴下し、 室温で 5時間撹拌 した。  An aqueous solution (2 O ml) of silver nitrate (3.06 g, 18.000 raraol) was added dropwise to a 1N aqueous sodium hydroxide solution (36 ml), and the solution was obtained in Step 2 of Production Example 1. 4— [acetoxy (2,3,4,5—tetramethoxy 6—methylphenyl) methyl] benzaldehyde (2.34 g, 6.00 ramol) in THF (30 ml) The solution was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
反応液をろ過し、 固体を熱水で洗浄した。 ろ液と洗液を合わせて 濃塩酸で酸性にし、 エーテルで抽出した。 抽出液を乾燥した後溶媒 を留去し、 標題化合物 （2.3 g、 6 . 3 7隱 ol、 収率 1 0 0 %) を 得た。  The reaction solution was filtered, and the solid was washed with hot water. The combined filtrate and washings were acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ether. After the extract was dried, the solvent was distilled off to obtain the title compound (2.3 g, 6.37 concealed, yield: 100%).
N M R ( C D C 1 3 ) : 2 . 2 7 ( 3 H , s) ， 3 . 3 0 ( 3 H , s ) , 3 . 7 5 ( l H , m) , 3 . 8 2 ( 3 H , s ) , 3 . 8 5 ( 3 H , s ) ， 3 . 9 4 ( 3 H , s ) ， 6 . 0 4 ( 1 H , b r o a d ) , 7 . 4 2 ( 2 H， m) , 8 . 0 6 ( 2 H， m)  NMR (CDC 13): 2.27 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.75 (lH, m), 3.82 (3H, s) , 3.85 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.04 (1H, broad), 7.42 (2H, m), 8.06 ( 2 H, m)
F A B M S ( m/ z ) : 3 6 2 ( M ) +  F A B M S (m / z): 3 6 2 (M) +
工程 2 . 4 — ( 2 ， 3 , 4 , 5 —テ ト ラメ トキシ一 6 —メチルベ ンジル） 安息香酸  Step 2.4 — (2,3,4,5—Tetramethoxy 1-6—Methylbenzyl) Benzoic acid
ト リェチルシラ ン （ 1 . 3 9 mし 8 . 7 4 mmo I ) および T M S 〇 T f ( 0 .. 0 5 6 mU 0 . 3 1 匪 o I) の塩化メ チレン （ 3 0 ml) 溶 液に、 工程 1 で得た化合物 （ 2 . 2 6 g、 6 . 2 4 mmol) の塩化メ チレン （ 1 2 ml) 溶液を滴下し、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を 水洗、 乾燥した後、 溶媒を留去し、 標題化合物 （ 1 . 9 8 g 、 5 . 7 5 mmoU 収率 9 6 %) を得た。 Triethylsilane (1.39 m and 8.74 mmo I) and TMS お よ び Tf (0 .. 056 mU 0.31 mardan oI) in methylene chloride (30 ml) solution A solution of the compound obtained in Step 1 (2.26 g, 6.24 mmol) in methylene chloride (12 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Reaction solution After washing with water and drying, the solvent was distilled off to obtain the title compound (1.98 g, 5.75 mmoU yield: 96%).
N M R ( C D C 1 3 ) : 2 . 0 7 ( 3 H , s ) , 3 . 7 0 ( 3 H , s ) , 3 . 7 9 ( 3 H , s ) , 3 . 9 2 ( 3 H , s ) , 3 . 9 5 ( 3 H， s ) , 4 . 0 7 ( 2 H， s ) , 7 . 2 0 ( 2 H , m) , 7 . 9 9 ( 2 H , m)  NMR (CDC 13): 2.07 (3 H, s), 3.70 (3 H, s), 3.79 (3 H, s), 3.92 (3 H, s) , 3.95 (3H, s), 4.07 (2H, s), 7.20 (2H, m), 7.99 (2H, m)
F A B M S (m/ z ) : 3 4 6 ( M + H ) +  F A B M S (m / z): 3 4 6 (M + H) +
工程 3 . 4 - ( 5 , 6 —ジメ ト キシ一 3 —メ チル一 1 , 4 _—ベン  Process 3.4-(5, 6 —Dimethoxy 3 -Methyl 1, 4 _—Ben
ゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） 安息香酸  Zoquinone-1—Irmethyl) Benzoic acid
工程 2 で得た化合物 （ 1 . 9 8 g 、 5 . 7 5 mmol) をァセ トニト リル （ 4 0 ml) および水 （ 1 5 ml) の混合液に溶解し、 C A N ( 7 . 9 0 g、 1 4 . 5隱 ol) を加えて、 室温で 4 0分間撹拌した。 反 応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液は、 水洗、 乾燥し た後、 溶媒を留去した。 残渣にェ一テルを加え、 生じた沈殿をろ取 して標題化合物 （ 1 . 8 2 g、 5 . 7 6 mmol、 収率 9 9 %) を得た 方法 B  The compound (1.98 g, 5.75 mmol) obtained in Step 2 was dissolved in a mixture of acetonitrile (40 ml) and water (15 ml), and CAN (7.90 g) was dissolved. , 14.5) and stirred at room temperature for 40 minutes. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. After the extract was washed with water and dried, the solvent was distilled off. Ether was added to the residue, and the resulting precipitate was collected by filtration to give the title compound (1.82 g, 5.76 mmol, yield 9.9%). Method B
工程 1 . p _ョー ド安息香酸メ チルエステル  Process 1. P _ ode methyl benzoate
p —ョー ド安息香酸 （ 5 0 0 m g、 2 . 0 2 mmol) をメ タ ノ一ル ( 3 0 ml) に溶解し、 2 M ト リ メ チルシ リ ルジァゾメ タ ン/へキサ ン溶液 （ 1 3 ml) を加え、 室温下、 2時間撹拌した。 反応液を減圧 濃縮し、 標題化合物を粗生成物 （ 5 0 O mg) として得た。 これは、 精製することなく次の反応の原料とした。  Dissolve p-iodobenzoic acid (500 mg, 2.02 mmol) in methanol (30 ml) and add 2M trimethylsilyldiazomethane / hexane solution (1 3 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to give the title compound as a crude product (50 O mg). This was used as a raw material for the next reaction without purification.
N M R ( C D C 1 3 ) : 3 . 9 1 ( 3 H , s ) , 7 . 7 4 ( 2 H , d , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 8 0 ( 2 H , d , J = 8 . 5 H z ) F A B M S (m/ z ) ： 2 6 3 ( M + H ) + NMR (CDC13): 3.91 (3H, s), 7.74 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.80 (2H, d, J = 8 5 Hz) FABMS (m / z): 26 3 (M + H) +
工程 2 . 4 — [ ヒ ドロキシー （ 2 ， 3 , 4 ， 5 —テ ト ラメ ト キシ — 6 —メチルフヱニル） メチル] 安息香酸メチルエステ )1 Step 2.4 — [Hydroxy (2,3,4,5—Tetramethyoxy — 6 —methylphenyl) methyl] methyl benzoate) 1
塩化亜鉛 （ 1 . 9 1 mmol) の無水テ トラ ヒ ドロフラ ン （ 9 . 6 ml ) 溶液に、 氷冷下、 1 . 4 Mメチルリチウム/エーテル溶液 （ 4 . 1 mU 5. 7 3 mmol) を加え、 0 °Cで 3 0分撹拌した。 反応液を一 7 8 tに冷却し、 工程 1 で得た化合物 （ 5 0 0 mg、 1 . 9 1 mmol) の無水テ 卜ラ ヒ ドロフラ ン （ 2 . 0 ml) 溶液を加え、 一 7 8 °Cでさ らに 4時間撹拌した。 次に、 2 ， 3 ， 4 , 5 —テ ト ラメ トキシ一 6 一メチルベンズアルデヒ ド （ 1 . 3 8 g 、 5 . 7 3 mmo 1 ) の無水テ ト ラ ヒ ドロフラ ン （ 2 ml) 溶液を加え、 室温で一晩撹拌した。  To a solution of zinc chloride (1.91 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (9.6 ml) was added a 1.4 M methyllithium / ether solution (4.1 mU 5.73 mmol) under ice-cooling. The mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes. The reaction solution was cooled to 178 t, and a solution of the compound obtained in Step 1 (500 mg, 1.91 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (2.0 ml) was added. The mixture was further stirred at ° C for 4 hours. Next, a solution of 2,3,4,5—tetramethyl-1-6-methylbenzaldehyde (1.38 g, 5.73 mmo1) in anhydrous tetrahydrofuran (2 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight.
0 °Cで飽和塩化ァンモニゥム水溶液 （ 2 . 5 ml) を加え、 減圧濃 縮後、 濃縮物を水で希釈し、 クロ口ホルムで 3 回抽出した。 有機層 を乾燥後、 溶媒を留去し、 シ リ カゲルカラムクロマ ト グラフィー （ 酢酸ェチル ： へキサン = 1 ： 2 ) で精製するこ とによ り、 標題化合 物 （ 2 3 7 mg、 0. 6 3 mmo 1、 収率 3 3 % ) を得た。  A saturated aqueous solution of ammonium chloride (2.5 ml) was added at 0 ° C, and after concentration under reduced pressure, the concentrate was diluted with water and extracted three times with chloroform. After the organic layer was dried, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 2) to give the title compound (237 mg, 0.27 g). 63 mmo1, yield 33%).
N M R ( C D C 1 3 ) ： 2 . 2 6 ( 3 H , s ) , 3 . 2 8 ( 3 H ， s ) , 3 . 8 2 ( 3 H , s ) ， 3 . 8 5 ( 3 H , s ) , 3 . 9 0 ( 3 H , s ) ， 3 . 9 4 ( 3 Η , s ) , 5. 0 3 ( l H , m) ， 6 . 0 1 ( 1 Η， d , J = 1 0 . 5 H z ) , 7. 3 8 ( 2 Η , d , J = 8. 2 H z ) , 7. 9 9 ( 2 H , d， J = 8. 4 H z )  NMR (CDC 13): 2.26 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.85 (3H, s) , 3.90 (3H, s), 3.94 (3Η, s), 5.03 (lH, m), 6.01 (1Η, d, J = 10.5) Hz), 7.38 (2Η, d, J = 8.2 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.4 Hz)
F A B M S (m/ z ) ： 3 7 6 (M + H ) +  F A B M S (m / z): 3 7 6 (M + H) +
工程 3 . 4 - ( 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラメ トキシ一 6 —メチルベ ンジル） 安息香酸メ チルエステル  Step 3.4-(2,3,4,5—Tetramethoxy-1 6—Methylbenzyl) methyl benzoate
卜 リエチルシラ ン （ 8 8 mg、 0. 7 6 mmo 1 ) および T M S〇 T f ( 0. 0 0 4 ml) の塩化メチレン （ 2 ml) 溶液に、 工程 2 で得た化 合物 （ 2 3 7 mg、 0. 6 3 mmol) の塩化メチレン （ 2 ml) 溶液を滴 下し、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を飽和食塩水で洗浄、 乾燥し た後、 溶媒を留去した。 残渣をシ リ カゲルカラムクロマ ト グラフ ィTo a solution of triethylsilane (88 mg, 0.76 mmo 1) and TMS〇T f (0.004 ml) in methylene chloride (2 ml) was added the compound obtained in step 2 (237 mg, 0.63 mmol) in methylene chloride (2 ml) was added dropwise and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was washed with saturated saline, dried, After that, the solvent was distilled off. The residue was analyzed by silica gel column chromatography.
- (酢酸ェチル ： へキサン = 1 ： 6 ) で精製し、 標題化合物 （ 1 6 0 mg、 0 . 4 5 mmol. 収率 7 1 % ) を得た。 Purification with-(ethyl acetate: hexane = 1: 6) gave the title compound (160 mg, 0.45 mmol; yield 71%).
N M R ( C D C 1 3 ) : 2 . 0 6 ( 3 H , s ) , 3 . 6 8 ( 3 H , s ) , 3 . 7 8 ( 3 H , s ) , 3 . 8 8 ( 3 H , s ) , 3 . 9 2 ( 3 H , s ) ， 3 . 9 4 ( 3 Η , s ) , 4 . 0 5 ( 2 Η , s ) , 7 . 1 6 ( 2 Η , d , J = 8 . 1 Η ζ ) ， 7 . 9 1 ( 2 Η , d， J = 8 . 1 Η ζ )  NMR (CDC 13): 2.06 (3 H, s), 3.68 (3 H, s), 3.78 (3 H, s), 3.88 (3 H, s) , 3.92 (3H, s), 3.94 (3, s), 4.05 (2, s), 7.16 (2, d, J = 8.1) ζ), 7.9 1 (2 Η, d, J = 8.1 Η)
F A B M S (m/ z ) : 3 6 0 ( Μ + Η ) + FABMS (m / z): 360 (Μ + Η) +
工程 4 . 4 — ( 2 , 3 ， 4 , 5 —テ ト ラ メ ト キシ一 6 —メ チルベ ンジル） 安息香酸  Process 4.4— (2,3,4,5—Tetramethoxy 1-6—Methylbenzyl) Benzoic acid
工程 3 で得た化合物 （ 1 6 0 mg、 0 . 4 5 mmol).を、 炭酸力 リ ウ ム （ 9 1 mg、 0 . 6 6 mmol) の水 （ 1 ml) 溶液およびメ タ ノール （ 2 ml) の混合液に溶解し、 7 0 °Cで 3 時間撹拌した。 反応液に濃塩 酸を加えて酸性にした後、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出液を 水洗、 乾燥した後、 溶媒留去し、 標題化合物 （ 1 1 6 mg、 0 . 3 4 mmoU 収率 7 6 ) を得た。  The compound obtained in Step 3 (160 mg, 0.45 mmol) was dissolved in a solution of lithium carbonate (91 mg, 0.66 mmol) in water (1 ml) and methanol (2 mg). ml) and stirred at 70 ° C for 3 hours. The reaction solution was acidified by adding concentrated hydrochloric acid, and then extracted with getyl ether. After the extract was washed with water and dried, the solvent was distilled off to obtain the title compound (116 mg, yield of 0.34 mmoU, 76).
工程 5 . 4 — ( 5 , 6 —ジメ ト キシ一 3 —メ チル一 1 ， 4 —ベン ゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） 安息香酸  Process 5.4 — (5, 6 — dimethoxy-1 3 — methyl-1, 4 — benzoquinone-1 2 — ylmethyl) benzoic acid
工程 4 で得た化合物 （ 1 1 6 mg、 0 . 3 4 mmol) をァセ トニ ト リ ル （ 2 . 2 ml) および水 （ 0 . 8 1 ml) の混合液に溶解し、 C A N ( 4 4 7 mg、 0 . 8 2關 ol) を加えて、 室温で 3 0分撹拌した。 反 応液を水にあけ、 塩化メチ レ ンで抽出した。 抽出液は、 水洗、 乾燥 した後、 溶媒を留去した。 残渣をシ リ カゲルカラムクロマ ト グラフ ィ 一 （塩化メチ レ ン ： メ タ ノール = 8 ： 1 ) で精製し、 標題化合物 ( 9 2 mg、 0 . 2 9 mmol、 収率 8 5 %) を得た。  The compound obtained in Step 4 (116 mg, 0.334 mmol) was dissolved in a mixture of acetonitrile (2.2 ml) and water (0.81 ml), and CAN (4 47 mg, 0.82) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was poured into water and extracted with methylene chloride. After the extract was washed with water and dried, the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 8: 1) to give the title compound (92 mg, 0.29 mmol, yield 85%). Was.
製造例 2 2 . N - [ 4 一 （ 5 , 6 _ジメ 卜 キシ一 3 —メ チル一 1 ， 4 二べンゾキ ン— 2 —ィルメチル） ベンゾィル 1 モルフ ォ ン Production Example 2 2. N- [4 1 (5, 6 _ dimethyloxy 3-methyl 1) , 4 N-benzoquinone-2-ylmethyl) benzoyl 1 morphone
製造例 2 1 で得た 4 — ( 5 , 6 —ジメ トキシー 3 —メチル一 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） 安息香酸 （ 1 0 0 m g、 0. 3 1 mmol) に塩化ォキサリ ル （ 0 . 3 ml) を加え、 室温で 1 時間撹 拌した。 溶媒を留去後、 減圧で乾燥して得られた酸塩化物を塩化メ チ レ ン （ 2 ml) に溶解し、 水冷下、 モルフ ォ リ ン （ 0. 2 8 ml、 3 . 3 mmol) を加え、 同温度で 3 0分間撹拌した。 溶媒を留去して得 られた残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフィー （へキサン ： 酢 酸ェチル = 1 ： 5 ) で精製し、 標題化合物 （ 5 6 m g、 0 . 1 5匪 oU 収率 4 4 ) を得た。  Preparation Example 21 4-((5,6-Dimethoxy-3-methyl-1-, 4-benzoquinone-12-ylmethyl) benzoic acid (100 mg, 0.31 mmol) was added with oxalali chloride. (0.3 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After evaporating the solvent, the acid chloride obtained by drying under reduced pressure was dissolved in methylene chloride (2 ml), and morpholine (0.28 ml, 3.3 mmol) was added under water cooling. Was added and stirred at the same temperature for 30 minutes. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 5), and the title compound (56 mg, 0.15 oU yield 44) was obtained. ).
製造例 2 3 . N - [ 4 一 （ 5 , 6 —ジメ トキシー 3 —メチル一 1 ， 4 —ベン キノ ン一 2 ― レメチル） ベンゾィル 1 イ ソプロ ピルアミ ン  Production Example 2 3. N-[4-1 (5, 6-dimethoxy 3-methyl-1, 4-benquinone-2-remethyl) benzoyl 1 isopropylamine
製造例 2 1 で得た 4 — ( 5 ， 6 —ジメ 卜キシ一 3 —メチル— 1 , 4 一べンゾキノ ン _ 2 —ィルメチル） 安息香酸 （ 1 0 0 m g、 0 . 3 1 mmol ) とイ ソプロピルアミ ン （ 0 . 2 8 m 1、 3 . 3 mmo I ) を用 いた他は製造例 1 2 と同様にして標題化合物 （ 5 8 m g、 0. 1 6 mmoU 収率 4 9 ) を得た。  4-((5,6-Dimethoxy-13-methyl-1,4-benzoquinone_2-ylmethyl) benzoic acid (100 mg, 0.31 mmol) obtained in Production Example 21 The title compound (58 mg, 0.16 mmoU yield 49) was obtained in the same manner as in Production Example 12 except that isopropylamine (0.28 m1, 3.3 mmoI) was used.
製造例 2 4 . N - [ 4 — ( 5 ， 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1  Production Example 2 4. N-[4 — (5, 6 — dimethoxy-1 3 —methyl-1
, 4 ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） ベンゾィル ] ピペリ ジン  , 4 Benzoquinone-2-ylmethyl) benzoyl] piperidine
製造例 2 1 で得た 4 — ( 5 , 6 —ジメ トキシー 3 _メチル一 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） 安息香酸 （ 5 0 m g、 0 . 1 6 mmol) と ピペ リ ジン （ 0. 0 2 1 mし 0. 2 1 mmo 1 ) の塩化メチ レン （ 2 ml ) 溶液に、 1 —ェチル一 3 —（ 3 —ジメチルァ ミ ノプロ ピル） 力ルボジィ ミ ド塩酸塩 （ 4 6 mg、 0 . 2 4 mmol) を加え、 室 温で 1 時間撹袢した。 反応液を減圧濃縮し、 シ リ カゲルカラムクロ マ ト グラフィ一 （へキサン ： 酢酸ェチル = 1 : 2 ) で精製し、 標題 化合物 （ 3 0 m g、 0. 0 8 mmoU 収率 5 0 %) を得た。 4— (5,6-Dimethoxy-3_methyl-11,4-benzoquinone-12-ylmethyl) benzoic acid (50 mg, 0.16 mmol) obtained in Production Example 21 and piperidine (0.021 m and 0.21 mmo 1) in methylene chloride (2 ml) solution, add 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) sorbodimide hydrochloride (46 mg , 0.24 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 2) to give the title compound (30 mg, 0.08 mmoU yield 50%). Obtained.
製造例 2 5. - [ 4 - ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1  Production Example 2 5.-[4-(5, 6 —Dimethoxy-1 3 —Methyl-1
, 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） ベンゾィル ] チオモルフォ リ ン  , 4-Benzoquinone-2-ylmethyl) benzoyl] thiomorpholine
製造例 2 1 で得た 4 一 ( 5 , 6 —ジメ 卜キシ一 3 _メチル一 1 ， 4 —ベンゾキノ ン一 2 _ィルメチル） 安息香酸 （ 1 0 0 m g、 0. 3 2 mmol) とチオモルフォ リ ン （ 0. 0 3 5 mし 0 . 3 5 mmo 1 ) を 用いた他は製造例 2 4 と同様にして標題化合物 （ 6 5 m g、 0. 1 6 mmoU 収率 5 1 %) を得た。  4- (5,6-Dimethoxy-13-methyl-11,4-benzoquinone-12-ylmethyl) benzoic acid (100 mg, 0.32 mmol) obtained in Production Example 21 and thiomorphol The title compound (65 mg, 0.16 mmoU yield 51%) was obtained in the same manner as in Preparation Example 24 except that the compound (0.035 m to 0.35 mmo 1) was used. .
製造例 2 6 . 4 - [ 4 - ( 5 ， 6 —ジメ トキシ一 3 —メチルー 1  Production Example 2 6.4-[4-(5, 6-dimethoxy-1- 3-methyl-1
, 4 一べンゾキノ ン一 2 _ィルメチル） フエニル] 一 n一酪酸  , 4 Benzoquinone-l- 2-methyl) phenyl] 1-n-butyric acid
方法 A  Method A
工程 1 . 3 — [ 4 — ( 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラメ 卜キシ一 6 —メ ルベンジル） フヱニル] プロ ピオン酸ジァゾメチルケ 卜 ン  Step 1.3— [4— (2,3,4,5—Tetramethoxy-6-methylbenzyl) phenyl] diazomethyl ketone propionate
製造例 1 の工程 6で得た 3 — [ 4 — ( 2 , 3 , 4 , 5 —テ 卜ラメ トキシ一 6 —メチルベンジル） フヱニル] プロ ピオン酸 （ 7 5 0 m g、 2. 0 0 mmol) を塩化メチレン （ 2 ml) に溶解し、 塩化ォキサ リル （ 2 ml) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 溶媒を留去して得ら れた酸塩化物を減圧で乾燥した。  3— [4— (2,3,4,5—tetramethoxy-16-methylbenzyl) phenyl] propionic acid obtained in step 6 of Production Example 1 (750 mg, 2.0 mmol) Was dissolved in methylene chloride (2 ml), oxalyl chloride (2 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off, and the obtained acid chloride was dried under reduced pressure.
p— トルエンスルホニル一 N—メチルー N—二 ト ロソアミ ド （ 8 . 6 g ) 、 水酸化力 リ ウム （ 2 . 4 g ) 、 カルビ トール （ 1 4 ml) 、 水 （ 5 ml) およびエーテル （ 1 0 O ml) を用いて調製したジァゾ メ タン溶液に、 氷冷下、 ト リェチルァミ ン （ 0 . 7 ml) を加え、 続 いて上記酸塩化物のエーテル （ 1 0 ml) 溶液を加えた。 反応混合物 を同温度で 1時間撹拌した。 p-Toluenesulfonyl mono-N-methyl-N-torosoamide (8.6 g), potassium hydroxide (2.4 g), carbitol (14 ml), water (5 ml) and ether (1 Triethylamine (0.7 ml) was added to the diazomethane solution prepared using the same Then, a solution of the above acid chloride in ether (10 ml) was added. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
溶媒を留去後、 残渣をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （へ キサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1 〜 1 ： 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 3 8 0 m g、 0 . 9 8 ramoU 収率 4 9 %) を得た。  After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1 to 1: 1) to obtain the title compound (380 mg, 0.98). ramoU yield: 49%).
N M R ( C D C 1 ) : 2 . 0 7 ( 3 H , s ) , 2 . 6 0 ( 2 H , m) , 2 . 9 0 ( 2 H , m) , 3 . 6 9 ( 3 H , s ) , 3 . 7 8 ( 3 H , s ) , 3 . 9 1 ( 3 H , s ) , 3 . 9 3 ( 3 H， s ) , 3 . 9 7 ( 2 H , s ) , 5 . 1 6 ( 1 H , b r o a d ) , 7 . 0 4 ( 4 H , m) NMR (CDC 1): 2.07 (3H, s), 2.60 (2H, m), 2.90 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.97 (2H, s), 5.16 (1 H, broad), 7.04 (4 H, m)
F A B M S (m/ z ) : 3 9 8 ( M ) + FABMS (m / z): 398 (M) +
工程 2 . 4 - [ 4 - ( 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラメ ト キシ一 6 —メ  Step 2.4-[4-(2, 3, 4, 5 — Tetramethoxy 6 —
±ルベンジル ) つ ニル] _一 n—酪酸- チォ硫酸ナ ト リ ウム五水和物 （ 2 3 0 mg、 0 . 9 3 I IO1) および 酸化銀 （ 1 3 0 mg、 0 . 5 6 mmol) を水 （ 5 ml) に溶解し、 5 0 °C 〜 7 0 °Cに加温した。 工程 1 で得た化合物 （ 3 8 0 m g、 0 . 9 8 mmol) のジォキサン （ 3 . 5 ml) 溶液を滴下し、 同温度で 1 0分間 撹拌した。 反応液を冷却し、 希硝酸水溶液で酸性とした後、 エーテ ル抽出した。 抽出液を水洗、 乾燥した後、 溶媒を留去し標題化合物 ( 2 1 0 m g、 0 . 5 4 mmoU 収率 9 3 %) を得た。  (± benzyl) tunyl] _n-butyric acid-sodium sodium thiosulfate pentahydrate (230 mg, 0.93 I IO1) and silver oxide (130 mg, 0.56 mmol) Was dissolved in water (5 ml) and heated to 50 ° C to 70 ° C. A solution of the compound obtained in step 1 (380 mg, 0.98 mmol) in dioxane (3.5 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. The reaction solution was cooled, acidified with a dilute aqueous nitric acid solution, and extracted with ether. After the extract was washed with water and dried, the solvent was distilled off to obtain the title compound (210 mg, 0.54 mmoU yield 93%).
N R ( C D C 1 ) ： 1 . 9 2 ( 2 H , m ) , 2 . 0 8 ( 3 H , s ) , 2 . 3 4 ( 2 H , m) , 2 . 6 1 ( 2 H， m) , 3 . 7 0 ( 6 H , s ) , 3 . 7 8 ( 2 H , s ) , 3 . 9 1 ( 3 H , s ) , 3 . 9 3 ( 3 H , s ) , 7 . 0 3 ( 4 H , m) NR (CDC 1): 1.92 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.34 (2H, m), 2.61 (2H, m), 3.70 (6H, s), 3.78 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.03 (4 H, m)
F A B M S ( m/ z ) : 3 8 8 ( M ) + FABMS (m / z): 3 8 8 (M) +
工程 3 . 4 - [ 4 - ( 5 ， 6 —ジメ ト キシー 3 —メ チルー 1 , 4 —ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] — n—酪 M Step 3.4-[4-(5, 6-dimethoxy 3-methyl 1, 4-benzoquinone 1 2-ethylmethyl) phenyl]-n-dairy M
工程 2で得た化合物 （ 2 6 0 mg、 0 . 6 7 mmol) 、 ァセ ト ニ ト リ ル （ 5 ml ) 、 水 （ し 6 ml ) および C A N ( 9 2 0 mg、 1 . 7 0 mm ol) 、 を用いた他は製造例 2 1 の工程 3 と同様にして反応した後、 シ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （塩化メ チ レ ン ： メ タ ノール = 9 : 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 1 5 4 m g、 0. 4 3 ramoU 収 率 7 4 %) を得た。  The compound obtained in step 2 (260 mg, 0.67 mmol), acetonitrile (5 ml), water (6 ml) and CAN (920 mg, 1.70 mm) ol), and the reaction was carried out in the same manner as in Step 3 of Production Example 21 except that silica gel gel chromatography (methylene chloride: methanol = 9: 1) was used. Purification gave the title compound (154 mg, 0.43 ramoU yield 74%).
方法 B  Method B
工程 し 3 — [ 4 — ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] フ。口 ピオ ン酸ジァゾメ チルケ ト ン  Step 3— [4— (5,6—Dimethoxy-3-3—methyl-1,4—benzoquinone-12—ylmethyl) phenyl]. Mouth Diazome tilketone pionate
製造例 1 の工程 7で得た 3 — [ 4 - ( 5 , 6 —ジメ トキシ— 3 _ メ チル _ 1 ， 4 —ベンゾキ ノ ン一 2 _ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオン酸 （ 3 4 0 mg、 1 . 0 0 mmol ) 、 塩化ォキサリル （ 0 . 5 ml ) 、 ト リェチルァミ ン （ 0. 1 4 ml) を用いた他は製造例 2 6 の友 ^ の工程 1 と同様にして標題化合物 （ 1 4 O m g、 0. 3 8 mmol 、 収率 3 8 %) を得た。  3— [4- (5,6—Dimethoxy—3_methyl_1,4—benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] propionate (34) obtained in Step 7 of Production Example 1 0 mg, 1.000 mmol), oxalyl chloride (0.5 ml), and triethylamine (0.14 ml) except that the title compound was prepared in the same manner as in step 1 of the process of Preparation Example 26. (14 O mg, 0.38 mmol, yield 38%) was obtained.
N M R ( C D C 1 3 ) ： 2 . 0 7 ( 3 H， s ) ， 2 . 5 9 ( 2 H , m) , 2 . 9 0 ( 2 Η , m) , 3 . 8 0 ( 2 Η , s ) , 3 . 9 8 ( 3 Η , s ) , 3 . 9 9 ( 3 Η , s ) , 5. 1 7 ( 1 Η， b r o a d ) , 7 . 0 8 ( 4 Η , s )  NMR (CDC 13): 2.07 (3H, s), 2.59 (2H, m), 2.9 (2 Η, m), 3.80 (2 Η, s) , 3.98 (3 layers, s), 3.99 (3 layers, s), 5.17 (1 layer, broad), 7.08 (4 layers, s)
F A B M S (m/ z ) : 3 6 9 ( Μ + Η ) + FABMS (m / z): 3 6 9 (Μ + Η) +
工程 2 . 4 — [ 4 — ( 5 , 6 —ジメ ト キシー 3 —メ チル一 1 , 4  Step 2.4 — [4 — (5, 6 — dimethyl 3 — methyl 1, 4
—ベ ゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル 1 — η—酪 工程 1 で得た化合物 （ 7 0 m g、 0 . 2 0隱 ol) 、 チォ硫酸ナ 卜 リ ゥム五水和物 （ 8 1 mg、 0. 3 3 mmol) 、 酸化銀 （ 4 4 rag、 0 . 1 9 mmol) を用いた他は、 製造例 2 6の方法 Aの工程 1 と同様にし て標題化合物 （ 1 3 m g、 0 . 0 4匪 oし 収率 2 0 % ) を得た。 製造例 2 7. N - [ 4 一 [ 4 - ( 5 , 6 —ジメ トキシー 3 —メチ ル 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フェ ニル] ブ夕 ノィル] モルフォ リ ン —Bezoquinone-1 2 —Irmethyl) vinyl 1 —η-Butyl Compound obtained in Step 1 (70 mg, 0.20 mol), sodium thiosulfate pentahydrate (8 1 mg, 0.333 mmol), silver oxide (44 rag, 0.3 mg). The title compound (13 mg, 0.04 yield of 20%) was obtained in the same manner as in Step 1 of Method A of Production Example 26 except for using 19 mmol). Production Example 2 7. N- [4-I- [4-(5,6-Dimethoxy-3—Methyl 1,4—Benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] butynoyl] Morpholine
製造例 2 6の方法 Bの工程 1 で得た 3 _ [ 4 — ( 5 , 6 —ジメ ト キシ一 3 —メチル一 1 ， 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フエ ニル] プロ ピオン酸ジァゾメチルケ ト ン （ 7 0 m g、 0. 2 0 ramol ) を乾燥ェタ ノ一ル （ 5 ml) に溶解し、 硝酸銀 （ 3 4 mg、 0. 2 0 mmo 1 ) 、 モルフォ リ ン （ 0 . 0 9 0 mし 1 . 0 mmo 1 ) をカ卩え、 2 0 分間加熱還流した。 反応液をろ過し、 固体をエタ ノールで洗浄した 。 ろ液と洗液を合わせ、 溶媒を留去して得られた残渣をシ リ カゲル カラムクロマ ト グラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 1 : 3 ) で精 製し、 標題化合物 （ 4 2 m g、 0 . 0 9 8 1111110し 収率 4 9 %) を得 た。  Preparation Example 26 3_ [4— (5,6-Dimethoxy-13-methyl-11,4-benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] -diazomethylketopropionate obtained in Step 1 of Method B of 6 (70 mg, 0.20 ramol) was dissolved in dry ethanol (5 ml), and silver nitrate (34 mg, 0.20 mmo1) and morpholine (0.0900) were dissolved. Then, 1.0 mmo 1) was heated and refluxed for 20 minutes. The reaction solution was filtered, and the solid was washed with ethanol. The filtrate and washings were combined, the solvent was distilled off, and the residue obtained was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 3) to give the title compound (42 mg, 0.2 mg). 0 9 8 1111110 yield of 49%).
製造例 2 8. - [ 4 — [ 4 - ( 5 , 6 —ジメ 卜キシ一 3 —メチ  Production Example 2 8.-[4-[4-(5, 6-dimethyloxy 3-methyl)
ル一 1 .—4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フエ 二ル ] ブ—夕 ノィル] チオモルフォ リ ン 製造例 2 6で得た 4 — [ 4 - ( 5 , 6 —ジメ トキシー 3 —メチル — 1 , 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル] — n—酪酸 ( 5 0 m g、 0. 1 4 mmol ) とチオモルフォ リ ン （ 0 . 0 1 6 ml、 0 . 1 5 mmol) を用いた他は製造例 2 4 と同様にして標題化合物 （ 1 5 m g、 0 . 0 3 4匪 oし 収率 2 4 %) を得た。  一 1 .—4 —Benzoquinone 1 2 —ylmethyl) phenyl] bu—Nuyl] thiomorpholine Preparation Example 26 4 — [4-(5, 6 —Dimethoxy-3-methyl) 1 , 4 Benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] -n-butyric acid (50 mg, 0.14 mmol) and thiomorpholine (0.016 ml, 0.15 mmol) Was obtained in the same manner as in Production Example 24 to give the title compound (15 mg, 0.034 yield of 24%).
製造例 2 9 . - [ 4 一 [ 4 - ( 5 , 6 —ジメ 卜キシ一 3 —メチ ル— 1 , 4 -ベンゾキ ン一 2 _ィルメチル） フェ ニル] ブ夕 ノィル] ピぺリ—ジ―ン  Production Example 2 9.-[4-[4-(5, 6-dimethyloxy 3-methyl-1, 4-benzoquin-12 _-methylmethyl) phenyl] butyl phenol] N
製造例 2 6 で得た 4 一 [ 4 一 （ 5 , 6 —ジメ トキシー 3 —メチル — 1 , 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル] 一 n—酪酸 ( 5 0 m g、 0 . 1 4 mmo 1 ) と ピペリ ジン （ 0 . 0 1 5 raし 0 . 1 5 raraol) を用いた他は製造例 2 4 と同様にして標題化合物 （ 1 9 m g、 0. 0 4 5 mmoし 収率 3 2 %) を得た。 4-1 [4,1 (5,6—dimethoxy-3-methyl) obtained in Production Example 26 — 1, 4, 1-benzoquinone 1-2 — ylmethyl) phenyl] n-butyric acid (50 mg, 0.14 mmo 1) and piperidine (0.015 ra and 0.15 raraol) Otherwise in the same manner as in Production Example 24, the title compound (19 mg, 0.045 mmo yield 32%) was obtained.
製造例 3 0 . N - [ 4 - [ 4 - ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチ ル一 1 , 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱ ニル] ブ 3」ィル] イ ソプロ ピルァ ミ ン  Production Example 30. N- [4- [4-(5,6—Dimethoxy-1-3—methyl-1,4,1-benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] butyl3 ”yl] isopro Pilamin
製造例 2 6で得た 4 一 [ 4 - ( 5 , 6 —ジメ 卜キシ一 3 _メチル — 1 ， 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル] — n—酪酸 ( 5 0 m g、 0 . 1 4 mmo 1 ) とイ ソプロ ピルア ミ ン （ 0. 0 1 3 ml 、 0. 1 5 mmol) を用いた他は製造例 2 4 と同様にして標題化合物 ( 3 0 m g、 0 . 0 7 5 mmoし 収率 5 4 % ) を得た。  4-1 [4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl) -1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] obtained in Production Example 26 n-butyric acid (50 mg, 0.1 4 mmo 1) and isopropylamine (0.013 ml, 0.15 mmol), except that the title compound (30 mg, 0.075 mmo) was prepared in the same manner as in Preparation Example 24. The yield was 54%).
製造例 3 し 3 - [ 3 - ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1 ， 4 —ベンゾキノ ン _ 2 —ィルメチル） フヱニル] プロ ピオン酸  Production Example 3 3- [3- (5,6-Dimethoxy-13-methyl-1,4-benzobenzonon_2-ylmethyl) phenyl] propionic acid
2 , 3 , 4 ， 5 —テ ト ラメ トキシ一 6 —メチルベンズアルデヒ ド ( 9 6 0 m g、 4 . 0 0 mmol ) と 2 — ( 3 —ブロモフエニル） 一 1 , 3 —ジォキソラン （ 2 . 3 g、 1 0 mmol) を用いた他は製造例 1 と同様にして標題化合物 （ 3 0 O m g、 0 . 8 7 ramol) を得た。  2,3,4,5—Tetramethoxy-16-methylbenzaldehyde (960 mg, 4.00 mmol) and 2- (3-bromophenyl) 1-1,3-dioxolane (2.3 g) The title compound (30 O mg, 0.87 ramol) was obtained in the same manner as in Preparation Example 1 except for using 10 mmol).
製造例 3 2 . N - [ 3 - [ 3 - ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチ ル一 1 ， 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フエ ニル] プロ ピォ レ ] ピペリ ジン  Production Example 3 2. N- [3- [3- (5,6-Dimethoxy-13-methyl-1,4-benzobenzonon-2-ylmethyl) phenyl] propiole] piperidine
製造例 3 1 で得た 3 — [ 3 — ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル _ 1 , 4 一べンゾキノ ン _ 2 —ィルメチル） フエニル] プロ ピオン 酸 （ 6 5 m g、 0 . 1 9 mmol) と ピペリ ジン （ 0. 0 2 2 mし 0. 2 1 mmol) を用いた他は製造例 2 4 と同様にして標題化合物 （ 2 7 m g、 0 . 0 6 6隱 ol、 収率 3 5 %) を得た。 製造例 3 3 . - [ 3 — [ 3 — （ 5 , 6 —ジメ ト キシ一 3 —メ チ ルー 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ェ ニル] プロ ピオニル] チオモルフ ォ リ ン Production Example 3 3— [3— (5,6—Dimethoxy-13-methyl-1-, 4-monobenzoquinone_2-2-ylmethyl) phenyl] propionic acid obtained in Preparation Example 1 (65 mg, 0.19 mmol) and piperidine (0.022 m to 0.21 mmol) except that the title compound (27 mg, 0.066 ol, yield 3) was used in the same manner as in Preparation Example 24. 5%). Production Example 3 3.-[3 — [3 — (5, 6 — dimethoxy-1 3 — methyl-1,4 — benzoquinone 1 — 2-methyl) phenyl] propionyl] thiomorpholin
製造例 3 1 で得た 3 — [ 3 - ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル — 1 ， 4 —ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオ ン 酸 （ 6 5 m g、 0. 1 9 mmol) とチオモルフ ォ リ ン （ 0 . 0 2 2 ml 、 0. 2 1 mmol) を用いた他は製造例 2 4 と同様にして標題化合物 ( 2 6 m g、 0 . 0 6 1 ramoU 収率 3 2 % ) を得た。  Preparation Example 3 3-[3-(5, 6-dimethoxy-1-3-methyl-1, 4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] propionic acid obtained in 1 (65 mg, 0.19 mmol) and thiomorpholine (0.022 ml, 0.21 mmol) except that the title compound (26 mg, 0.061 ramoU yield of 32%).
製造例 3 4 . - [ 3 - [ 3 - ( 5 , 6 —ジメ ト キシ一 3 —メ チ ルー 1 , 4 —ベンゾキノ ン _ 2 —ィ ルメ チル） フ エ 二 丄 プロ ピオニル] モルフ ォ リ ン 製造例 3 1 で得た 3 — [ 3 - ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル — 1 , 4 —ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオ ン 酸 （ 6 5 m g、 0 . 1 9 mmol ) とモルフ ォ リ ン （ 0 . 0 1 9 ml、 0 . 2 1關 ol) を用いた他は製造例 2 4 と同様にして標題化合物 （ 2 9 m g、 0. 0 6 9 mmoU 収率 3 6 % ) を得た。  Production example 3 4.-[3-[3-(5, 6-dimethoxy 1-3-methyl 1, 4-benzoquinone _ 2-dimethyl) phenylpropionyl] morpholine Production Example 3 3-[3-(5, 6-dimethoxy-1-3-methyl-1, 4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] propionic acid obtained in 1 (65 mg, 0.19 mmol) and morpholine (0.019 ml, 0.21 ol) in the same manner as in Production Example 24 except that the title compound (29 mg, 0.06 mmol) was used. 9 mmoU yield 36%).
製造例 3 5. N - [ 3 - [ 3 - ( 5 , 6 —ジメ ト キシ一 3 —メ チ  Production Example 3 5. N-[3-[3-(5, 6-dimethoxy-1- 3-methyl)
ルー 1 ， 4 —ベンゾキノ ン一 2 _イ ノレメ チル） フ エ ニル] プロ ピオニル] ィ ソプロ ピルア ミ ン  1,4-benzoquinone-2-inolemethyl) phenyl] propionyl] isopropyramine
製造例 3 1 で得た 3 — [ 3 - ( 5， 6 —ジメ ト キシ一 3 —メ チル 一 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオ ン 酸 （ 6 5 m g、 0 . 1 9 mmo 1 ) とイ ソプロ ピルア ミ ン （ 0. 0 1 9 mU 0. 1 mmol) を用いた他は製造例 2 4 と同様にして標題化合 物 （ 1 2 m g、 0 . 0 3 1 mmoし 収率 1 6 %) を得た。  Production Example 3 3-[3-(5, 6-dimethoxy-13-methyl-1, 4-benzoquinone-2-dimethyl) phenyl] propionic acid obtained in 1 (65 mg , 0.19 mmo 1) and isopropylamine (0.019 mU 0.1 mmol) except that the title compound (12 mg, 0.09 mmol) was used in the same manner as in Production Example 24. The yield was 16%).
製造例 3 6 . 3 — [ 3 — （ 5 ， 6 —ジメ 卜 キシー 3 —メ チル一 1 ， 4 —ベ ンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] ァク リ ル酸 3 — [ 3 - ( 2 ， 3 , 4 ， 5 —テ 卜 ラ メ ト キシ一 6 —メ チルベン ジル） フヱニル] アク リ ル酸ェチルエステル （ 3 0 0 m g、 0 . 7Production Example 36.3— [3— (5,6—dimethyloxy 3—methyl-1,4—benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] acrylic acid 3 — [3-(2,3,4,5 —tetramethoxy-16-methylbenzyl) phenyl] acrylic acid ethyl ester (300 mg, 0.7
5 mmol) を用いた他は製造例 2 と同様にして標題化合物 （ 2 2 0 m g、 0 . 6 4 ramoし 収率 8 5 %) を得た。 The title compound (220 mg, 0.64 ramo, yield 85%) was obtained in the same manner as in Production Example 2 except that 5 mmol) was used.
製造例 3 7 . N - [ 3 - [ 3 - ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチ ル一 1 , 4 一べンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エ ニル] ァク リ ロイル] ピぺリ ジ  Production example 3 7. N-[3-[3-(5, 6-dimethoxy-3-methyl-1, 4-benzoquinone-2-dimethyl-phenyl] phenyl] acryloyl] Periphery
製造例 3 6で得た 3 — [ 3 - ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル — 1 , 4 一べ ンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] ア ク リ ル酸 ( 5 5 m g、 0. 1 6 mmol) , と ピペ リ ジン （ 0 . 0 1 8 mし 0 . 1 8 mmol) を用いた他は製造例 2 4 と同様にして標題化合物 （ 3 0 m g、 0 .. 0 7 3 mmol. 収率 4 6 % ) を得た。  Preparation Example 3 3 — [3-(5, 6 —dimethoxy-1 3 —methyl—1,4,1-benzoquinone 2 —ylmethyl) phenyl] acrylic acid (55 mg, 0.16 mmol) and piperidine (0.018 m to 0.18 mmol) except that the title compound (30 mg, 0.18 mmol) was used in the same manner as in Production Example 24. 0 73 mmol. Yield 46%) was obtained.
製造例 3 8. N - [ 3 - [ 3 — （ 5 , 6 —ジメ ト キシ一 3 —メ チ ル一 1 , 4 —ベンゾキ ノ ン一 2 _ィ ルメ チル） フ エ ニル] ア タ リ gィ ル] モルフ ォ リ ン 製造例 3 6で得た 3 — [ 3 — （ 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル — 1 , 4 —ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] ア ク リ ル酸 ( 5 5 m g、 0 . 1 6 mmol ) . とモルフ ォ リ ン （ 0. 0 1 6 mし 0 . 1 8 mmol) を用いた他は製造例 2 4 と同様にして標題化合物 （ 3 Production Example 3 8. N- [3- [3— (5,6—dimethoxy-1-3—methyl-1,4—benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] atari g [Methyl] morpholine Preparation Example 3 3— [3— (5,6—Dimethoxy-1-3-methyl—1,4—benzoquinone-1-2-methylethyl) phenyl obtained in 6] Acyl The title compound was prepared in the same manner as in Preparation Example 24 except that lylic acid (55 mg, 0.16 mmol) and morpholine (0.016 m and 0.18 mmol) were used. Three
6 m g、 0. 0 8 8 mmo 1、 収率 5 5 % ) を得た。 6 mg, 0.088 mmo1, yield 55%).
製造例 3 9 . N - [ 3 - [ 3 - ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチ ル一 1 , 4 —ベンゾキ ノ ン _ 2 —ィ ルメ チル） フ ェ ニル] ア タ リ ロイ ル 1 イ ソプロ ピル ミ ン  Production Example 3 9. N-[3-[3-(5, 6-dimethoxy-1-3-methyl-1, 4-benzoquinone _ 2--dimethyl phenyl) phenyl] 1 Isopro Pilmin
製造例 3 6で得た 3 — [ 3 - ( 5 , 6 —ジメ 卜キシ一 3 —メチル — 1 , 4 —ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] ア ク リ ル酸 ( 5 5 m g、 0 . 1 6 mmo 1 ) 、 とイ ソプロ ピルア ミ ン （ 0. 0 1 6 mし 0. 1 8 mmol) を用いた他は製造例 2 4 と同様にして標題化合 物 （ 2 1 m g、 0 . 0 5 5 mmo 1、 収率 3 4 % ) を得た。 Production Example 3 3-[3-(5, 6-dimethyloxy 3-methyl-1, 4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] acrylic acid (55 mg, 0.16 mmo 1), and isopropylamine (0.016 m to 0.18 mmol), except that title compound was prepared in the same manner as in Preparation Example 24. (21 mg, 0.055 mmo1, yield 34%) was obtained.
製造例 4 0 . N - [ 3 - [ 3 — （ 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチ ル一 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フェ ニル] アタ リ ロイル] チオモルフ tリ ン  Production Example 40. N- [3- [3— (5,6-dimethoxy-13-methyl-1,4—benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] atalyloyl] thiomorphine
製造例 3 6 で得た 3 — [ 3 - ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル - 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フエニル] アク リ ル酸 ( 5 5 m g、 0 . 1 6 mmol) 、 とチオモルフォ リ ン （ 0 . 0 1 8 ml 、 0 . 1 8 mmol) を用いた他は製造例 2 4 と同様にして標題化合物 ( 3 2 m g、 0 . 0 7 5隨 oし 収率 4 7 % ) を得た。  3— [3- (5,6-Dimethoxy-13-methyl-1,4—benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] obtained in Production Example 36 Acrylic acid (55 mg, 0.16 mmol), and thiomorpholine (0.018 ml, 0.18 mmol), except that the title compound (32 mg, 0.075) was collected in the same manner as in Preparation Example 24. Rate 47%).
製造例 4 1 . 3 — ( 5 , 6 —ジメ 卜キシ一 3 —メチル一 し 4 — ベンゾキノ ン一 2 _ィルメチル） 安息香酸  Production Example 4 1.3 — (5, 6 — dimethyloxy 3 — methyl mono 4 — benzoquinone 12-ylmethyl) benzoic acid
工程 1 . m—ョー ド安息香酸メチルエステル  Step 1. m-iodo benzoic acid methyl ester
m—ョ一 ド安息香酸 （ 1 g、 4 . 0 3 mmol) を用いた他は、 製造 例 2 1 の方法 Bの工程 1 と同様にして標題化合物を粗生成物 （ 1 . 0 8 g ) として得た。 これは、 精製することなく次の反応の原料と した。  The title compound was obtained as a crude product (1.08 g) in the same manner as in Step 1 of Method B of Production Example 21 except that m-benzoic acid (1 g, 4.03 mmol) was used. As obtained. This was used as a raw material for the next reaction without purification.
N M R ( C D C 1 3 ) : 3 . 9 2 ( 3 H , s ) 7 1 8 ( 1 Η , m) , 7 . 8 8 ( 1 H , d , J = 8 . 0 Η ζ ) 8 0 0 ( 1 Η , d , J = 7 . 8 Η ζ ) , 8 . 3 8 ( 1 Η , s )  NMR (CDC 13): 3.92 (3 H, s) 7 18 (1,, m), 7.88 (1 H, d, J = 8.0 Η) 800 ((1 Η, d, J = 7.8 ζ), 8.38 (1 Η, s)
F A B M S (m/ z ) : 2 6 3 ( Μ + Η ) + FABMS (m / z): 2 6 3 (Μ + Η) +
工程 2 . 3 — [ ヒ ドロキシ一 （ 2 ， 3 , 4 ， 5 —テ トラメ トキシ — 6 —メチルフヱニル） メチル] 安息香酸メチルエステ ル  Step 2.3 — [Hydroxy-1- (2,3,4,5—tetramethoxy-6-methylphenyl) methyl] methyl benzoate
方法 1  Method 1
工程 1 で得た化合物 （ し 0 8 g、 4 . 1 mmol) を用いた他は製 造例 1 1 の方法 Bの工程 1 と同様にして標題化合物 （ 4 9 0 mg、 1 . 3 0 mmoU 収率 3 2 %) を得た。 N M R ( C D C 1 3 ) : 2 . 2 6 ( 3 H , s ) ， 3 . 3 2 ( 3 H , s ) , 3 . 8 2 ( 3 H , s ) , 3. 8 6 ( 3 H , s ) , 3 . 9 0 ( 3 H , s ) ， 3 . 9 4 ( 3 H， s ) , 6 . 0 2 ( 1 H , d , J = 1 0 . 6 H z ) , 7. 3 9 ( 1 H , m) , 7. 4 7 ( 1 H , d , J = 7. 6 H z ) , 7. 9 1 ( 1 H , J = 7. 4 H z ) , 8. 0 4 ( 1 H , s ) The title compound (490 mg, 1.30 mmoU) was prepared in the same manner as in Step 1 of Method B of Production Example 11 except that the compound obtained in Step 1 (0.8 g, 4.1 mmol) was used. Yield 32%). NMR (CDC 13): 2.26 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.86 (3H, s) , 3.90 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.02 (1H, d, J = 10.6 Hz), 7.39 (1H , m), 7.47 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.91 (1 H, J = 7.4 Hz), 8.04 (1 H, s)
F A B M S (m/ z ) : 3 7 6 ( M + H ) + FABMS (m / z): 3 7 6 (M + H) +
方法 2  Method 2
1 . 5 4 M t _ブチルリチウム/ペンタン溶液と、 工程 1 で得ら れた化合物 （ 1 . 0 5 g、 4 . 0 0 mraol) を用いた他は製造例 2 1 の方法 Bの工程 2 と同様にして標題化合物 （ 6 8 4 mg、 1 . 2 8 mm oし 収率 3 2 %) を得た。  Except that the 1.54 Mt_butyllithium / pentane solution and the compound obtained in Step 1 (1.05 g, 4.00 mraol) were used, Step 2 of Method B in Production Example 21 was used. In the same manner as in the above, the title compound (684 mg, 1.28 mmol, yield 32%) was obtained.
工程 3 . 3 - ( 2 ， 3 ， 4 , 5 —テ 卜 ラメ トキシ一 6 —メチルベ ンジル） 安息香酸メチルエステル  Step 3.3-(2,3,4,5-tetramethroxy-16-methylbenzyl) benzoic acid methyl ester
工程 2で得られた化合物 （ 2 4 5 mg、 0 . 6 5 mmol) を用いた他 は製造例 2 1 の方法 Bの工程 3 と同様にして標題化合物 （ 1 7 0 mg 、 0 . 4 7匪 ol、 収率 7 2 %) を得た。  The title compound (170 mg, 0.47 mg) was obtained in the same manner as in Step 3 of Method B of Production Example 21 except that the compound (245 mg, 0.65 mmol) obtained in Step 2 was used. Ol, yield 72%).
N M R ( C D C 1 3 ) : 2 . 0 8 ( 3 H , s ) , 3 . 7 0 ( 3 H , s ) , 3 . 7 8 ( 3 H , s ) , 3 . 8 9 ( 3 H , s ) , 3 . 9 2 ( 3 H , s ) , 3 . 9 4 ( 3 Η , s ) , 4 . 0 5 ( 2 Η , s ) , 7. 2 6 - 7. 3 2 ( 2 Η , m) , 7. 8 3 ( 2 Η , m )  NMR (CDC 13): 2.08 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.89 (3H, s) , 3.92 (3 H, s), 3.94 (3, s), 4.05 (2, s), 7.26-7.32 (2, m), 7. 8 3 (2 Η, m)
F A B M S (m/ z ) : 3 6 0 ( Μ + Η ) + FABMS (m / z): 360 (Μ + Η) +
工程 4 . 3 — （ 2 , 3 ， 4 , 5 —テ 卜ラメ トキシ一 6 —メチルベ ンジル） 安息香酸  Process 4.3 — (2,3,4,5—tetramethoxy-16-methylbenzyl) benzoic acid
工程 3で得られた化合物 （ 1 7 0 mg、 0 . 4 7 mmol) を用いた他 は製造例 2 1 の方法 Bの工程 4 と同様にして標題化合物 （ 1 5 0 rag 、 0. 4 3 mmoU 収率 9 1 %) を得た。 N M R ( C D C 1 3 ) : 2 . 0 9 ( 3 H , s ) , 3 . 7 1 ( 3 H , s ) , 3 . 7 9 ( 3 H , s ) , 3 . 9 2 ( 3 H , s ) , 3 . 9 4 (Except that the compound (170 mg, 0.47 mmol) obtained in Step 3 was used, the title compound (150 rag, 0.43 mg) was prepared in the same manner as in Step 4 of Method B of Production Example 21. mmoU yield of 91%). NMR (CDC 13): 2.09 (3 H, s), 3.7 1 (3 H, s), 3.79 (3 H, s), 3.92 (3 H, s) , 3.94 (
3 H , s ) ， 4 . 0 6 ( 2 H , s ) ， 7. 3 3 ( 2 H , m ) , 7. 9 0 ( 2 H , m) 3H, s), 4.06 (2H, s), 7.33 (2H, m), 7.90 (2H, m)
F A B M S (m/ z ) : 3 4 6 ( M + H ) + FABMS (m / z): 3 4 6 (M + H) +
工程 5. 3 - ( 5 , 6 —ジメ ト キシー 3 —メ チル一 1 , 4 一ベン ゾキノ ン— 2 —ィルメチル） 安息香酸  Step 5.3-(5, 6-dimethyloxy 3-methyl 1, 4-benzoquinone-2-ylmethyl) benzoic acid
工程 4 で得られた化合物 （ 1 5 0 mg、 0. 4 3 mmol) を用いた他 は製造例 2 1 の方法 Bの工程 5 と同様にして標題化合物 （ 1 1 7 mg 、 0. 3 7 mmoU 収率 8 6 %) を得た。  Except that the compound obtained in Step 4 (150 mg, 0.43 mmol) was used, the title compound (117 mg, 0.37 mg) was prepared in the same manner as in Step 5 of Method B of Production Example 21. mmoU yield of 86%).
製造例 4 2. N - [ 3 - ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メ チル一 1  Production Example 4 2. N-[3-(5, 6 —dimethoxy-1 3 —methyl-1 1
， 4 —ベンゾキ ノ ン一 2 _ィ ルメ チル） ベンゾィ ル ] イ ソプロ ピルア ミ ン  , 4-Benzoquinone-2-ylmethyl) benzoyl] isopropylamine
製造例 4 1 で得た 3 _ ( 5 ， 6 —ジメ トキ.シ一 3 —メチル一 1 , 3 _ (5,6—dimethoxy.shi-1 3—methyl-1 1, obtained in Production Example 4 1
4 _ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） 安息香酸（ 8 5 mg、 0 . 2 7 mmol) 、 イ ソプロ ピルア ミ ン （ 0 . 0 3 5 m 1、 0 . 4 1 mmol) 、 1 —ェチル一 3 — ( 3 —ジメチルァ ミ ノプロ ピル） カルポジイ ミ ド塩 酸塩（ 7 8 mg、 0. 4 1 mmol) を乾燥塩化メチ レ ン （ 3 . 4 ml) 中 、 室温で 1 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 シ リ 力ゲル力ラム クロマ ト グラフィ ー （ 塩化メチレン ： メ タ ノール = 2 0 ： 1 ) で精 製し、 標題化合物（ 3 7 mg、 0 . 1 0 mmoU 収率 3 7 % ) を得た。 4_Benzoquinone-1- (r-methyl) benzoic acid (85 mg, 0.27 mmol), isopropylamine (0.035 m1, 0.41 mmol), 1-ethyl- 3-((3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (78 mg, 0.41 mmol) was stirred in dry methylene chloride (3.4 ml) at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel gel chromatography (methylene chloride: methanol = 20: 1) to give the title compound (37 mg, 0.10 mmoU yield 3). 7%).
製造例 4 3. N - [ 3 — ( 5 ， 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1  Production Example 4 3. N-[3 — (5, 6 — dimethoxy-1 3 —methyl-1
， 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） ベンゾィル 1 ぺリ ジ ン  , 4—Benzoquinone-2-ylmethyl) benzoyl 1 peridine
製造例 4 1 で得た 3 — ( 5 ， 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル _ 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） 安息香酸（ 8 5 mg、 0 . 2 7 mmol) と ピペリ ジン（ 0. 0 3 6 ml、 0 . 4 1 mmol) を用いた他は 製造例 4 2 と同様にして、 標題化合物（ 4 O mg、 0. 1 0 mmoU 収 率 3 7 % ) を得た。 Preparation Example 4 3-((5,6-Dimethoxy-13-methyl-1,4-benzoquinone-12-ylmethyl) benzoyl acid (85 mg, 0.27 mmol) and piperidine (0 0.36 ml, 0.41 mmol) The title compound (4 O mg, 0.10 mmoU yield 37%) was obtained in the same manner as in Production Example 42.
製造例 4 4 . N - [ 3 — （ 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチルー 1  Production Example 4 4. N-[3 — (5, 6 — dimethoxy-1 3 — methyl-1
， 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） ベンゾィル ] モルフ ォ リ ン  , 4-Benzoquinone-2-ylmethyl) benzoyl] morpholine
製造例 4 1 で得た 3 — （ 5 ， 6 —ジメ ト キシ一 3 —メ チル一 1 , 4 一べンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） 安息香酸（ 8 5 mg、 0. 2 7 mmol) とモルフ オ リ ン （ 0. 0 3 6 raし 0 . 4 1 mmol) を用いた他 は製造例 4 2 と同様にして、 標題化合物（ 5 7 mg、 0. 1 5匪 oし 収率 5 4 % ) を得た。  Preparation Example 4 3-(5, 6-dimethoxy-13-methyl-1, 4-benzoquinone-2- dimethyl) obtained in 1 Benzoic acid (85 mg, 0.27 mmol) ) And morpholine (0.036 ra to 0.41 mmol), except that the title compound (57 mg, 0.15 band) was prepared in the same manner as in Preparation Example 42. 54%).
製造例 4 5 . N - [ 3 — ( 5 , 6 —ジメ ト キシー 3 —メ チルー 1  Production example 4 5. N-[3 — (5, 6 — dimethyl 3 — methyl 1
， 4 _ベン ^ ノ ン一 2 _ィ ルメ チル） ベンゾィ ル ] チオモルフ ォ リ ン  , 4_ben ^ non-1-2methyl) benzoyl] thiomorpholin
製造例 4 1 で得た 3 — ( 5 ， 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル _ 1 , 4 _ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） 安息香酸（ 8 5 mg、 0 . 2 7 mmol) とチォモルフ オ リ ン （ 0 . 0 4 1 ml、 0. 4 1 mmol) を用い た他は製造例 4 2 と同様にして、 標題化合物（ 6 1 mg、 0 . 1 5 mm oU 収率 5 4 °/o) を得た。  Preparation Example 41 3- (5,6-Dimethoxy-13-methyl-1-, 4-benzoquinone-12-ylmethyl) benzoic acid (85 mg, 0.27 mmol) obtained in Preparation Example 1 and thiomorpho The title compound (61 mg, 0.15 mmoU yield 54 ° / o) was prepared in the same manner as in Production Example 42 except that phosphorus (0.041 ml, 0.41 mmol) was used. ).
製造例 4 6 . N - [ 3 — C 4 - ( 3 ， 5 , 6 — ト リ メ チルー 1 ,  Production example 4 6. N-[3 — C 4-(3, 5, 6 — Trimethylyl 1,
4 —ベンゾキノ ン一 2 —イノレメチル） フヱニル] プ 口 ピオニル] イ ソプロ ピルア ミ ン  4—Benzoquinone 2- 2-inolemethyl) phenyl] p-pionyl] isopropyramine
3 — [ 4 - ( 3 ， 5 , 6 — ト リ メチル一 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フエニル] プロ ピオン酸 （ 2 5 mg、 0. 0 8 mmol ) 、 イ ソプロ ピルアミ ン （ 0 . 0 1 0 raし 0. 1 2 mmol) . 1 —ェ チル一 3 — ( 3 —ジメチルァミ ノプロ ピル） カルポジイ ミ ド塩酸塩 ( 2 8 rag. 0 . 1 mmol) を乾燥塩化メチレン（ 1 ml) 中、 室温で 1 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 シ リ カゲルカラムクロマ 卜 グラフィ 一（ 塩化メチレン ： 酢酸ェチル = 4 ： 1 ) で精製し、 標題 化合物（ 1 8 mg、 0 . 0 5 1 mmoU 収率 6 4 %) を得た。 3 — [4-(3,5,6—trimethyl-1,4—benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] propionic acid (25 mg, 0.08 mmol), isopropyramine (0 0.10 mmol) 0.1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (28 rag. 0.1 mmol) in dry methylene chloride (1 ml) The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Concentrate the reaction mixture under reduced pressure, and use silica gel column chromatography. Purification by chromatography (methylene chloride: ethyl acetate = 4: 1) gave the title compound (18 mg, 0.051 mmoU yield 64%).
製造例 4 7. N - [ 3 — [ 4 - ( 3 , 5 ， 6 _ 卜 リ メチル— 1 ,  Production Example 4 7. N-[3 — [4-(3, 5, 6 _ trimethyl — 1,
4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル] プ 口 ピオニル] ピベリ ジン  4—Benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] pionyl] piberidine
3 - [ 4 - ( 3 , 5 ， 6 — ト リ メチル一 し 4 _ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フエニル] プロ ピオン酸 （ 2 5 mg、 0 . 0 8匪 01 ) と ピペリ ジン（ 0 . 0 1 2 mし 0. 1 2關 ol) を用いた他は製造 例 4 6 と同様にして標題化合物 （ 5 3 mg、 0. 1 4 mmoし 収率 5 9 %) を得た。  3-[4-(3, 5, 6-trimethyl-1-benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] propionic acid (25 mg, 0.08 marauder 01) and piperidine (0.0. The title compound (53 mg, 0.14 mmol, yield: 59%) was obtained in the same manner as in Production Example 46 except that 12 m and 0.12 mol were used.
製造例 4 8. N— [ 3 — [ 4 — ( 3 , 5 , 6 — ト リ メチル— 1 ，  Production Example 4 8. N— [3— [4— (3,5,6—trimethyl—1,
4 一べンゾキノ ン一 2 —ィル チ^) フモニル] プ 口 ピオニル] モルフォ リ ン  4 1-benzoquinone 1-2-yl ^) fumonyl] pu pionyl] morpholine
3 - [ 4 — ( 3 ， 5 , 6 — ト リ メチル一 1 ， 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル] プロ ピオン酸 （ 2 5 mg、 0 . 0 8 ramol ) とモルフ オ リ ン （ 0 . 0 1 0 mし 0. 1 2 mmol) を用いた他は製 造例 4 6 と同様にして標題化合物（ 2 1 mg、 0 . 0 5 5 mmol、 収率 6 9 %) を得た。  3- [4— (3,5,6—trimethyl-1,4, benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] propionic acid (25 mg, 0.08 ramol) and morpholine (0 The title compound (21 mg, 0.055 mmol, yield 69%) was obtained in the same manner as in Production Example 46 except that 0.10 mmol was used and 0.12 mmol was used.
製造例 4 9 . N - [ 3 — [ 3 — ( 3 , 5 , 6 — ト リ メチル— し  Production example 4 9. N-[3 — [3 — (3, 5, 6 — trimethyl
4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル] つ二 口 ピオニル] イ ソプロ ピルアミ ン  4—Benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] two-way pionyl] isopropyramine
3 - [ 3 — ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1 , 4 —ベンゾ キノ ンー 2 —ィルメチル） フエニル] プロ ピオン酸 （ 3 0 mg、 0 . 0 9 6 mmol) とイ ソプロ ピルアミ ン（ 0 . 0 1 0 m 1、 0. 1 2 mmol ) を用いた他は製造例 4 6 と同様にして、 標題化合物（ 1 4 mg、 0 . 0 4 0隱 ol、 収率 4 2 %) を得た。  3-[3 — (5, 6-dimethoxy-1 3-methyl-1, 4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] propionic acid (30 mg, 0.096 mmol) and isopropylamine The title compound (14 mg, 0.040 ol, yield 42%) was prepared in the same manner as in Production Example 46 except that (0.010 m1, 0.12 mmol) was used. I got
製造例 5 0. - C 3 - [ 3 - ( 3 , 5 , 6 — ト リ メチル— し 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル] プ 口 ピオニル] ピペリ ジン Production Example 50.-C3-[3-(3, 5, 6-trimethyl- 4—Benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] pionpionyl] piperidine
3 - [ 3 - ( 5 , 6 —ジメ トキシー 3 —メチルー 1 ， 4 _ベンゾ キノ ンー 2 —ィルメチル） フヱニル] プロ ピオン酸 （ 3 0 mg、 0. 0 9 6 mmol) と ピペリ ジン（ 0. 0 1 0 mし 0 . 1 2 ramol) を用い た他は製造例 4 6 と同様にして、 標題化合物（ 1 9 mg、 0 . 0 5 0 ramoU 収率 5 2 % ) を得た。  3- [3- (5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] propionic acid (30 mg, 0.096 mmol) and piperidine (0.0 The title compound (19 mg, 0.050 ramoU yield: 52%) was obtained in the same manner as in Preparation Example 46 except that 10 m and 0.12 ramol) were used.
製造例 5 1 . N— [ 3 — [ 3 — ( 3 , 5 , 6 — 卜 リ メチル— 1 ,  Production Example 5 1. N— [3 — [3 — (3, 5, 6 — trimethyl— 1,
4 —ベンゾキノ ン _ 2 —ィルメチル） フエニル] プ 口 ピオニル] モルフォ リ ン  4—Benzoquinone_2—ylmethyl) phenyl] p-pionyl] morpholine
3 - [ 3 - ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチルー 1 , 4 一べンゾ キノ ン一 2 —ィルメチル） フエニル] プロ ピオン酸 （ 3 0 mg、 0. 0 9 6 mmol) とモルフ オ リ ン （ 0. 0 1 0 m 1、 0. 1 2 mmol) を用 いた他は製造例 4 6 と同様にして、 標題化合物（ 2 5 mg、 0 . 0 6 6 mmoU 収率 6 9 %) を得た。 3- [3- (5,6-Dimethoxy-1-3-methyl-1,4-benzoquinone-1-ylmethyl) phenyl] propionic acid (30 mg, 0.096 mmol) and morpho The title compound (25 mg , 0.066 mmoU yield 69%) was prepared in the same manner as in Production Example 46 except that phosphorus (0.010 m1, 0.12 mmol) was used. ).
製造例 5 2 . 4 — ( 5 , 6 —ジメ 卜キシ一 3 —メチル一 1 , 4 — ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル酢酸 工程 1 . 4 — ( 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラメ トキシー 6 —メ チルベ ンジル） 安息香酸ジァゾメチルケ ト ン  Production Example 52.4— (5,6—Dimethoxy-3-3—methyl-1,4—benzoquinone-2-ylmethyl) phenylacetic acid Step 1.4— (2,3,4,5—Tetrame Toxic 6—methylbenzyl) diazomethylketone benzoate
製造例 2 1 の方法 Aの工程 2 で得た 4 一（ 2 ， 3 , 4 ， 5 —テ ト ラメ トキシ一 6 —メチルベンジル） 安息香酸 （ 7 0 0 mg、 2 . 0 2 mmol) を用いた他は製造例 2 6の方法 Aの工程 1 と同様にして、 標 題化合物 （ 9 6 mg、 0 . 2 6 mmol) を得た。  Production Example 21 Using 4- (2,3,4,5—tetramethoxy-16-methylbenzyl) benzoic acid (700 mg, 2.02 mmol) obtained in Step 2 of Method A of Production Example 1 The title compound (96 mg, 0.26 mmol) was obtained in the same manner as in Step 1 of Method A of Production Example 26 except for the above.
N M R ( C D C 1 3 ) ： 2 . 0 7 ( 3 H , s ) ， 3 . 7 0 ( 3 H , s ) , 3 . 7 9 ( 3 H , s ) , 3 . 9 2 ( 3 H , s ) , 3 . 9 5 ( 3 H , s ) , 4 . 0 5 ( 2 Η , s ) , 5 . 8 5 ( 1 Η , s ) , 7 . 1 8 ( 2 Η , d , J = 8. 0 Η ζ ) , 7. 6 5 ( 2 Η , d , J = 8 . 0 H z ) NMR (CDC 13): 2.07 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.92 (3H, s) , 3.95 (3 H, s), 4.05 (2, s), 5.85 (1, s), 7.18 (2, d, J = 8.0 Η ζ), 7.65 (2 Η, d, J = 8 .0 Hz)
F A B M S (m/ z ) : 3 7 0 ( M ) +  F A B M S (m / z): 3700 (M) +
工程 2 . 4 - ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチルー し 4 —ベン ゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フエ二ル酢酸  Step 2.4-(5, 6-Dimethoxy-1-3-methyl-methyl-4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenylacetic acid
工程 1 で得た化合物 （ 9 6 mg、 0 . 2 6 ol) を用いた他は製造 例 2 6の方法 Aの工程 2 と同様にして、 4 — ( 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラメ 卜キシ一 6 —メチルベンジル） フヱニル酢酸を粗生成物と し て得た。 これは、 精製するこ となく 、 製造例 2 6の方法 Aの工程 3 と同様にして、 標題化合物 （ 6 3 mg、 0 . 1 9 mmol) を得た。  Except that the compound obtained in Step 1 (96 mg, 0.26 ol) was used, the procedure was the same as in Step 2 of Method A of Production Example 26 to obtain 4— (2,3,4,5—tetraethyl). Ramethoxy (6-methylbenzyl) phenylacetic acid was obtained as a crude product. This was purified in the same manner as in Step 3 of Method A of Production Example 26 without purification to obtain the title compound (63 mg, 0.19 mmol).
製造例 5 3 . - [ 4 — ( 5 ， 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1  Production example 5 3.-[4 — (5, 6 — dimethoxy-1 3 —methyl-1
， 4 —ベンゾキノ ン _ 2 —ィルメチル） フエニルァ セチル 1 モルフォ リ ン  , 4-Benzoquinone_2-ylmethyl) phenylacetyl 1 morpholine
製造例 2 1 で得た 4 — ( 5 , 6 —ジメ トキシ— 3 —メチル一 1 ， 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） 安息香酸 （ 1 0 0 mg、 0 . 3 2 mmol) を用いた他は製造例 1 6の方法 Aの工程 1 と同様にして、 4 - ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチルー 1 ， 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） 安息香酸ジァゾメチルケ ト ンを粗成生物と して得 た。 これを精製するこ となく 、 乾燥エタ ノール （ 5 ml) に溶解し、 硝酸銀 （ 5 6 mg、 0. 3 3 mmol) 、 モルフォ リ ン （ 0 . 1 4 mし 1 . 6 5 mmol) を加えて 1 時間加熱還流した。 溶媒を留去して得られ た残渣をシ リ カゲルカラムクロマ ト グラフィー （へキサン ： 酢酸ェ チル = 1 ： 3〜 1 ： 4 ) で精製し、 標題化合物を含む粗画分を得た 。 この画分を再度、 シ リ カゲルカラムクロマ ト グラフ ィー （塩化メ チレン ： メ タ ノール = 2 0 ： 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 9 mg、 0 . 0 2 ramoU 収率 7 %) を得た。  Using 4— (5,6-Dimethoxy-3- 3-methyl-1,4-benzoquinone-12-ylmethyl) benzoic acid (100 mg, 0.32 mmol) obtained in Production Example 21 In the same manner as in Step 1 of Method A of Production Example 16, 4- (5,6-dimethoxy-13-methyl-1,4-benzoquinone-12-ylmethyl) diazomethylketone benzoate was converted to a crude product. I got it. Without purification, this was dissolved in dry ethanol (5 ml), and silver nitrate (56 mg, 0.333 mmol) and morpholine (0.14 m to 1.65 mmol) were added. And heated to reflux for 1 hour. The residue obtained by evaporating the solvent was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 3 to 1: 4) to obtain a crude fraction containing the title compound. This fraction was purified again by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 20: 1) to give the title compound (9 mg, 0.02 ramoU yield 7%). Obtained.
製造例 5 4 . N - [ 4 - ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル _ 1  Production Example 5 4. N-[4-(5, 6-dimethoxy-1 3-methyl _ 1
, 4 -ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フエニルァ セチル 1 ピベリ ジン , 4-Benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl Cetyl 1 Piber Gin
製造例 5 2で得た 4 一 （ 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチルー 1 ， 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フエニル酢酸 （ 2 1 mg、 0 . 0 6 3 01 ) と ピペリ ジン （ 0 . 0 0 9 4 m 1、 0 . 0 9 5 mmo I ) を 用いた他は製造例 4 6 と同様にして、 標題化合物 （ 7. 8 mg、 0 . 0 2 0匪 0し 収率 3 2 %) を得た。  Preparation of 52- (5,6-Dimethoxy-13-methyl-1,4-benzoquinone-12-ylmethyl) phenylacetic acid (21 mg, 0.060301) obtained in Preparation Example 2 and piperidine (0 The same procedure as in Preparation Example 46 was repeated except that 0.094 m1 and 0.095 mmo I) were used, to give the title compound (7.8 mg, 0.020 %).
製造例 5 5 . N - [ 4 - ( 5 , 6 —ジメ 卜キシ一 3 —メチル _ 1  Production Example 5 5. N-[4-(5, 6-dimethyloxy 3-methyl _ 1
, 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニルァ セチル] チォモルフオ リ .ン  , 4-Benzoquinone-2-ylmethyl) phenylacetyl] thiomorpholine
製造例 5 2 で得た 4 _ ( 5 , 6 —ジメ 卜キシ— 3 —メチル一 1 ， 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フエニル酢酸 （ 2 1 mg、 0 . 0 6 3 mmo 1) とチオモルフォ リ ン （ 0 . 0 0 9 6 ml、 0 . 0 9 5 mm ol) を用いた他は製造例 4 6 と同様にして、 標題化合物 （ 5. 1 mg 、 0. 0 1 2匪 01、 収率 1 9 % ) を得た。  4_ (5,6-Dimethoxy-3- (methyl-1,4, benzoquinone-12-ylmethyl) phenylacetic acid (21 mg, 0.063 mmo 1) obtained in Production Example 52 and thiomorpho The same procedure as in Preparation Example 46 was repeated except that phosphorus (0.096 ml, 0.095 mmol) was used, to give the title compound (5.1 mg, 0.012 bandages 01, Rate of 19%).
製造例 5 6 . N - [ 4 - ( 5 ， 6 —ジメ トキシ一 3 —メチルー 1  Production Example 5 6. N-[4-(5, 6-dimethoxy-1 3-methyl-1)
, 4 —ベンゾキ」ン一 2 — ルメチル） フエニルァ セチル] イ ソプロ ピルアミ ン  , 4-benzoquinone-2-methyl) phenylacetyl] isopropylamine
製造例 5 2で得た 4 — ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1 , 4 —ベンゾキノ ン _ 2 —ィルメチル） フエニル酢酸 （ 2 1 mg、 0. 0 6 3 mmo 1 ) とイ ソプロ ピルアミ ン （ 0. 0 0 8 m 1、 0. 0 9 5 mm ol) を用いた他は製造例 4 6 と同様にして、 標題化合物 （ 5 . 1 mg 、 0. 0 1 4隱 01、 収率 2 2 %) を得た。  Preparation Example 5 4-((5,6-Dimethoxy-13-methyl-1,4-benzoquinone_2-ylmethyl) phenylacetic acid (21 mg, 0.063 mmo 1) obtained from 2 and isopro Except that pyramine (0.008 ml, 0.095 mmol) was used, the title compound (5.1 mg, 0.014 hidden 01, Rate of 22%).
製造例 5 7. 3 — ( 5 ， 6 —ジメ 卜キシ一 3 —メチル _ 1 ， 4 —  Production Example 5 7.3 — (5, 6 — dimethyloxy 3 — methyl _1, 4 —
ベンゾキノ ン一 2 _ィルメチル） フヱニル酢酸 工程し 3 — ( 2 ， 3 ， 4 ， 5 —テ ト ラメ トキシ一 6 —メチルベ ンジル） 安息香酸ジァゾメチルケ ト ン  Benzoquinone-1- (2-methyl) phenylacetic acid Step 3— (2,3,4,5—Tetramethoxy-16—methylbenzyl) Diazomethylketone benzoate
製造例 4 1 の工程 4で得た、 3 _ ( 1 、 3 , 4 , 5 —テ トラメ ト キシ一 6 —メチルベンジル） 安息香酸 （ 5 6 0 mg、 1 . 6 mmol ) を 用いた他は製造例 2 6の方法 Aの工程 1 と同様にして、 標題化合物 ( 4 1 0 mg、 1 . 1 mmoし 収率 6 9 %) を得た。 Production Example 4 3 _ (1, 3, 4, 5—Tetramet obtained in Step 4 of 1) Xi-6-methylbenzyl) The title compound (410 mg, 1.10 mg) was obtained in the same manner as in Step 1 of Method A of Production Example 26 except that benzoic acid (560 mg, 1.6 mmol) was used. After 1 mmo, a yield of 69%) was obtained.
N M R ( C D C 1 3 ) ： 2 . 0 8 ( 3 H， s ) , 3 . 7 1 ( 3 H , s ) , 3 . 7 8 ( 3 H , s ) , 3 . 9 3 ( 3 H , s ) , 3 . 9 4 ( 3 H , s ) ， 4 . 0 5 ( 2 Η , s ) , 5 . 8 4 ( 1 Η , s ) ， 7 . 2 6 ( l H , m ) ， 7 . 3 2 ( l H , m ) , 7 . 5 3 ( 1 Η , m ) , 7 . 5 8 ( 1 Η , m ) NMR (CDC 13): 2.08 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.93 (3H, s) , 3.94 (3H, s), 4.05 (binary, s), 5.84 (binary, s), 7.26 (lH, m), 7.32 ( l H, m), 7.5 3 (1 Η, m), 7.5 8 (1,, m)
F A Β Μ S ( m/ ζ ) : 3 7 0 ( Μ ) +  F A Β Μ S (m / ζ): 3 7 0 (Μ) +
工程 2 . 3 - ( 2 , 3 , 4 ， 5 —テ ト ラメ トキシ一 6 —メチルベ ンジル） フエニル酢酸  Step 2.3-(2,3,4,5—Tetramethoxy-16-methylbenzyl) phenylacetate
工程 1 で得た化合物 （ 4 1 0 mg、 1 . 1 1 ol) を用いた他は製 造例 1 6 の方法 Aの工程 2 と同様にして標題化合物 （ 3 7 0 mg、 1 • 0 3 mmoU 収率 9 3 % ) を得た。  Except that the compound obtained in Step 1 (410 mg, 1.11 ol) was used, the title compound (370 mg, 1 • 03) was prepared in the same manner as in Step 2 of Method A of Production Example 16. mmoU yield 93%).
N M R ( C D C 1 3 ) ： 2 . 0 8 ( 3 H , s ) , 3 . 6 0 ( 2 H , s ) , 3 . 6 8 ( 3 H , s ) , 3 . 7 8 ( 3 H , s ) , 3 . 9 2 ( 3 H , s ) ， 3 . 9 4 ( 3 H , s ) ， 4 . 0 0 ( 2 H , s ) , 6 . 9 9 - 7 . 0 9 ( 3 H , m) , 7 . 2 1 ( 1 H , m )  NMR (CDC 13): 2.08 (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.68 (3H, s), 3.78 (3H, s) , 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.00 (2H, s), 6.99-7.09 (3H, m), 7.2 1 (1 H, m)
F A B M S ( m/ z ) : 3 6 0 ( M ) + FABMS (m / z): 360 (M) +
工程 3 . 3 - ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチルー し 4 —ベン ゾキノ ン一 2 _ィルメチル） フエニル酢酸  Step 3.3-(5, 6-Dimethoxy-3- (methyl) -4-methyl-benzoquinone-2-ylmethyl) phenylacetate
工程 2で得た化合物 （ 3 7 0 mg、 1 . 0 3 mmol) を用いた他は製 造例 2 6 の方法 Aの工程 3 と同様にして標題化合物 （ 3 3 0 mg、 1 . 0 0 mraoU 収率 9 7 %) を得た。  Except that the compound obtained in Step 2 (370 mg, 1.03 mmol) was used, the title compound (330 mg, 1.00 mmol) was prepared in the same manner as in Step 3 of Method A of Production Example 26. mraoU yield 97%).
製造例 5 8 . N - [ 3 — （ 5 ， 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1  Production Example 5 8. N-[3 — (5, 6-dimethoxy-1-methyl-1
， 4 —ベンゾキノ ン一 -ィルメチル） フヱニルァ セチル ] ピペリ ジン 製造例 5 7で得た 3 — ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1 , 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル酢酸 （ 9 0 mg、 0. 2 7 ramol) と ピペリ ジン （ 0 . 0 4 0 mし 0 . 4 1 mmol) を用いた 他は製造例 4 6 と同様にして、 標題化合物 （ 3 5 mg、 0 . 0 8 8 mm oU 収率 3 3 %) を得た。 , 4-Benzoquinone-1-ylmethyl) phenylacetyl] piperidine 3-((5,6-Dimethoxy-13-methyl-1,4-monobenzoquinone-12-ylmethyl) phenylacetic acid (90 mg, 0.27 ramol) obtained in Preparation Example 57 and piperidine ( The title compound (35 mg, 0.088 mmoU yield 33%) was obtained in the same manner as in Preparation Example 46 except that 0.040 m and 0.41 mmol) were used. .
製造例 5 9 . N - [ 3 - ( 5 , 6 —ジメ トキシー 3 —メチル一 1 ， 4 —ベンゾキノ ン _ 2 —ィルメチル） フェ二—ルァ セチル] チ_^"モルフォ リ ン  Production Example 5 9. N-[3-(5, 6-dimethoxy 3-methyl-1, 4-benzoquinone _2-ylmethyl) phen-l-cetyl] thi ^ ^ "morpholine
製造例 5 7で得た 3 _ ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1 ， 4 —ベンゾキノ ン一 2 _ィルメチル） フヱニル酢酸 （ 9 0 mg、 0. 2 7 ramol ) とチオモルフォ リ ン （ 0. 0 4 0 mし 0 . 4 1 mmol) を 用いた他は製造例 4 6 と同様にして、 標題化合物 （ 4 7 mg、 0 . 1 1 mmoU 収率 4 1 % ) を得た。  3_ (5,6-Dimethoxy-13-methyl-1,4-benzoquinone-12-methyl) obtained in Production Example 57 phenylacetic acid (90 mg, 0.27 ramol) and thiomorpholine ( The title compound (47 mg, 0.11 mmoU yield: 41%) was obtained in the same manner as in Preparation Example 46 except that 0.040 mM and 0.41 mmol) were used.
製造例 6 0 . N - [ 3 - ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチルー 1  Production example 60. N-[3-(5, 6 -dimethoxy-1 3 -methyl-1
丄 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニルァ チル] モルフォ リ ン  丄 4—benzoquinone-2-ylmethyl) phenylethyl] morpholine
製造例 5 7で得た 3 _ ( 5 ， 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1 ， 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フエニル酢酸 （ 9 0 mg、 0. 2 7 mmol) とモルフォ リ ン （ 0 . 0 3 5 mし 0 . 4 1 mmol) を用い た他は製造例 4 6 と同様にして、 標題化合物 （ 4 1 mg、 0. 1 0 mm oU 収率 3 7 °/o) を得た。  3_ (5,6-Dimethoxy-13-methyl-1,4-benzoquinone-12-ylmethyl) phenylacetic acid (90 mg, 0.27 mmol) obtained in Production Example 57 and morpholine ( The title compound (41 mg, 0.10 mm oU yield 37 ° / o) was obtained in the same manner as in Preparation Example 46 except that 0.035 mm and 0.41 mmol) were used. Was.
製造例 6 1 . N - [ 3 - ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1 ， 4 _ベンゾキノ ンニ 2 —ィルメチル） フエニルァ セチル] イ ソフ。口 ピルアミ ン  Production Example 6 1. N- [3- (5,6-Dimethoxy-13-methyl-1,4-benzoquinonni-2-ylmethyl) phenylacetyl] isof. Mouth pyramine
製造例 5 7で得た 3 — ( 5 , 6 —ジメ トキシー 3 —メチル一 1 ， 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル酢酸 （ 9 0 mg、 0. 2 7 mmo 1 ) とイ ソプロピルア ミ ン （ 0. 0 3 5 mし 0 . 4 1 mmol) を用いた他は製造例 4 6 と同様にして、 標題化合物 （ 4 3 mg、 0 . 1 2 mmoU 収率 4 4 % ) を得た。 3— (5,6-Dimethoxy-3—methyl-1,4-benzoquinone-12-ylmethyl) phenylacetic acid (90 mg, 0.27 mmo 1) obtained in Production Example 57 and isopropylamine (0.035 m to 0.41 mmol) The title compound (43 mg, 0.12 mmoU yield: 44%) was obtained in the same manner as in Production Example 46 except that was used.
製造例 6 2 . 4 - [ 3 - ( 5 , 6 —ジメ ト キシー 3 —メ チルー 1  Production example 6 2.4-[3-(5, 6 — dimethyl 3 — methyl 1
， 4 —ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] 一 n 一酪酸  , 4—Benzoquinone-1- (methyl) phenyl] n-butyric acid
工程 1 . 3 — [ 3 — ( 2 , 3 , 4 , 5 —テ 卜 ラメ ト キシ一 6 —メ  Step 1.3 — [3 — (2, 3, 4, 5 —
チルベンジル） フ ヱニル， プロ ピオ ン酸ジァゾメ チルケ 卜 ン  Benzyl, diazome propionate
製造例 3 1 の化合物の合成の時に中間体と して得られた 3 — [ 3 — ( 2 ， 3 , 4 , 5 —テ ト ラ メ 卜 キシ一 6 —メ チルベンジル） フ エ ニル] プロピオン酸 （ 5 0 0 mg、 1 . 3 4 mmol) を用いた他は製造 例 I 6の方法 Aの工程 1 と同様にして標題化合物 （ 3 3 0 rag. 0 . Production Example 3 3— [3— (2,3,4,5—tetramethyloxy-1-6—methylbenzyl) phenyl] propionic acid obtained as an intermediate during the synthesis of the compound of 1 (500 mg, 1.34 mmol) except that the title compound (330 rag.
8 3 mmoU 収率 6 2 ) を得た。 83 mmoU yield 62 2) was obtained.
N M R ( C D C 1 3 ) : 2 . 0 7 ( 3 H , s ) , 2 . 5 8 ( 2 H , b r o a d ) , 2 . 8 9 ( 2 H , m ) , 3 . 6 5 ( 3 Η , s ) , 3 . 7 8 ( 3 Η , s ) , 3 . 9 3 ( 3 Η , s ) , 3 . 9 4 ( 3 Η , s ) , 3 . 9 8 ( 2 Η , s ) , 5 . 1 7 ( 1 Η， b r o a d ) , 6 . NMR (CDC 13): 2.07 (3H, s), 2.58 (2H, broad), 2.89 (2H, m), 3.65 (3rd, s) , 3.78 (3 words, s), 3.93 (3 words, s), 3.94 (3 words, s), 3.98 (2 words, s), 5.17 ( 1 story, broad), 6.
9 1 - 6 . 9 9 ( 3 Η , m ) , 7 . 1 6 ( 1 Η , m ) 9 1-6. 9 9 (3 layers, m), 7.16 (1 layer, m)
F A Β Μ S ( m/ ζ ) : 3 9 8 ( Μ ) + FA Β Μ S (m / ζ): 3 9 8 (Μ) +
工程 2 . 4 - [ 3 — ( 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラメ ト キシ一 6 —メ チルベンジル） フ ヱニル] 一 η - Μ  Step 2.4- [3— (2,3,4,5—Tetramethoxy-1 6—methylbenzyl) phenyl] -η-Μ
工程 1 で得た化合物 （ 3 3 0 mg、 0 . 8 3 mmol) を用いた他は製 造例 1 6の方法 Aの工程 1 と同様にして標題化合物 （ 3 2 0 mg、 0 . 8 3 mmoU 収率 1 0 0 %) を得た。  Except that the compound obtained in Step 1 (330 mg, 0.83 mmol) was used, the title compound (320 mg, 0.83 mmol) was prepared in the same manner as in Step 1 of Method A of Production Example 16. mmoU yield of 100%).
N M R ( C D C 1 3 ) ： 1 . 9 3 ( 2 H , m ) , 2 . 0 8 ( 3 H , s ) , 2 . 3 5 ( 2 H , m ) , 2 . 6 2 ( 2 H , m ) , 3 . 6 9 ( 3 H , s ) , 3 . 7 8 ( 3 H , s ) ， 3 . 9 2 ( 3 H , s ) ， 3 . 9 4 ( 3、H , s ) , 3 . 9 9 ( 2 H , s ) , 6 . 9 1 — 6 . 9 8 ( 3 H , m) , 7. 1 6 ( 1 H , m ) NMR (CDC 13): 1.93 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.35 (2H, m), 2.62 (2H, m) , 3.69 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3. 9 4 (3, H, s), 3.99 (2H, s), 6.9 1 — 6.98 (3H, m), 7.16 (1H, m)
F A B M S ( m/ z ) : 3 8 8 ( M ) +  F A B M S (m / z): 3 8 8 (M) +
工程 3 . 4 — [ 3 - ( 5 ， 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1 ， 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] — n—酪 1  Step 3.4 — [3- (5,6—Dimethoxy-1-3—Methyl-1,4—Benzoquinone-2—ylmethyl) phenyl] — n—Butyl 1
工程 2で得た化合物 （ 3 3 0 mg、 0 . 8 5 mmol) を用いた他は製 造例 2 6の方法 Aの工程 3 と同様にして標題化合物 （ 2 9 0 mg、 0 . 8 1 ramoU 収率 9 8 % ) を得た。  Except for using the compound obtained in Step 2 (330 mg, 0.85 mmol), the title compound (290 mg, 0.81 mmol) was prepared in the same manner as in Step 3 of Method A of Production Example 26. ramoU yield of 98%).
製造例 6 3 . N - [ 4 - [ 3 - ( 5 , 6 —ジメ 卜 キシ一 3 —メ チ ル一 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エ ニル] ブタ ノィ ル] ピぺ リ ジン  Production Example 6 3. N- [4- [3- (5,6—Dimethyloxy-3—methyl-1,4, benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] butanol]ぺ Resin
製造例 6 2で得た 4 — [ 3 - ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル — 1 ， 4 —ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] — n—酪酸 ( 7 3 m g、 0. 2 0 mmol ) と ピペ リ ジ ン （ 0 . 0 3 0 mし 0 . 3 0 mmol) を用いた他は製造例 4 6 と同様にして標題化合物 （ 1 6 m g、 0 . 0 3 8 mmol、 収率 1 9 %) を得た。  4— [3- (5,6-Dimethoxy-13-methyl) -1,4—benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl obtained in Preparation Example 6—n-butyric acid (73 mg, 0.20 mmol) and piperidine (0.030 m to 0.30 mmol) except that the title compound (16 mg, 0.038) was used in the same manner as in Production Example 46. mmol, yield 19%).
製造例 6 4. N - [ 4 - [ 3 - ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチ ルー 1 , 4 ―ベ ンゾキ ノ ン一 2ニイ ルメ チル） フ エ ニル] ブタ ノィ ル] チオモルフ ォ リ ン 製造例 6 2で得た 4 — [ 3 — （ 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル — 1 , 4 —ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] 一 n—酪酸 ( 7 3 m g、 0. 2 0 mmol) とチオモルフ ォ リ ン （ 0. 0 3 0 mし 0 . 3 0 mmol) を用いた他は製造例 4 6 と同様にして標題化合物 （ 2 6 m g、 0. 0 5 9隱 oし 収率 2 9 %) を得た。  Production Example 6 4. N- [4- [3-(5,6-Dimethoxy-1-3—methyl-1,4-benzoquinone-2-Nilmethyl) phenyl] butanol] Thiomorphol 4— [3— (5,6—Dimethoxy-13-methyl—1,4—benzoquinone-12—ylmethyl) phenyl] n—butyric acid obtained in Preparation Example 6 2 (73 mg , 0.20 mmol) and thiomorpholine (0.030 m to 0.30 mmol), except that the title compound (26 mg, 0.05 9 yields (29% yield).
製造例 6 5. N - [ 4 — [ 3 — （ 5 , 6 —ジメ トキシー 3 —メチ ルー 1 , 4 一べンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エ ニル] ブタ ノィル] モルフォ リ ン Production Example 6 5. N-[4-[3-(5, 6-Dimethoxy 3-Methyl 1, 4-1 Benzokinone 1-2-dimethyl)) Nil] butanol] morpholine
製造例 6 2で得た 4 — [ 3 — ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル - 1 , 4 -ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル] _ n—酪酸 ( 7 3 m g、 0 . 2 0 mraol ) とモルフォ リ ン （ 0 . 0 2 6 m 1、 0. 3 0 mmol ) を用いた他は製造例 4 6 と同様にして標題化合物 （ 2 8 m g、 0. 0 6 6 mmoU 収率 3 3 %) を得た。  4— [3— (5,6-Dimethoxy-13-methyl-1, 4-benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] _n-butyric acid obtained in Production Example 62 (73 mg, 0.20 mraol) and morpholine (0.026 m1, 0.30 mmol) except that the title compound (28 mg, 0.066 mmoU yield 3 3%).
製造例 6 6 . _N - [ 4 - [ 3 - ( 5 , 6 — _ジメ トキシー 3 — _メチ  Production Example 6 6. _N-[4-[3-(5, 6 — _Dimethoxy 3 — _Methi
ルー 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フ ニル] ブタ ノィル] イ ソプロ ピルアミ ン  1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] butanol] isopropylamine
製造例 6 2で得た 4 — [ 3 — ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル - 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フエニル] — n—酪酸 ( 7 3 m g、 0. 2 0 mmol) とイ ソプロ ピルア ミ ン （ 0 . 0 1 9 ml . 0 . 3 0 mmol) を用いた他は製造例 4 6 と同様にして標題化合物 ( 1 7 m g、 0. 0 4 3 mmoU 収率 2 1 % ) を得た。  Preparation Example 6 4 — [3 — (5, 6 — dimethoxy-13-methyl-1, 4 — benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl]-n-butyric acid obtained in 2 (73 mg, 0.20 mmol) and isopropylamine (0.019 ml. 0.30 mmol) in the same manner as in Production Example 46 except that the title compound (17 mg, 0.043 mmoU yield) was used. 21%).
製造例 6 7 . 3 - [ 2 - ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチルー 1  Production Example 67.3- [2- (5,6-dimethoxy-1 3-methyl-1)
—ベ ゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル] ァク リ ル酸  —Bezoquinone-1 —ylmethyl) phenyl] acrylic acid
工程 1 . 2 — [ 2 — [ ヒ ドロキシ一 （ 2 , 3 , 4 , 5 —テ トラメ トキシ一 6 _メチルフエニル） メチル] フヱニル] Step 1.2 — [2 — [Hydroxy-1- (2,3,4,5—tetramethoxy-6-methylphenyl) methyl] phenyl]
， 3 —ジォキソラ ン , 3 — dioxolan
2 - ( 2 —ブロモフエ二ル） 一 1 , 3 —ジォキソラ ン （ 2 . 0 3 g 、 8. 9 0 mmol) を用いた他は製造例 1 の工程 1 と同様にして標 題化合物 （ 1 . 6 4 g 、 4 . 2 0 mmoし 収率 4 7 %) を得た。  Except that 2- (2-bromophenyl) 1-1,3-dioxolane (2.03 g, 8.90 mmol) was used, the title compound (1. 64 g, 4.20 mmo, and a yield of 47%) was obtained.
N M R ( C D C " ) 2 . 1 4 ( 3 H , s ) , 3 . 6 4 ( 3 H , s ) ， 3 . 7 9 ( 3 H s ) , 3 . 9 0 ( 3 H , s ) , 3 . 9 6 ( 3 H , s ) , 4 . 0 8 4 . 1 9 ( 2 H , m) , 4 . 4 3 ( l H , d， J = 8. 8 H z ) 3 7 ( 1 H , S ) , 6 . 4 6 ( 1 H , NMR (CDC ") 2.14 (3 H, s), 3.64 (3 H, s), 3.79 (3 H s), 3.90 (3 H, s), 3. 9 6 (3 H, s), 4.0 8 4. 19 (2 H, m), 4.4 3 (lH, d, J = 8.8 Hz) 3 7 (1 H, S) , 6.4.6 (1 H,
0 5 d , J = 8 . 8 H z ) , 6 . 9 7 ( 1 H， d , J = 7 . 6 H z ) , 7 . 2 4 - 7 . 3 0 ( 2 H , m ) , 7 . 7 0 ( 1 H， d， J = 7 . 6 H z ) 0 5 d, J = 8.8 Hz), 6.97 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.24-7.30 (2H, m), 7.70 (1 H, d, J = 7.6 H z)
F A B M S (m/ z ) : 3 9 0 ( M + H ) +  F A B M S (m / z): 390 (M + H) +
工程 2 . 2 — [ 2 — [ ァセ トキシ一 （ 2 ， 3 , 4 , 5 —テ ト ラメ 卜キシ一 6 —メチルフエニル） メチル] ベンズアルデヒ 上  Step 2.2— [2— [Acetoxy-1 (2,3,4,5—Tetramethoxy-6-methylphenyl) methyl] benzaldehyde
工程 1 で得た化合物 （ 6 4 0 mg、 1 . 6 4 mmol) を用いた他は製 造例 1 の工程 2 と同様にして標題化合物 （ 5 9 0 mg、 1 . 5 1 mmol 、 収率 9 2 %) を得た。  Except that the compound obtained in Step 1 (640 mg, 1.64 mmol) was used, the title compound (590 mg, 1.51 mmol, yield) was obtained in the same manner as in Step 2 of Production Example 1. 9 2%).
N M R ( C D C 1 3 ) : 2 . 1 5 ( 3 H , s ) , 2 . 1 7 ( 3 H , s ) , 3 . 6 4 ( 3 H , s ) , 3 . 7 9 ( 3 H , s ) , 3 . 8 7 ( 3 Η , s ) , 3 . 9 5 ( 3 Η , s ) , 7 . 3 3 ( 1 Η , d , J = 7 . 7 Η ζ ) , 7 . 4 5 ( 1 Η , m ) , 7 . 5 3 ( 1 Η , m ) , 7 . 8 8 ( l H , m) , 7.. 9 4 ( 1 Η， s ) , 1 0 . 2 0 ( 1 Η , s )  NMR (CDC 13): 2.15 (3 H, s), 2.17 (3 H, s), 3.64 (3 H, s), 3.79 (3 H, s) , 3.87 (3 Η, s), 3.95 (3 Η, s), 7.3 3 (1, d, J = 7.7 Η), 7.45 (1,) m), 7.53 (1st, m), 7.88 (lH, m), 7.9.4 (1st, s), 10.0.20 (1st, s)
F A B M S (m/ z ) : 3 8 8 ( Μ + Η ) + FABMS (m / z): 3 8 8 (Μ + Η) +
工程 3 . 3 — [ 2 — [ ァセ トキシ一 （ 2 ， 3 , 4 , 5 —テ ト ラメ  Step 3.3— [2— [Acetoxy (2,3,4,5—Tetrame
トキシ一 6 —メチルフヱニル） メチル] フヱニル] ァク リ ル酸ェチルエステル  Toxic-6-methylphenyl) methyl] phenyl] ethyl acrylate
工程 2 で得た化合物 （ 5 9 0 mg、 1 . 5 1 mmol) を用いた他は製 造例 1 の工程 3 と同様にして標題化合物 （ 4 9 0 mg、 1 . 0 7 mmol 、 収率 7 1 °/o) を得た。  Except that the compound obtained in Step 2 (590 mg, 1.51 mmol) was used, the title compound (490 mg, 1.07 mmol, yield) was prepared in the same manner as in Step 3 of Production Example 1. 7 1 ° / o).
N M R ( C D C 1 3 ) : 1 . 3 2 ( 3 H , s ) , 2 . 1 5 ( 3 H , s ) , 2 . 2 1 ( 3 H , s ) , 3 . 5 8 ( 3 H , s ) , 3 . 7 8 ( 3 H , s ) , 3 . 8 6 ( 3 H , s ) , 3 . 9 4 ( 3 H , s ) , 4 . 2 2 ( 2 H , m) , 6 . 1 9 ( 1 H , d , J = 1 5 . 7 H z ) , 7 . 2 4 - 7. 3 3 ( 2 H， m ) ， 7. 4 9 ( 1 H , m) ， 7. 6 0NMR (CDC 13): 1.32 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.21 (3H, s), 3.58 (3H, s) , 3.78 (3 H, s), 3.86 (3 H, s), 3.94 (3 H, s), 4.2 2 (2 H, m), 6.19 ( 1 H, d, J = 15.7 Hz), 7 . 24-7.33 (2H, m), 7.49 (1H, m), 7.60
( 1 H , s ) , 7. 8 0 ( 1 H , d , J = 1 5 . 7 H z ) (1 H, s), 7.80 (1 H, d, J = 15.7 H z)
F A B M S (m/ z ) : 4 5 8 ( M + H ) +  F A B M S (m / z): 4 5 8 (M + H) +
工程 4 . 3 — [ 2 - ( 6 —メチル一 2 , 3 , 4 , 5 —テ 卜ラメ ト キシベンジル） フヱニル] アク リ ル酸ェチルエステル 工程 3で得た化合物 ( 4 9 0 mg、 1 . 0 7 mmol) を用いた他は製 造例 1 の工程 4 と同様にして標題化合物 （ 2 3 0 mg、 0. 5 8 mmol 、 収率 5 4 %) を得た  Step 4.3 — [2- (6-Methyl-1,2,3,4,5—tetramethoxybenzyl) phenyl] acrylic acid ethyl ester The compound obtained in Step 3 (490 mg, 1.07 The title compound (230 mg, 0.58 mmol, yield 54%) was obtained in the same manner as in Production Example 1, step 4, except using (mmol).
N M R ( C D C 1 3 ) ： 1 . 3 6 ( 3 H , m) ， 2 . 0 0 ( 3 H , s ) , 3 . 6 4 ( 3 H , s ) , 3 . 8 0 ( 3 Η , s ) , 3 . 9 2 ( 3 H , s ) , 3 . 9 6 ( 3 H , s ) , 4 . 1 1 ( 2 Η , s ) , 4 . 2 9 ( 2 H , m) , 6 . 4 0 ( 1 H， d , J = 1 5. 8 Η ζ ) , 6 . 7 1 ( 1 H , b r 0 a d ) , 7 . 1 9 ( 2 Η , m) , 7. 5 9 ( 1 H， m) , 8. 2 2 ( 1 H , d , J = 1 5. 8 Η ζ ) NMR (CDC 13): 1.36 (3H, m), 2.00 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.80 (3rd, s) , 3.92 (3 H, s), 3.96 (3 H, s), 4.11 (2, s), 4.29 (2 H, m), 6.40 ( 1 H, d, J = 15.8 Η), 6.7 1 (1 H, br 0 ad), 7.19 (2 ,, m), 7.59 (1H, m), 8.2 2 2 (1 H, d, J = 1 5.8 Η ζ)
F A Β Μ S ( m/ z ) : 4 0 0 ( Μ + Η ) + FA Β Μ S (m / z): 400 (Μ + Η) +
工程 5 . 3 - [ 2 — ( 6 —メチルー 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラメ 卜 キシベンジル） フヱニル] アク リ ル酸  Step 5.3-[2— (6—Methyl-2,3,4,5—tetramethyloxybenzyl) phenyl] acrylic acid
工程 4 で得た化合物 ( 1 3 7 mg、 0 . 3 4 mmol) を用いた他は製 造例 1の工程 1 と同様にして標題化合物 （ 7 1 mg、 0. 1 9 mmo 1、 収率 5 6 %) を得た。  Except for using the compound obtained in Step 4 (137 mg, 0.34 mmol), the title compound (71 mg, 0.19 mmo 1, yield: 5 6%).
N M R ( C D C 1 3 ) ： 2 . 0 2 ( 3 H , s ) ， 3. 6 4 ( 3 H , s ) , 3 . 8 0 ( 3 Η , s ) , 3 . 9 2 ( 3 Η , s ) , 3 . 9 6 ( 3 Η， s ) , 4 . 1 2 ( 2 H , s ) ， 6 . 4 2 ( 1 Η , d， J = 1 5 . 8 Η ζ ) , 6 . 7 5 ( 1 H , m) ， 7. 2 1 - 7. 2 5 ( 2 Η , m) , 7 . 6 0 ( 1 H , m) , 8. 3 2 ( 1 Η , d , J = 1 5 . 8 H z ) NMR (CDC 13): 2.02 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.80 (3rd, s), 3.92 (3rd, s) , 3.966 (3Η, s), 4.12 (2H, s), 6.42 (1Η, d, J = 15.8Η), 6.75 (1H) , m), 7.2 1-7.25 (2Η, m), 7.60 (1H, m), 8.32 (1Η, d, J = 15.8 Hz)
F A B M S ( m/ z ) : 3 7 2 ( M + H 工程 6 . 3 — [ 2 — （ 5 ， 6 —ジメ 卜キシ一 3 —メチル一 し 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フヱニル] アク リ ル 工程 5で得た化合物 （ 7 1 mg、 0. 3 4 mmol) を用いた他は製造 例 2の工程 2 と同様にして標題化合物 （ 2 3 mg、 0. 0 6 7 mmoU 収率 3 5 %) を得た。 FABMS (m / z): 3 7 2 (M + H Step 6.3— [2— (5,6—Dimethoxy-3-3—methyl-1—benzoquinone-12—ylmethyl) phenyl] Acryl The compound obtained in Step 5 (71 mg, 0. The title compound (23 mg, 0.067 mmoU yield 35%) was obtained in the same manner as in Step 2 of Production Example 2 except for using 34 mmol).
製造例 6 8. N - [ 3 - [ 2 — ( 5 , 6 _ジメ 卜キシ一 3 —メチ ル— 1 ， 4 —ベンゾ ノ ン _ 2 —ィルメチル） フヱ ニル 1ァク リ ロイル 1 チオモルフォ リ ン  Production Example 6 8. N- [3- [2— (5,6_dimethyloxy-3-3-methyl-1,4—benzonon-2-_2-ylmethyl) phenyl 1-acryloyl 1 thiomorphol N
製造例 6 7で得た 3 — [ 2 — ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メ チル — 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル] アク リ ル酸 ( 2 0 m g、 0. 0 5 8 mmol) とチオモルフォ リ ン （ 0. 0 0 9 ml 、 0. 0 8 7 mmol) を用いた他は製造例 4 6 と同様にして標題化合 物 （ 1 0 m g、 0 . 0 2 3 mmoし 収率 4 0 % ) を得た。  3— [2— (5,6-Dimethoxy-13-methyl—1,4—benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl) obtained in Preparation Example 6 7] acrylic acid (20 mg, 0.0 The title compound (10 mg, 0.023 mmo) was prepared in the same manner as in Preparation Example 46 except that 58 mmol) and thiomorpholine (0.009 ml, 0.087 mmol) were used. The yield was 40%).
製造例 6 9 . 3 — [ 2 — ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1  Production example 6 9.3-[2-(5, 6-dimethoxy-1 3-methyl-1
, 4 —ベンゾキノ ン一 2 _ィルメチル） フェニル ] プロ ピオン酸  , 4—Benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] propionic acid
工程 1 . 3 — [ 2 — ( 6 —メチル一 2 , 3 , 4 , 5 —テ トラメ ト  Step 1.3 — [2 — (6 — Methyl 1, 2, 3, 4, 5 — Tetramet
キシベンジル） フヱニル， プロ ピオン酸ェチルエステル 製造例 6 7の工程 4で得た 3 — [ 2 — ( 6 —メチル— 2 ， 3 , 4 ， 5 —テ ト ラメ トキシベンジル） フヱニル] ァク リ ル酸ェチルエス テル （ 8 5 mg、 0 . 2 1 mmol) を用いた他は製造例 1 の工程 5 と同 様にして標題化合物 （ 8 0 mg、 0. 2 0 mmol、 収率 9 5 %) を得た  Xyloxy) phenyl, ethyl propionate Preparation Example 6 3— [2— (6—Methyl-2,3,4,5—tetramethylbenzyl) phenyl obtained in step 4 of 7] ethyl ethyl acrylate The title compound (80 mg, 0.20 mmol, 95% yield) was obtained in the same manner as in Step 5 of Production Example 1 except that ter (85 mg, 0.21 mmol) was used.
N M R ( C D C 1 3 ) : 1 . 2 7 ( 3 H , m ) , 2 . 0 3 ( 3 H , s ) , 2 . 6 8 ( 2 H , m) , 3 . 1 1 ( 2 H , m) ， 3. 6 1 ( 3 H， m) , 3 . 8 1 ( 3 H , s ) , 3 . 9 2 ( 3 H , s ) ， 3 . 9 6 ( 3 H , s ) ， 3 . 9 8 ( 2 H , s ) , 4 . 1 7 ( 2 H , m ) ， 6 . 6 3 ( 1 H , d， J = 7 . 6 H z ) , 7 . 0 4 ( 1 H , m ) , 7 . 1 1 ( l H , m) , 7 . 1 8 ( l H , m) NMR (CDC 13): 1.27 (3H, m), 2.03 (3H, s), 2.68 (2H, m), 3.11 (2H, m) , 3.61 (3H, m), 3.81 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3. 9 6 (3H, s), 3.98 (2H, s), 4.17 (2H, m), 6.63 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.04 (1H, m), 7.11 (lH, m), 7.18 (lH, m)
F A B M S (m/ z ) : 4 0 2 ( M + H ) + FABMS (m / z): 402 (M + H) +
工程 2 . 3 — [ 2 — ( 6 —メチル一 2 , 3 ， 4 ， 5 —テ ト ラメ ト キシベンジル） フヱニル] プロ ピオン酸  Step 2.3— [2— (6—Methyl-1,2,3,4,5—tetramethoxybenzyl) phenyl] propionic acid
工程 1 で得た化合物 （ 8 0 mg、 0 . 2 0 mmol) を用いた他は製造 例 1 の工程 6 と同様にして標題化合物 （ 6 3 mg、 0 . 1 7 mmol、 収 率 8 5 %) を得た。  Except for using the compound obtained in Step 1 (80 mg, 0.20 mmol), the title compound (63 mg, 0.17 mmol, yield 85%) was carried out in the same manner as in Step 6 of Production Example 1. ).
N M R ( C D C 1 3 ) ： 2 . 0 3 ( 3 H , s ) , 2 . 7 5 ( 2 H , m) , 3 . 1 2 ( 2 H , m ) , 3 . 6 1 ( 3 Η , s ) , 3 . 8 1 ( 3 Η , s ) , 3 . 9 1 ( 3 Η , s ) , 3 . 9 6 ( 3 Η , s ) , 3 . 9 8 ( 2 Η , s ) , 6 . 6 5 ( 1 Η , d , J = 7 . 6 Η ζ ) , 7 . 0 6 ( 1 Η , m ) , 7 . 1 3 ( 1 Η , m) , 7 . 2 0 ( 1 Η , d , J = 7 . 2 Η ζ )  NMR (CDC 13): 2.03 (3H, s), 2.75 (2H, m), 3.12 (2H, m), 3.61 (triple, s) , 3.81 (3rd, s), 3.91 (3rd, s), 3.96 (3rd, s), 3.98 (2nd, s), 6.65 ( 1 st, d, J = 7.6 st), 7.06 (1 st, m), 7.13 (1 st, m), 7.2 0 (1 st, d, J = 7. 2 Η ζ)
F A B M S (m/ z ) : 3 7 4 ( Μ + Η ) +  F A B M S (m / z): 3 7 4 (Μ + Η) +
工程 3 . 3 - [ 2 — ( 5 ， 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル] プ口 ピォ ン酸  Step 3.3-[2-(5, 6-dimethoxy-13-methyl-1, 4, 4-benzoquinone-2-methyl) phenyl]
工程 2で得た化合物 （ 6 3 mg、 0 . 1 7 mmol) を用いた他は製造 例 1 の工程 7 と同様にして標題化合物 （ 5 0 mg、 0 . 1 5 mmoU 収 率 8 8 % ) を得た。  The title compound (50 mg, 0.15 mmoU yield 88%) was prepared in the same manner as in Step 7 of Production Example 1 except that the compound obtained in Step 2 (63 mg, 0.17 mmol) was used. I got
製造例 7 0 . N - [ 3 - [ 2 - ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチ ル一 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ ) フェ ニル ] プロ ピオニル] ピベリ ジン  Production Example 70. N- [3- [2- (5,6—Dimethoxy-13-methyl-1,4-, benzoquinone-12-ylme) phenyl] propionyl] piberidine
製造例 6 9 で得た 3 — [ 2 - ( 5， 6 —ジメ 卜キシー 3 —メチル - 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フヱニル] プロ ピオン 酸 （ 2 0 mg、 0. 0 5 8 mmol) と ピペリ ジン （ 0. 0 0 9 mし 0. 0 8 7 mmol) を用いた他は製造例 4 6 と同様にして標題化合物 （ 8 . 4 mg、 0. 0 2 0 mmo 1、 収率 3 4 % ) を得た。 3— [2- (5,6-Dimethoxy-3—methyl-1,4—benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] propionate obtained in Preparation Example 69 The title compound (8.4) was prepared in the same manner as in Preparation Example 46 except that acid (20 mg, 0.058 mmol) and piperidine (0.009 m and 0.087 mmol) were used. mg, 0.020 mmo 1, yield 34%).
製造例 7 1 . - [ 3 - [ 2— ( 5 , 6—ジメ トキシ一 3—メチ ルー 1 , 4—ベンゾキノ ン一 2—ィルメチル） フエ ニル] プロ ピオニル， モルフォ リ ン 製造例 6 9で得た 3— [ 2 - ( 5 , 6—ジメ トキシ— 3—メチル — 1 ， 4—ベンゾキノ ン一 2—ィルメチル） フエニル] プロ ピオン 酸 （ 2 5 mg、 0. 0 7 0 mmol) とモルフォ リ ン （ 0. 0 0 9 mし 0 . 1 1 mmol) を用いた他は製造例 4 6 と同様にして標題化合物 （ 1 0 mg、 0. 0 2 4龍 01、 収率 3 4 % ) を得た。  Production Example 7 1.-[3- [2- (5,6-Dimethoxy-13-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] propionyl, morpholine Obtained in Production Example 69 3- [2- (5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] propionic acid (25 mg, 0.070 mmol) and morpholine (10 mg, 0.024 dragon 01, yield 34%) was obtained in the same manner as in Production Example 46 except that (0.009 m and 0.11 mmol) was used. Was.
製造例 7 2. N - [ 3 - [ 2— ( 5 , 6—ジメ トキシ一 3—メチ Production Example 7 2. N- [3-[2 -— (5,6-dimethoxy-1-3-methyl)
± ) - 1 , 4—ベンゾキノ ン _ 2—ィルメチル） フエ ニル ] プ口 ピオニル 1 チオモルフォ リ ン  ±) -1, 4-Benzoquinone_2-ylmethyl) phenyl] pionyl 1-thiomorpholin
製造例 6 9で得た 3— [ 2— ( 5 , 6—ジメ トキシー 3—メチル - 1 , 4—ベンゾキノ ン一 2—ィルメチル） フエニル] プロ ピオン 酸 （ 2 5 mg、 0. 0 7 0 mmol) とチオモルフォ リ ン （ 0. 0 1 1 ml 、 0. 1 1 mmol) を用いた他は製造例 4 6 と同様にして標題化合物 ( 1 0 mg、 0. 0 2 4 mmoし 収率 3 4 % ) を得た。  3- [2- (5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenyl] propionic acid obtained in Production Example 69 (25 mg, 0.070 mmol) ) And thiomorpholine (0.011 ml, 0.11 mmol) in the same manner as in Preparation Example 46 to give the title compound (10 mg, 0.024 mmo, yield 34). %).
製造例 7 3. - [ 3 - [ 2— ( 5 , 6—ジメ トキシ一 3—メチ ルー 1 ， 4—ベンゾキノ ン一 2—ィルメチル） ェ ニル] プロ ピオニル ] ィ ソプ口 ヒ。ルアミ ン  Production Example 7 3.-[3-[2- (5,6-Dimethoxy-13-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) enyl] propionyl] isopguchi. Lumin
製造例 6 9で得た 3 _ [ 2— （ 5 , 6—ジメ トキシー 3—メチル 一 1 , 4一べンゾキノ ン一 2—ィルメチル） フヱニル] プロ ピオン 酸 （ 1 5 mg、 0. 0 4 4 mmo I ) とイ ソプロ ピルアミ ン （ 0. 0 0 5 mU 0. 0 6 6 mmol) を用いた他は製造例 4 6 と同様にして標題化 合物 （ 4. 7 rag. 0. 0 1 2 mmoU 収率 2 7 % ) を得た。 製造例 7 4 〜 1 8 9 . 3_ [2- (5,6-Dimethoxy-3-methyl-11,4-benzquinone-12-ylmethyl) phenyl] propionic acid obtained in Production Example 69 (15 mg, 0.044) mmo I) and isopropylamine (0.005 mU 0.066 mmol), except that the title compound (4.7 rag. mmoU yield of 27%) was obtained. Production example 74-18 9.
製造例 7 4 — 1 8 9の化合物は合成機 （モ リ テツ クス株式会社） を用いて、 以下の方法で製造した。  Production Example 74 The compound of 189 was produced by the following method using a synthesizer (Moritex Corporation).
製造例 1 で得た 3 _ [ 4 - ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メチル一 1 , 4 —ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオ ン酸 ( 1 0 0 mg、 0 . 3 0 mmol) の乾燥塩化メ チ レ ン （ 0 . 3 ml) 溶液 に、 ト リェチルァミ ン （ 0. 2 mし 1 . 4 0 mmo I ) 、 ァミ ン （ 0. 4 mmol) の塩化メ チ レ ン （ 0. 6 ml) 溶液、 無水プロパンホスホ ン 酸 （ 2 5 %酢酸ェチル溶液、 0 . 6 ml) を順次加え、 2 5 °Cで 1 時 間〜 2時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 乾 燥後溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルカラムクロマ ト グ ラフ ィ ー （塩化メ チ レ ン一メ タ ノール） で精製し、 目的化合物を得 た。 3_ [4- (5,6-Dimethoxy-13-methyl-1-, 4-benzoquinone-2-phenylmethyl) phenyl] propionic acid obtained in Production Example 1 (100 mg, 0.3 mmol) in dry methylene chloride (0.3 ml) was added to triethylamine (0.2 m and 1.40 mmoI) and chloride of amine (0.4 mmol). A methylene (0.6 ml) solution and a propanephosphonic anhydride (25% ethyl acetate solution, 0.6 ml) were sequentially added, and the mixture was stirred at 25 ° C for 1 hour to 2 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying, the solvent was distilled off. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride-methanol) to obtain the target compound.
Figure imgf000113_0001
e I
Figure imgf000113_0001
e I
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000114_0001
t'9f90/00«If/X3d 90iU/I0 ΟΛ\
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
t'9f90 / 00 «If / X3d 90iU / I0 ΟΛ \
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
8 I I
Figure imgf000118_0001
8 II
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000119_0001
l79C90/00df/X3d
Figure imgf000120_0001
l79C90 / 00df / X3d
Figure imgf000120_0001
/v:00fcl£〇 / v: 00fcl £ 〇
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000121_0001
vuoofcld〇AV vuoofcld〇AV
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000123_0001
ε ζ ε ζ
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000124_0001
9£90/00df/X3d 90而 10 fA
Figure imgf000125_0001
9 £ 90 / 00df / X3d 90 meta 10 fA
Figure imgf000125_0001
2 4
Figure imgf000126_0001
twenty four
Figure imgf000126_0001
t9£90/00d£/∑Jd
Figure imgf000127_0001
t9 £ 90 / 00d £ / ∑Jd
Figure imgf000127_0001
2 6 L I 2 6 LI
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000128_0001
l79C90/00df/X3d 8 Z I l79C90 / 00df / X3d 8 ZI
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000129_0001
l79C90/00df/X3d 90ΖΪΣ/Ϊ0 OAV 6 Z l79C90 / 00df / X3d 90ΖΪΣ / Ϊ0 OAV 6 Z
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000130_0001
l79C90/00df/X3d
Figure imgf000131_0001
t9£90/00d£/∑Jd
Figure imgf000132_0001
l79C90 / 00df / X3d
Figure imgf000131_0001
t9 £ 90 / 00d £ / ∑Jd
Figure imgf000132_0001
t79C90/00df/X3d 90ΖΙΖ/Ϊ0 OAV
Figure imgf000133_0001
f9£90/00df/X3d 90ZIJ/10 OAV c c t79C90 / 00df / X3d 90ΖΙΖ / Ϊ0 OAV
Figure imgf000133_0001
f9 £ 90 / 00df / X3d 90ZIJ / 10 OAV cc
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000134_0001
9£90/00dT/13d C I 9 £ 90 / 00dT / 13d CI
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0001
l79C90/00df/X3d 5 8 I l79C90 / 00df / X3d 5 8 I
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000136_0001
-9C90/00df/X3d 90ΖΙΙ/Ϊ0 O 9 ε I -9C90 / 00df / X3d 90ΖΙΙ / Ϊ0 O 9 ε I
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000137_0001
t"9£90/00dfAI3<I ί ε t "9 £ 90 / 00dfAI3 <I ί ε
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000138_0001
^9£90/00<^/13<1 90ΖΪΖ/10 OAV 8 8 ^ 9 £ 90/00 <^ / 13 <1 90ΖΪΖ / 10 OAV 8 8
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000139_0001
t'9£90/00dT/13d 6 ε t'9 £ 90 / 00dT / 13d 6 ε
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000140_0001
f9£90/00df/X3d 0 I f9 £ 90 / 00df / X3d 0 I
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000141_0001
l79C90/00df/X3d I l79C90 / 00df / X3d I
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000142_0001
f9£9 /00df/I3d 90ZII/10 OAV I ^ I f9 £ 9 / 00df / I3d 90ZII / 10 OAV I ^ I
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000143_0001
f9£90/00df/X3d 90ZIJ/10 OAV
Figure imgf000144_0001
f9 £ 90 / 00df / X3d 90ZIJ / 10 OAV
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
l79C90/00df/X3d
Figure imgf000146_0001
l79C90/00df/X3d ε9/0 -_ η OAV一
Figure imgf000145_0001
l79C90 / 00df / X3d
Figure imgf000146_0001
l79C90 / 00df / X3d ε9 / 0 -_ η OAV one
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000148_0001
8 8
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000149_0001
t9e90/00df/X3d 90ZIZ/10 OAV 6 t9e90 / 00df / X3d 90ZIZ / 10 OAV 6
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000150_0001
l79C90/00df/X3<I 0 9 I l79C90 / 00df / X3 <I 0 9 I
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000151_0001
l79C90/00df/X3<I 90ZUI10 OAV 参考製造例 1 . 2 — （ t e r t —ブ ト キシカルポニルァ ミ ノ ）l79C90 / 00df / X3 <I 90ZUI10 OAV Reference Production Example 1.2 — (tert-butoxycarponylamino)
5 一ヒ ドロキシイ ンダン 5 Hydroxyindane
方法 1  Method 1
a ) 6 —メ ト キシ一 1 一イ ンダノ ン （8.6g， 53mmol) (J. Org. Chem. , 35, 647 (1970)参照） をメ タ ノール （ 500ml)に加え、 4 0 °C に加熱後、 亜硝酸イ ソアミル （ 15ml, llOmmol). 濃塩酸 （8.5ml)を 加えて 2 時間撹拌した。 反応液を冷却して析出する結晶を濾取し、 次の物性値を有する 6 —メ トキシ一 2 —ォキシミ ノー 1 _イ ンダノ ン （5.5g, 29mmol) を得た。  a) 6-Methoxy 11-indanone (8.6 g, 53 mmol) (see J. Org. Chem., 35, 647 (1970)) was added to methanol (500 ml), and the mixture was heated to 40 ° C. After heating, isoamyl nitrite (15 ml, 10 mmol). Concentrated hydrochloric acid (8.5 ml) was added, and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction solution was cooled and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 6-methoxy-12-oxyminol 1_indanone (5.5 g, 29 mmol) having the following physical properties.
1 H N M R ( 400MHz, DMS0-d6) ： δ 3.69 (2Η, s), 3.83 (3H, s) ， 7.21 (1H, d， J = 2Hz), 7.32(1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 7.53(1H, d， J = 8Hz), 12.58(1H, br. s) 。 1 HNMR (400MHz, DMS0-d 6): δ 3.69 (2Η, s), 3.83 (3H, s), 7.21 (1H, d, J = 2Hz), 7.32 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 7.53 (1H, d, J = 8 Hz), 12.58 (1H, br. S).
b ) 6 —メ ト キシ一 2 —才キシ ミ ノ ー 1 —イ ンダノ ン （ 5.5g, 29 mmol) を酢酸 （85ml) に懸濁し、 パラジウム炭素 （ 10 2.0g)、 塩 化パラジウム （60mg) 、 濃硫酸 （4ml)を加えて水素雰囲気下、 5kg/ cm2 で 6 時間撹拌した。 反応液を濾過して得られた濾液を減圧で濃 縮後、 10% 水酸化ナ ト リ ウム溶液で中和し、 クロ口ホルムで抽出し た。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して、 2 —ァミ ノ一 5 —メ トキシイ ンダンを粗生成物と して得た。 これは 精製するこ となく次の反応の原料と した。 b) Suspension of 6-Methoxy 2- 1-Xymmino 1-Indanone (5.5 g, 29 mmol) in acetic acid (85 ml), palladium on carbon (10 2.0 g), palladium chloride (60 mg) Then, concentrated sulfuric acid (4 ml) was added, and the mixture was stirred at 5 kg / cm 2 for 6 hours under a hydrogen atmosphere. The filtrate obtained by filtering the reaction solution was concentrated under reduced pressure, neutralized with a 10% sodium hydroxide solution, and extracted with chloroform. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2-amino-5-methoxyindane as a crude product. This was used as a raw material for the next reaction without purification.
c ) 2 —アミ ノー 5 —メ トキシィ ンダン粗生成物に 30% 臭化水素 酸一酢酸 （6.0ral)、 48% 臭化水素酸水溶液 （4.0ml)を加えて 2時間 加熱還流した。 溶媒を減圧留去し、 ジォキサン、 ト ルエンを加え、 再度溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をジォキサン （ 100ml)、 水 (50ml) に溶解し、 卜 リエチルァミ ン （約 10ml) で反応液を中和し 、 ジ一 t e r t —ブチルジカーボネー ト （7.0g, 32mmol) を加え、 室温で 2 時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 有機層を飽和 硫酸水素力 リ ゥム水溶液、 飽和食塩水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水 溶液で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥した。 c) 30% Hydrobromic acid monoacetic acid (6.0ral) and 48% aqueous hydrobromic acid solution (4.0 ml) were added to the crude 2-amino-5-methoxyindane product, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, dioxane and toluene were added, and the solvent was again distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in dioxane (100 ml) and water (50 ml), the reaction solution was neutralized with triethylamine (about 10 ml), and di-tert-butyl dicarbonate (7.0 g, 32 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Ethyl acetate is added to the reaction solution to saturate the organic layer Hydrogen sulfate aqueous solution, washed with saturated aqueous sodium chloride solution and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
溶媒を減圧留去して得られた残渣をシ リ カゲルクロマ ト グラフ ィ 一 （へキサン ： 酢酸ェチル = 4 ： 1 ) で精製し、 次の物性値を有す る標題化合物 （2.5g， 10匪 ol) を得た。  The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1), and the title compound (2.5 g, 10 bands) having the following physical data was obtained. ol).
1 H N M R ( 400MHz, CDC ) ： δ 1.54 (9Η, s), 2.70 (2H, dt, J = 5Hz, 12Hz)， 3.20(2H, m) , 4.43(1H, br. s), 4.75(1H, br. s), 5 .26(1H, br. s), 6.64 (1H, dd， J = 2Hz， 18Hz)， 6.69(1H, s), 7.03 ( 1H, d, J = 8Hz) 。 1 HNMR (400 MHz, CDC): δ 1.54 (9Η, s), 2.70 (2H, dt, J = 5 Hz, 12 Hz), 3.20 (2H, m), 4.43 (1H, br.s), 4.75 (1H, br) s), 5.26 (1H, br. s), 6.64 (1H, dd, J = 2Hz, 18Hz), 6.69 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 8Hz).
方法 2  Method 2
a ) 6 —メ ト キシ一 1 —イ ンダノ ンの代わ り に 5 —メ ト キシ一 1 —ィ ンダノ ン （5.0g， 31mraol) 、 メ タ ノール （ 100ml)、 亜硝酸ィ ソ ァ ミ ル （1.9ml， 14mmol)、 濃塩酸 （ 1· 2ml)を用いて、 方法 1 の a ) と同様の操作を行い、 シ リ カゲルクロマ ト グラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製し、 次の物性値を有する 5 —メ トキシ — 2 —ォキシ ミ ノ 一 1 一イ ンダノ ン （ 4.5g, 23mmo 1 ) を得た。  a) 6-Methoxy 1-1 instead of Indanone 5-Methoxy 1-Indanone (5.0g, 31mraol), Methanol (100ml), Isonitrile Nitrite ( Using 1.9 ml, 14 mmol) and concentrated hydrochloric acid (1.2 ml), perform the same operation as in a) of Method 1 and purify by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1). 5—Methoxy—2—oxyminino-111-indanone (4.5 g, 23 mmo 1) having the following physical properties was obtained.
1 H N M R ( 400MHz, DMSO- d6) ： δ 3.73 (2Η, s), 3.89 (3H, s) , 7.02(1H, dd， J = 2Hz, 8Hz)， 7.15(1H, d, J = 2Hz), 7.69(1H, d, J=8Hz), 12.45(1H, br. s) 。 1 HNMR (400MHz, DMSO- d 6 ): δ 3.73 (2Η, s), 3.89 (3H, s), 7.02 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 7.15 (1H, d, J = 2Hz), 7.69 (1H, d, J = 8Hz), 12.45 (1H, br. S).
b ) 5 —メ 卜 キシ一 2 —才キシ ミ ノ 一 1 —イ ンダノ ン （ 440mg, 2 .3mmol) を酢酸 （6.5ml)に懸濁し、 パラジウム炭素 （ 10%， 170mg) 、 塩化パラ ジウム （20mg) 、 濃硫酸 (4.4ml)を加えて方法 1 の b ) と同様の操作を行い、 2 —ァ ミ ノ一 5 —メ トキシイ ンダン （ 300mg) を粗生成物と して得た。 これは精製するこ となく 次の反応の原料と した。  b) 5-Methoxy-2-Ta-oximino-1-indanone (440 mg, 2.3 mmol) was suspended in acetic acid (6.5 ml), palladium on carbon (10%, 170 mg), palladium chloride ( 20 mg) and concentrated sulfuric acid (4.4 ml) were added, and the same operation as in b) of Method 1 was performed to obtain 2-amino-5-methoxyindane (300 mg) as a crude product. This was used as a raw material for the next reaction without purification.
c ) 2 —ァ ミ ノ— 5 —メ トキシィ ンダン粗生成物を 30% 臭化水素 酸一酢酸 （ 1.8ml)、 48% 臭化水素酸水溶液 （ 1.2ml)を用いて脱メチ ル化後、 ジ才キサン （6.2ml)、 水 （3. 1ml)、 ト リ ェチルァ ミ ン （約 0.55ml) 、 ジ一 t e r t —ブチルジカーボネー ト （ 440mg， 2. Omraol ) を用いて、 方法 1 の c ) と同様の操作を行い、 標題化合物 （ 300m g, 1. lmmol ) を得た。 c) The crude product of 2-amino-5-methoxyindane was demethylated using 30% hydrobromic acid monoacetic acid (1.8 ml) and 48% aqueous hydrobromic acid solution (1.2 ml). After diluting with dioxane (6.2 ml), water (3.1 ml), triethylamine (about 0.55 ml), di-tert-butyl dicarbonate (440 mg, 2. Omraol) The same operation as in c) of Method 1 was performed to give the title compound (300 mg, 1.1 mmol).
参考製造例 2 . 2 — （ t e r t —ブ トキシカルボニルァミ ノ） 一  Reference Production Example 2.2 — (tert-butoxycarbonylamino)
5 - [ ( E ) — 1 — ( 4 ーメチルフヱニル） ェテ ニル] イ ンダン  5-[(E) —1— (4-methylphenyl) ethenyl] indane
a ) 2 — ( t e r t —ブ トキシカルボニルァ ミ ノ） 一 5 —ヒ ドロ キシイ ンダン （ 270mg, 1. lmmol) のピリ ジン溶液 （0.5ml)に、 氷冷 下、 無水ト リ フルォロメ タ ンスルホン酸 （ 360mg， 1.3mmol) を加え 、 室温で 3 0分間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加えて希釈し、 有機層を飽和硫酸水素力 リ ゥム水溶液、 飽和食塩水、 飽和炭酸水素 ナ ト リ ゥム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した。  a) 2- (tert-Butoxycarbonylamino) -5-hydroxyindane (270 mg, 1.1 mmol) in pyridine solution (0.5 ml) was added under ice-cooling to trifluoromethanesulfonic acid anhydride (0.5 ml). (360 mg, 1.3 mmol) and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was diluted by adding ethyl acetate, and the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of hydrogen sulfate, saturated saline, and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and then dried over anhydrous sodium sulfate. .
溶媒を減圧留去して得られた残渣をシ リ カゲルクロマ ト グラフィ 一 （へキサン ： 酢酸ェチル = 4 ： 1 ) で精製し、 次の物性値を有す る、 2 — ( t e r t —ブ トキシカルボニルァミ ノ） 一 5 — ト リ フル ォロメ タ ンスルホニルォキシィ ンダン （ 320mg, 0.84mmo I)を得た。  The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1), and the compound having the following physical properties was obtained as 2— (tert-butoxycarbonyl). Amino) -5-trifluoromethansulfonyloxyindane (320 mg, 0.84 mmo I) was obtained.
' H N M R ( 400MHz, CDC13) ： δ 1.45(9H, s), 2.80 (2Η, m) , 3 .30 (2H, m), 4.50(1H, br. s), 4.70(1H, br. s), 7.06(1H, d, J = 8H z), 7. 11 (1H, s), 7.25(1H, d, J=8Hz) 。 'HNMR (400MHz, CDC1 3) : δ 1.45 (9H, s), 2.80 (2Η, m), 3 .30 (2H, m), 4.50 (. 1H, br s), 4.70 (. 1H, br s) , 7.06 (1H, d, J = 8Hz), 7.11 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 8Hz).
I R (KBr) ： v 3350, 2980， 1680， 1540, 1440, 1250, 1210 c m ~  I R (KBr): v 3350, 2980, 1680, 1540, 1440, 1250, 1210 cm ~
b ) 4 —ェチュル トルエン （ 540mg, 4.7mmol ) にカテコールボラ ン （0.50mし 4.7匪 ol)を加え、 7 0 °Cで 2 時間撹拌すると反応液が 固化し、 カテコールボラ ン誘導体が生成し、 これは精製せずに次の 反応の原料と した。 カテコールボラ ン誘導体 （ 240mg, 1. Ommol) に 氷水 （5ml)を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで 抽出し、 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去して （ E ) — 2 — ( 4 —メチルフヱニル） エテュルポ口 ン酸 （ 220mg)を粗生成物と して得た。 b) Add catecholborane (0.50m and 4.7bandol) to 4-ethyl ether (540mg, 4.7mmol) and stir at 70 ° C for 2 hours to solidify the reaction solution to form a catecholborane derivative. This was used as the starting material for the next reaction without purification. Ice water (5 ml) was added to the catecholborane derivative (240 mg, 1.0 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Reaction solution with ethyl acetate After extraction, the organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain (E) -2- (4-methylphenyl) ethylpropanoic acid (220 mg) as a crude product.
c ) 2 — （ t e r t —ブ トキシカルボニルァミ ノ） 一 5 — ト リ フ ルォロメ タ ンスルホニルォキシイ ンダン （ 260mg， 0.69mmol)、 ( E ) — — ( 4 —メチルフヱニル） ェテュルボロ ン酸 （ 180mg)、 トル ェン （7ml)、 Pd(PPh3) 4 (30mg, 0.026mmol)、 2 M 炭酸ナ ト リ ウム （ 0.99ml) 、 エタ ノール （3.0ml)、 塩化リ チウム （ 64mg, 1.5mmol)を 5時間加熱還流した。 反応液をエーテルで希釈し、 水洗、 乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシ リ カゲルクロマ ト グラフィーc) 2 — (tert-butoxycarbonylamino) 1 5 — trifluorometansulfonyloxyindane (260 mg, 0.69 mmol), (E) — — (4-methylphenyl) ethylboronic acid (180 mg) , Toluene (7 ml), Pd (PPh 3 ) 4 (30 mg, 0.026 mmol), 2 M sodium carbonate (0.99 ml), ethanol (3.0 ml), lithium chloride (64 mg, 1.5 mmol) The mixture was refluxed for 5 hours. The reaction mixture is diluted with ether, washed with water, dried, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue obtained is purified by silica gel chromatography.
(へキサン ： 酢酸ェチル = 4 : 1 ) で精製し、 次の物性値を有する 標題化合物 （ 190mg, 0.54mmol)を得た。 Purification with (hexane: ethyl acetate = 4: 1) gave the title compound (190 mg, 0.54 mmol) having the following physical data.
1 H N M R ( 400MHz, CDC ) ： δ 1.45(9H, s), 2.35(3H, s), 2.80 (2H, m)， 3.30 (2H, m)， 4.50(1H, br. s), 4.80UH, br. s), 7. 04-7. 11 (2H, m)， 7. 16(3H, m) , 7.26-7.31 (2H, m) , 7.39(2H, m) 0 参考製造例 3 . 2 - ( t e r t —ブ トキシカルボニルァミ ノ） 一 1 HNMR (400MHz, CDC): δ 1.45 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.80 (2H, m), 3.30 (2H, m), 4.50 (. 1H, br s), 4.80UH, br s), 7.04-7.11 (2H, m), 7.16 (3H, m), 7.26-7.31 (2H, m), 7.39 (2H, m) 0 Reference Production Example 3.2-( tert-butoxycarbonylamino
5 —メ トキシカルボニルイ ンダン  5—Methoxycarbonylindane
参考製造例 2 で合成した、 2 _ ( t e r t —ブトキシカルポニル ァミ ノ） 一 5 — [ ( E ) — 2 — （ 4 —メチルフヱニル） ェテニル] イ ンダン （ 190mg, 0.54mmol) . 四酸化ォスニゥム （on poly(4- viny lpyridine), 140mg)、 メ タ過ヨウ素酸ナ ト リ ウム （ 450mg， 2. lmmol ) 、 ジォキサン （3.8ml)、 水 （0.8ml)の混合物を室温で激しく 撹拌 した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 有機層を水洗、 乾燥後溶媒を 減圧留去して、 アルデヒ ド混合物 （ 170mg)を得た。  2_ (tert-Butoxycarbonylamino) 15-[(E) —2— (4-methylphenyl) ethenyl] indane synthesized in Reference Production Example 2 (190 mg, 0.54 mmol). Osmium tetroxide (on A mixture of poly (4-vinylpyridine), 140 mg), sodium metaperiodate (450 mg, 2. lmmol), dioxane (3.8 ml), and water (0.8 ml) was vigorously stirred at room temperature. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an aldehyde mixture (170 mg).
次に、 アルデヒ ド混合物 （ 170rag)をメ タ ノール （7.0ml)に溶解し 、 シアン化ナ ト リ ウム （ 270mg, 5.5mmol) 、 酢酸 （0· 10ml) 、 二酸 化マンガン （ 1.87g, 22ramo を加え、 室温で 3 0分撹拌した。 メタ ノールを加え、 反応液を濾過、 濃縮後、 水を加え、 塩化メチレンで 抽出した。 有機層を乾燥し、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシ リ カゲルクロマ ト グラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 4 ： 1 ) で 精製し、 次の物性値を有する標題化合物 （76mg, 0.26mraol) を得た Next, the aldehyde mixture (170 rag) was dissolved in methanol (7.0 ml), and sodium cyanide (270 mg, 5.5 mmol), acetic acid (0.110 ml), manganese dioxide (1.87 g, 22 ram And stirred at room temperature for 30 minutes. After adding methanol, the reaction solution was filtered and concentrated, water was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was dried, and the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give the title compound (76 mg , 0.26mraol)
1 H N M R ( 400MHz, CDCU) ： δ 1.45(9H, s), 2.82 (2H, m) , 3.31 (2H, m), 3.90(3H, s)， 4.49(1H, br. ), 4.72(1H, br. ), 7.27 (1H， m), 7.87(1H, ra)， 7.88(1H, m) 。 1 HNMR (400 MHz, CDCU): δ 1.45 (9H, s), 2.82 (2H, m), 3.31 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.49 (1H, br.), 4.72 (1H, br) ), 7.27 (1H, m), 7.87 (1H, ra), 7.88 (1H, m).
参考製造例 4 . 2 — ( t e r t —ブトキシカルポニルァ ミ ノ） 一  Reference Production Example 4.2 — (t er t —butoxycarponylamino)
5 —カルボキシィ ンダン  5 —Carboxyindane
方法 1  Method 1
参考製造例 3で合成した、 2 — ( t e r t —ブトキシカルボニル ァミ ノ） 一 5 —メ トキシカルボニルイ ンダン （ 76mg， 0.26mmo 1 ) を メ タ ノール （2ml)に溶解し、 1 N 水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 （0.29ml ， 0.29關 ol) を加え、 1 . 5時間加熱還流した。 反応液を水で希釈 し、 酢酸ェチルで洗浄後、 水層を飽和硫酸水素ナ ト リ ウム水溶液で 酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥後、 溶媒を減圧留 去して次の物性値を有する標題化合物 （58mg， 0.21隨 ol) を得た。  Dissolve 2-((tert-butoxycarbonylamino) -15-methoxycarbonylindane (76 mg, 0.26 mmol 1) synthesized in Reference Production Example 3 in methanol (2 ml), and add 1N sodium hydroxide. Aqueous aqueous solution (0.29 ml, 0.29 ol) was added, and the mixture was heated under reflux for 1.5 hours. The reaction solution was diluted with water, washed with ethyl acetate, the aqueous layer was acidified with a saturated aqueous sodium hydrogen sulfate solution, and extracted with ethyl acetate. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure to give the title compound (58 mg, 0.21 ol) having the following physical data.
1 H N M R ( 400MHz, CDC13) ： δ 1.45(9H, s), 2.85 (2H, m) , 3.33(2H, m), 4.50(1H, br.), 4.75(1H, br.), 7.30(1H, m) , 7.93 (1H， m), 7.94UH, m)。 1 HNMR (400MHz, CDC1 3) : (. 1H, br) (. 1H, br) δ 1.45 (9H, s), 2.85 (2H, m), 3.33 (2H, m), 4.50, 4.75, 7.30 (1H , m), 7.93 (1H, m), 7.94UH, m).
方法 2  Method 2
a ) 2 —ァミ ノイ ンダン（6.0 g , 45匪 ol ) を乾燥ビリ ジン （ 7 ml ) に溶解し、 氷水で冷却しながら、 無水酢酸 （4.5mし 47.3mmol)を 滴下した。 反応液を室温に戻し、 20分間撹拌した後に、 水を加えて 析出した沈殿を濾取し、 2 —ァセ トアミ ドイ ンダン（5.6 g , 32mrao 1 a) 2-Aminoindane (6.0 g, 45 bandol) was dissolved in dry viridine (7 ml), and acetic anhydride (4.5 m and 47.3 mmol) was added dropwise while cooling with ice water. After the reaction solution was returned to room temperature and stirred for 20 minutes, water was added thereto, and the deposited precipitate was collected by filtration, and 2-acetamidoindane (5.6 g, 32mrao 1
) を得た。 b ) アルゴン気流下、 氷水で冷却した、 無水塩化アルミニウム（3 .4g , 25.5關 ol) の 1 , 2 —ジクロロエタ ン溶液 （20ml) に、 塩化 ァセチル （ 1.11ml, 15.5mmol) を滴下した。 滴下終了後、 2 —ァセ 卜アミ ドイ ンダン（5.6 g , 32mmo 1) の 2 —ジクロロェタ ン溶液 （40 ml) を加えた。 室温で 2.5 時間反応させた後、 反応液を再び氷水で 冷却し、 氷を注意深く加え、 反応液を塩化メチレンで抽出した。 有 機層を 1 N水酸化力 リ ゥム溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して次の物性値を有する 2 - ァセ トアミ ド一 5 —ァセチルイ ンダン（2.1 g， 9.8mmo I)を得た。 ). b) Under a stream of argon, acetyl chloride (1.11 ml, 15.5 mmol) was added dropwise to a solution of anhydrous aluminum chloride (3.4 g, 25.5 ol) in 1,2-dichloroethane (20 ml) cooled with ice water. After the addition was completed, a solution of 2-acetamidoindane (5.6 g, 32 mmol 1) in 2-dichloroethane (40 ml) was added. After reacting at room temperature for 2.5 hours, the reaction solution was cooled again with ice water, ice was carefully added, and the reaction solution was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with a 1N aqueous hydroxide solution and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2-acetamido-5-acetylindane (2.1 g, 9.8 mmo I) having the following physical properties.
1 H N M R ( 400MHz, CDC13) ： δ 1.95(3H, s), 2.58 (3H, s), 2.82-2.87 (2H, m) , 3.32-3.38 (2H, ra) , 4.77(1H, m) , 5.65(1H, br oad), 7.31 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.8Hz)， 7.82(1H, s ) 。 1 HNMR (400MHz, CDC1 3) : δ 1.95 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.82-2.87 (2H, m), 3.32-3.38 (2H, ra), 4.77 (1H, m), 5.65 (1H, broad), 7.31 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.82 (1H, s).
M S (FAB) ： m/z 218 (M+H) + 。  MS (FAB): m / z 218 (M + H) +.
c ) 水酸化ナ ト リ ウム（5.6g , 140ramol)の水溶液 （60ml) を— 50 °Cに冷却し、 臭素 （2.67ml, 51.7mmol) を滴下した。 次に 2 —ァセ トアミ ド一 5 —ァセチルイ ンダン（2.1 g， 9.8mrao 1 )のジォキサン溶 液 （70ml) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を氷水で冷却し 、 亜硫酸水素ナ ト リ ウムを加えて過剰の臭素を分解した。 反応液を エーテルで洗浄後、 濃塩酸を加えて酸性にし、 塩化メチレンで抽出 した。 有機層を放置し、 析出した沈殿を瀘取して次の物性値を有す る 2 —ァセ トアミ ド一 5 —カルボキシイ ンダン（2.0 g， 8.9mmo 1 )を 得た。  c) An aqueous solution (60 ml) of sodium hydroxide (5.6 g, 140 ramol) was cooled to −50 ° C., and bromine (2.67 ml, 51.7 mmol) was added dropwise. Next, a dioxane solution (70 ml) of 2-acetamido-5-acetylindane (2.1 g, 9.8 mrao 1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was cooled with ice water, and sodium bisulfite was added to decompose excess bromine. The reaction solution was washed with ether, made acidic by adding concentrated hydrochloric acid, and extracted with methylene chloride. The organic layer was allowed to stand, and the deposited precipitate was collected by filtration to obtain 2-acetamide-15-carboxyindan (2.0 g, 8.9 mmo 1) having the following physical properties.
1 H N M R ( 400MHz, DMS0-d6) ： δ 1.77 (3Η, s)， 2.77-2.82 (2 H, m)， 3.17-3.23(2H, m)， 4.76(1H, ra) , 7.32(1H， d， J = 8.7Hz), 7.75(1H, d, J = 8.7Hz), 7.78(1H, s), 8.12(1H, d， J = 6.4Hz), 12. 70(1H, broad) 。 M S (FAB) ： ra/z 220 (M+H) + 。 1 HNMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 1.77 (3Η, s), 2.77-2.82 (2 H, m), 3.17-3.23 (2H, m), 4.76 (1H, ra), 7.32 (1H, d , J = 8.7Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.78 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 6.4Hz), 12.70 (1H, broad). MS (FAB): ra / z 220 (M + H) +.
d ) 2 —ァセ トア ミ ドー 5 —カルボキシイ ンダン （ 2. Og， 8.9mrao 1)を水 （ 12ml) 、 濃塩酸 （ 12ml) に懸濁し、 7時間加熱還流した。 反応液をエーテルで洗浄後、 水を減圧留去して次の物性値を有する 2 —ァミ ノ一 5 —カルボキシイ ンダン塩酸塩 （ 1.9g, 8.8隱 01 )を得 た。  d) 2-Acetamide 5-Carboxyindane (2Og, 8.9mrao 1) was suspended in water (12ml) and concentrated hydrochloric acid (12ml) and heated under reflux for 7 hours. After the reaction solution was washed with ether, water was distilled off under reduced pressure to obtain 2-amino-5-carboxyindan hydrochloride (1.9 g, 8.8 Oki 01) having the following physical properties.
Ή N M R ( 400MHz, DMSO- d6) ： δ 3.04 (2Η, m) , 3.33 (2Η, m), 4.03(1Η, m), 7.39(1Η, m) , 7.80(1Η, m) , 7.84(1Η, m) , 8.29 (3Η, br. )， 12.82(1Η, br. ) 。 Ή NMR (400MHz, DMSO- d 6 ): δ 3.04 (2Η, m), 3.33 (2Η, m), 4.03 (1Η, m), 7.39 (1Η, m), 7.80 (1Η, m), 7.84 (1Η , m), 8.29 (3Η, br.), 12.82 (1Η, br.).
Μ S (FAB) ： m/z 178 (M+H) + 。 Μ S (FAB): m / z 178 (M + H) + .
e ) 2 —ァミ ノ一 5 —カルボキシイ ンダン塩酸塩 （ 1.9g, 8.7mmo 1)を 1 N 水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 （ 17.½1) 、 ジォキサン （38ml) 、 水 （ 19m 1 ) 、 ジ一 t e r t —ブチルジカーボネー ト （ 2. lg, 9.6m mol)の混合物を室温で 3 0分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽 出し、 有機層を乾燥後、 溶媒を減圧留去して標題化合物 （ 1.8g， 6. 5mmo 1 )を得た。  e) 2-Amino-5-carboxyindan hydrochloride (1.9 g, 8.7 mmo 1) in 1 N aqueous sodium hydroxide (17.½1), dioxane (38 ml), water (19 m 1) A mixture of tert-butyl dicarbonate (2.1 lg, 9.6 mmol) was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, the organic layer was dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (1.8 g, 6.5 mmol).
参考製造例 5 . 2 — ( t e r t —ブトキシカルボニルァミ ノ） 一  Reference Production Example 5.2 — (t er t —butoxycarbonylamino)
4 — ヒ ドロキシイ ンダン  4 — Hydroxyindane
a ) 6 —メ トキシ一 1 —イ ンダノ ンの代わり に 4 —メ トキシ一 1 —ィ ンダノ ン （ l.Og, 6.2隱 ol)、 メ タ ノール （20ml) 、 亜硝酸ィ ソ ァミル （0.81mし 5.9mmol)、 濃塩酸 （0.25ml) を用いて、 参考製造 例 1 . の方法 1 の a ) と同様の操作を行い、 次の物性値を有する 4 ーメ 卜キシ一 2 _ォキシミ ノー 1 —イ ンダノ ン （ 350mg， 1.8rarao 1 ) を得た。  a) 6-Methoxy 1-In place of Indanone 4-Methoxy 1-Indanone (l.Og, 6.2 ol), methanol (20 ml), isofamyl nitrite (0.81m 5.9 mmol) and concentrated hydrochloric acid (0.25 ml), and the same operation as in a) of Method 1 in Reference Production Example 1 was carried out to give 4-methoxy-2-oxyminol 1 having the following physical properties. —Indanone (350mg, 1.8rarao 1) was obtained.
1 H N M R ( 400MHz, DMSO- d6) ： δ 3.60 (2Η, s)， 3.90 (3H, s) , 7.33(1H, m), 7.47(1H, t, J=8Hz), 7.69(1H, d, J = 8Hz)， 12.70 (1H, br. s；)。 M S (FAB) ： m/z 192 (M+H) + 1 HNMR (400MHz, DMSO- d 6 ): δ 3.60 (2Η, s), 3.90 (3H, s), 7.33 (1H, m), 7.47 (1H, t, J = 8Hz), 7.69 (1H, d, J = 8 Hz), 12.70 (1H, br. S;). MS (FAB): m / z 192 (M + H) +
b ) 4 —メ トキシ一 2 —ォキシミ ノ一 1 —イ ンダノ ン （ 400mg， 2 . lmmol) を酢酸 （7.6ml)に懸濁し、 パラジウム炭素 （5%, 200mg)、 濃硫酸 （0.50ml) を加えて水素雰囲気下、 常圧で 1 . 5時間撹拌し た後、 参考製造例 1 . の方法 1 の b ) と同様の操作を行い、 2 —ァ ミ ノ一 4 —メ トキシイ ンダン （ 290mg, 1.8mmo 1) を得た。  b) 4-Methoxy 2-oximino 1-indanone (400 mg, 2.1 mmol) was suspended in acetic acid (7.6 ml), palladium on carbon (5%, 200 mg) and concentrated sulfuric acid (0.50 ml) In addition, the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at normal pressure for 1.5 hours, and then the same operation as in b) of Method 1 in Reference Production Example 1 was performed to give 2-amino-1-methoxyindane (290 mg, 1.8mmo 1) was obtained.
1 H N M R ( 400MHz, DMSO- d6) ： δ 2.45(2H, m) , 2.98 (2H, ra) ， 3.68(1H, m), 6.72(1H, d， J = 8Hz)， 6.77(1H, d, J=8Hz), 7.09(1 H， t, J=8Hz) 1 HNMR (400MHz, DMSO- d 6 ): δ 2.45 (2H, m), 2.98 (2H, ra), 3.68 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 8Hz), 6.77 (1H, d, J = 8Hz), 7.09 (1 H, t, J = 8Hz)
M S (FAB) ： m/z 164 (M+H) + 。  MS (FAB): m / z 164 (M + H) +.
I R (KBr) ： v 3450, 2940, 1590, 1480, 1260. 1070 cm 一1。 c ) 2 —アミ ノー 4 —メ.トキシイ ンダン （ 290mg, 1.8mmol ) を 30 % 臭化水素酸一酢酸 （ 1.8ml)、 48% 臭化水素酸水溶液 （ 1.2ml)を用 いて脱メチル化後、 ジォキサン （5.9ml)、 水 （3.0ml)、 卜 リ エチル ァ ミ ン （約 0.55m 1 ) 、 ジ一 t e r t —プチルジカーボネー ト （ 420m g, 1.9mmol) を用いて、 参考製造例 1 . の方法 1 の c ) と同様の操 作を行い、 次の物性値を有する標題化合物 （llOmg, 0.45mmol)を得 た。 IR (KBr): v 3450, 2940, 1590, 1480, 1260. 1070 cm one 1. c) Demethylation of 2-amino-4-methoxyindane (290 mg, 1.8 mmol) using 30% hydrobromic acid monoacetic acid (1.8 ml) and 48% aqueous hydrobromic acid solution (1.2 ml) Reference Production Example 1 using water, dioxane (5.9 ml), water (3.0 ml), triethylamine (about 0.55 ml), and di-tert-butyldicarbonate (420 mg, 1.9 mmol). The title compound (llOmg, 0.45 mmol) having the following physical data was obtained in the same manner as in c) of Method 1 of Method 1.
1 H N M R ( 400MHz, DMSO- d6) ： δ 1.39(1H, s)， 2· 59(1Η, m) ， 2.71 (1H, m), 3.04 (2H, m) , 4.16(1H, m) , 6.56(1H, d， J = 8Hz), 1 HNMR (400MHz, DMSO- d 6 ): δ 1.39 (1H, s), 2 · 59 (1Η, m), 2.71 (1H, m), 3.04 (2H, m), 4.16 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 8Hz),
6.61 (1H, d， J = 7Hz), 6.93(1H, t， J = 8Hz), 7.09(1H, br. s), 9.0 9(1H, s)。 6.61 (1H, d, J = 7Hz), 6.93 (1H, t, J = 8Hz), 7.09 (1H, br.s), 9.09 (1H, s).
M S (FAB) ： m/z 250 (M+H) + 。  MS (FAB): m / z 250 (M + H) +.
参考製造例 6 . 2 — （ t e r t —ブトキシカルボニルァ ミ ノ） 一  Reference Production Example 6.2 — (t er t —butoxycarbonylamino)
4 - [ ( E ) - 2 - ( 4 —メチルフヱニル） ェテ ニル] イ ンダン  4-[(E) -2- (4-Methylphenyl) ethenyl] indane
a ) 2 - ( t e r t —ブ トキシカルボニルァミ ノ） 一 5 — ヒ ドロ キシイ ンダンの代わり に 2— ( t e r t—ブ トキシカルボニルアミ ノ） 一 4— ヒ ドロキシイ ンダン （ 110mg， 0.45mrao 1 )、 ピリ ジン （ 0. 5ml) . 無水 ト リ フルォロメ 夕 ンスルホン酸 （91 1, 0.54匪 ol)を用 いて、 参考製造例 2. の a ) と同様の操作を行い、 シ リ カゲルクロ マ ト グラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 3 : 1 ) で精製し、 2 -a) 2- (tert-Butoxycarbonylamino) 1-5—Hydro 2- (tert-butoxycarbonylamino) 14-hydroxyindan (110 mg, 0.45 mrao 1), pyridine (0.5 ml) instead of xyindane. Trifluoromethanesulfonic anhydride (91 1, 0.54 The same operation as in a) of Reference Production Example 2 was carried out using bandits ol), followed by purification by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1).
( t e r t—ブトキシカルボニルァミ ノ） 一 4— ト リ フルォロメ 夕 ンスルホニルォキシイ ンダン （130mg, 0.35mmol)を得た。 (tert-butoxycarbonylamino) 1-4-trifluoromethylsulfonyloxyindane (130 mg, 0.35 mmol) was obtained.
1 H N M R ( 400MHz, CDCU) ： δ 1.45(9H, s), 2.90 (2H， m)， 3.36 (2H, m)， 4.52(1H, br.s), 4.72(1H, br.s), 7.08(1H, d， J = 7 Hz), 7.25(2H, m)。 1 HNMR (400MHz, CDCU): δ 1.45 (9H, s), 2.90 (2H, m), 3.36 (2H, m), 4.52 (1H, br.s), 4.72 (1H, br.s), 7.08 ( 1H, d, J = 7 Hz), 7.25 (2H, m).
M S (FAB) ： m/z 382 (M+H) + 。 MS (FAB): m / z 382 (M + H) +.
b ) 2 - ( t e r t—ブ トキシカルボニルァミ ノ） 一 4— ト リ フ ルォロメ タ ンスルホニルォキシィ ンダン （ 130mg, 0.35mmo 1 )、 ( E ) - 2 - ( 4—メチルフヱニル） ェテュルボロ ン酸 （ 110mg)、 トル ェン （3. ½1)、 Pd(PPh3) 4 ( 15mg, 0.013mmol)、 2M 炭酸ナ ト リ ウ ム水溶液 （0.5ml)、 エタ ノール （1.6ml)、 塩化リチウム （32mg, 0. 75mmol) を用いて、 参考製造例 2. の じ ） と同様の操作を行い、 シ リ カゲルクロマ ト グラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 6 ： 1 ) で 精製し、 次の物性値を有する標題化合物 （70mg, 0.20mmol) を得た b) 2- (tert-butoxycarbonylamino) 1-4-trifluorometansulfonyloxyindane (130 mg, 0.35 mmo 1), (E) -2- (4-methylphenyl) ethevulboronate (110 mg), toluene (3.½1), Pd (PPh 3 ) 4 (15 mg, 0.013 mmol), 2M aqueous sodium carbonate (0.5 ml), ethanol (1.6 ml), lithium chloride (32 mg , 0.75 mmol) and purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 1), and have the following physical data. The title compound (70mg, 0.20mmol) was obtained.
1 H NMR ( 400MHz, CDC13) ： δ 1.45(9H, s), 2.36 (3H, s)， 2.81 (1H, dd， J = 5Hz, 16Hz), 2.93(1H, m) , 3.30(1H, dd, J = 7Hz, 16Hz)， 3.42(1H, dd, J = 7Hz, 16Hz), 4.50(1H, br.s), 4.77(1H, b r. s), 7.05(1H, d, J = 12Hz), 7.12(1H, d, J = 12Hz), 7.18(3H, m) , 1 H NMR (400MHz, CDC1 3 ): δ 1.45 (9H, s), 2.36 (3H, s), 2.81 (1H, dd, J = 5Hz, 16Hz), 2.93 (1H, m), 3.30 (1H, dd , J = 7Hz, 16Hz), 3.42 (1H, dd, J = 7Hz, 16Hz), 4.50 (1H, br.s), 4.77 (1H, br.s), 7.05 (1H, d, J = 12Hz) , 7.12 (1H, d, J = 12Hz), 7.18 (3H, m),
7.42 (3H, m)0 7.42 (3H, m) 0
M S (FAB) ： m/z 349 (M) + 。  MS (FAB): m / z 349 (M) +.
参考製造例 7. 2 - ( t e r t—ブ トキシカルボニルァ ミ ノ） 一 4 ーメ ト キシカルボ二ルイ ンダン Reference Production Example 7.2-(tert-Butoxycarbonylamino) 4-methoxycarbonyl
参考製造例 6 . で合成した、 2 — ( t e r t —ブ トキシカルボ二 ルァ ミ ノ ） 一 4 — [ ( E ) - 2 - ( 4 ーメ チルフ ヱニル） ェテュル ] イ ンダン （70mg, 0.20mmol) 、 四酸化ォスニゥム （on poly(4- vi nylpyridine), 53mg) 、 メ タ過ヨ ウ素酸ナ ト リ ウム （170mg, 0.79m mol)、 ジォキサン （ 1.5ml)、 水 （0.3ml)を用いて、 参考製造例 3 . と同様の操作を行い、 アルデヒ ド混合物 （73mg) を得た。  2-((tert-butoxycarbonylamino) 14-[(E) -2- (4-methylphenyl) ethyl] indane (70 mg, 0.20 mmol) synthesized in Reference Production Example 6 Using osmium oxide (on poly (4-vinylpyridine), 53 mg), sodium metaperiodate (170 mg, 0.79 mmol), dioxane (1.5 ml), and water (0.3 ml) The same operation as in Production Example 3 was performed to obtain an aldehyde mixture (73 mg).
次に、 アルデヒ ド混合物 （73mg) をメ タ ノール （3ml)、 シァ ン化 ナ ト リ ウム （ 120mg， 2.4mmol) 、 酢酸 （44〃 I)、 二酸化マンガン （ 800mg, 9.4mmol) を用いて、 参考製造例 3 . と同様の操作を行い、 シ リ カゲルクロマ ト グラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 4 ： 1 ) で精製し、 次の物性値を有する標題化合物 （45mg, 0.15mmol) を得 た。  Next, the aldehyde mixture (73 mg) was treated with methanol (3 ml), sodium cyanide (120 mg, 2.4 mmol), acetic acid (44〃I), and manganese dioxide (800 mg, 9.4 mmol). The same operation as in Reference Production Example 3 was performed, and the product was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain the title compound (45 mg, 0.15 mmol) having the following physical data.
1 H N M R ( 400MHz, CDC13) ： δ 1.45(9H, s), 2.84(1H, m) , 3.17(1H, m), 3.30(1H, m) , 3.62(1H, m) , 4.47(1H, br. s), 4.71 ( 1H, br. s), 7.24(1H, ra) , 7.39(1H, d, J=8Hz), 7.85(1H, d， J = 8H z)。 1 HNMR (400MHz, CDC1 3) : δ 1.45 (9H, s), 2.84 (1H, m), 3.17 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.62 (1H, m), 4.47 (1H, br s), 4.71 (1H, br. s), 7.24 (1H, ra), 7.39 (1H, d, J = 8Hz), 7.85 (1H, d, J = 8Hz).
M S (FAB) ： m/z 292 (M+H) + , 236 (M+H- 56) + 。  MS (FAB): m / z 292 (M + H) +, 236 (M + H-56) +.
製造例 190 . 4 - ( 2 —イ ンダニルァ ミ ノ ） 一 5 —メ チルチエノ  Production example 190. 4-(2-Indanillumina) 1 5-Methithieno
[ 2 , 3 - d ] ピリ ミ ジ ン  [2,3-d] pyrimidine
4 一 ク ロ 口 _ 5 —メ チルチエノ [ 2 , 3 - d ] ピ リ ミ ジ ン （ 92mg , 0.50mmol) (J. Pharm. So JAPAN, 109, 464 (1989) 参照） と 2 —ァ ミ ノイ ンダン （ 330mg, 2.5mmol) を乾燥エタ ノール （ lml)中 で、 アルゴン気流下、 4 0分間加熱還流した。 溶媒を減圧留去して 得られた残渣をシ リ カゲルクロマ ト グラフィー （へキサン ： 酢酸ェ チル = 5 ： 1 ) で精製し、 次の物性値を有する標題化合物 （140mg, 0.50mmol)を得た。 1 H N M R ( 400MHz, CDC13) ： δ 2.47(3H, s)， 2.94 (2H, m) , 3.50 (2H, ra), 5.11 (1H, in), 5.65(1H， br. ), 6.80(1H, s), 7.19-7 .27 (4H, m), 8.47(1H, s) 。 4 One mouth _ 5 —Methithieno [2,3-d] pyrimidine (92 mg, 0.50 mmol) (see J. Pharm. So JAPAN, 109, 464 (1989)) and 2—Aminoi Ndane (330 mg, 2.5 mmol) was heated to reflux in dry ethanol (1 ml) for 40 minutes under a stream of argon. The residue obtained by evaporation of the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give the title compound (140 mg, 0.50 mmol) having the following physical data. . 1 HNMR (400MHz, CDC1 3) : (. 1H, br) δ 2.47 (3H, s), 2.94 (2H, m), 3.50 (2H, ra), 5.11 (1H, in), 5.65, 6.80 (1H, s), 7.19-7.27 (4H, m), 8.47 (1H, s).
M S (FAB) ： m/z 282 (M+H) + 。 MS (FAB): m / z 282 (M + H) +.
製造例 191 . 4 - ( 2—イ ンダニルァ ミ ノ ） チエノ [ 3 , 4 - d  Production Example 191.4- (2-Indanillumina) Thieno [3, 4-d
] ピリ ミ ジ >  ]
4—メ チルチオチエノ [ 3 , 4 - d ] ピリ ミ ジ ン （ 90mg， 0.50mm ol) (J. Heterocyclic Chem. , 30， 509 (1993)参照） と 2—ァミ ノ イ ンダン （ 200mg， 1.5mraol) を乾燥エタ ノール （4ml)中で、 ァルゴ ン気流下、 4時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣 をシ リ カゲルク ロマ ト グラフ ィ ー （酢酸ェチル ： メ タ ノール = 2 0 ： 1 ) で精製し、 次の物性値を有する標題化合物 （30mg， 0. llmmol ) を得た。  4-methylthiothieno [3,4-d] pyrimidine (90 mg, 0.50 mmol) (see J. Heterocyclic Chem., 30, 509 (1993)) and 2-aminoindane (200 mg, 1.5 mraol) ) Was refluxed for 4 hours in dry ethanol (4 ml) under an argon stream. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: methanol = 20: 1), and the title compound (30 mg, 0.1%) having the following physical data was obtained. llmmol) was obtained.
1 H N M R ( 400MHz, DMSO- d6) ： δ 3.02 (2Η, m) , 3.38 (2Η, m) , 4.99(1Η, m)， 7.17(2Η, m) , 7.27 (2Η, m) , 7.74(1Η, s), 8.17(1 Η， s)， 8.44(1Η， d, J = 6Hz)， 8.52(1Η, s)。 1 HNMR (400MHz, DMSO- d 6 ): δ 3.02 (2Η, m), 3.38 (2Η, m), 4.99 (1Η, m), 7.17 (2Η, m), 7.27 (2Η, m), 7.74 (1Η , s), 8.17 (1Η, s), 8.44 (1Η, d, J = 6 Hz), 8.52 (1Η, s).
Μ S (FAB) ： m/z 268 (M+H) + 。 Μ S (FAB): m / z 268 (M + H) +.
製造例 192 . 4 - ( 2—イ ンダニルァ ミ ノ ） 一 7—メ チルチエノ  Production Example 192.4- (2-Indanilamino) 1 7-Methithieno
[ 3 , 2 - d ] ピリ ミ ジ ン  [3, 2-d] pyrimidine
4— ク ロ 口一 7—メ チルチエノ [ 3 , 2 - d ] ピリ ミ ジ ン （ 74mg ， 0.40mmol) と 2—ァ ミ ノイ ンダン （ 270mg， 2. Ommol) を乾燥エタ ノール （3ml)中で、 アルゴン気流下、 1時間加熱還流した。 溶媒を 減圧留去して得られた残渣をシリ カゲルクロマ トグラフィー （へキ サン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製し、 次の物性値を有する標題化 合物 （83mg, 0.30mmol) を得た。  7-methylthieno [3,2-d] pyrimidine (74mg, 0.40mmol) and 2-aminonoindane (270mg, 2.Ommol) in dry ethanol (3ml) The mixture was refluxed for 1 hour under an argon stream. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain the title compound (83 mg, 0.30 mmol) having the following physical data. Was.
1 H N M R ( 400MHz, DMS0-d6) ： δ 2.33 (3Η, s)， 3.03 (2H, ra) , 3.33 (2Η, m), 4.98(1Η, m) , 7.16(2Η, m) , 7.24 (2Η, m) , 7.71(1 H, s)， 7.98(1H， d， J = 7Hz), 8.51 (1H, s) 0 1 HNMR (400MHz, DMS0-d 6): δ 2.33 (3Η, s), 3.03 (2H, ra), 3.33 (2Η, m), 4.98 (1Η, m), 7.16 (2Η, m), 7.24 (2Η , m), 7.71 (1 H, s), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 8.51 (1H, s) 0
M S (FAB) ： m/z 282 (M+H) + 。 MS (FAB): m / z 282 (M + H) + .
製造例 193 . 4 - ( 2 —イ ンダニルァミ ノ） ピロ口 [ 2 , 3 — d  Production Example 193.4- (2—Indanilamino) Pyro-mouth [2, 3—d
] ピリ ミ ジン  ] Pyrimidine
4 —クロ口 ピロ口 [ 2 ， 3 - d ] ピリ ミ ジン （ 83mg， 0.54mmo 1 ) (J. Chem. Soc. , 131 (1960)、 J. Org. Chem. , 26, 3809 (1961) 参 照） と 2 —ァミ ノイ ンダン （ 220mg, 1.6mmo 1) を乾燥エタ ノール （ 5ml)中で、 アルゴン気流下、 1 時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去 して得られた残渣をシリ 力ゲルクロマ トグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 次の物性値を有する標題化合物 （38mg, 0.20raraol) を得 た。  4 —Black mouth Pyro mouth [2,3-d] pyrimidine (83 mg, 0.54 mmo 1) (see J. Chem. Soc., 131 (1960), J. Org. Chem., 26, 3809 (1961) 2) -aminoindane (220 mg, 1.6 mmo 1) was heated to reflux in a dry ethanol (5 ml) for 1 hour under a stream of argon. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate) to obtain the title compound (38 mg, 0.20raraol) having the following physical data.
1 H N M R ( 400MHz, DMSO- d6) ： δ 2.96 (2Η, m)， 3.32(2H, m) , 4.92(1H, m), 6.57(1H, ra) , 7.05(1H, m)， 7.16(2H, m) , 7.25(2 H, m), 7.51 (1H, d, J=8Hz), 8.13(1H, s)， 11.4(1H, br. ) 。 1 HNMR (400MHz, DMSO- d 6 ): δ 2.96 (2Η, m), 3.32 (2H, m), 4.92 (1H, m), 6.57 (1H, ra), 7.05 (1H, m), 7.16 (2H , m), 7.25 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 8Hz), 8.13 (1H, s), 11.4 (1H, br.).
M S (FAB) ： m/z 251 (M+H) + 。 MS (FAB): m / z 251 (M + H) +.
製造例 194 . 4 - ( 2 —イ ンダニルァ ミ ノ） チエノ [ 2 , 3 — d  Production Example 194.4-(2-Indanillumina) Thieno [2, 3-d
] ピリ ミ ジン  ] Pyrimidine
a ) 無水酢酸（4.7ml) に水冷下、 ギ酸（4.7ml) を滴下した後、 2 —アミ ノチォフェ ン一 3 —カルボン酸ェチルエステル（2.8g , 16.4 mmol) を加え室温で 2時間撹拌した。 溶媒を減圧留去後、 エーテル を加え生じた沈殿を濾過で除いた。 エーテルを減圧留去して 2 _ホ ルミルアミ ノチォフェ ン一 3 —カルボン酸ェチルエステル（3.0 g , 15.3mmol) を得た。  a) Formic acid (4.7 ml) was added dropwise to acetic anhydride (4.7 ml) under water cooling, and 2-aminothiophene-13-carboxylic acid ethyl ester (2.8 g, 16.4 mmol) was added, followed by stirring at room temperature for 2 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, ether was added and the resulting precipitate was removed by filtration. The ether was distilled off under reduced pressure to obtain ethyl 2-ethylforminothiophene-3-carboxylate (3.0 g, 15.3 mmol).
b ) 2 —ホルミ ルアミ ノチオフヱ ン一 3 —カルボン酸ェチルエス テル（3.0g， 15.3mmol) をホルムア ミ ド （ 12ml) に溶解し、 ギ酸ァ ン乇ユウム（3.0g , 48.2mmol) を加えて 150 °Cで 6時間撹拌した。 反応液を室温で一晩放置して生じた結晶を濾取し、 次の物性値を有 する 4—ヒ ドロキシチエノ [2， 3 - d ] ピ リ ミ ジ ン （1.7g , 11.0 mraol ) を得た。 b) Dissolve 2-ethylamylthiothiophene-3-ethyl carboxylate (3.0 g, 15.3 mmol) in formamide (12 ml), add ammonium formate (3.0 g, 48.2 mmol) and add 150 ° C. The mixture was stirred at C for 6 hours. The reaction solution was left overnight at room temperature, and the resulting crystals were collected by filtration and had the following physical data. Thus, 4-hydroxythieno [2,3-d] pyrimidine (1.7 g, 11.0 mraol) was obtained.
1 H NMR ( 400MHz, DMSO- d6) ： δ 7.39(1H, d, J = 5.8Hz), 7. 58(1H, d, J = 5.8Hz), 8.11 (1H, s)， 12.45(1H, broad) 。 1 H NMR (400MHz, DMSO- d 6): δ 7.39 (1H, d, J = 5.8Hz), 7. 58 (1H, d, J = 5.8Hz), 8.11 (1H, s), 12.45 (1H, broad).
M S (FAB) ： m/z 153 (M+H) + M S (FAB): m / z 153 (M + H) +
c ) 4— ヒ ドロキシチエノ [ 2， 3 - d ] ピリ ミ ジ ン （ 300mg， 2 . Ommol) をォキシ塩化リ ン （1.5ml)中、 1時間加熱還流した。 溶媒 を減圧留去して得られた 4一クロロチエノ [ 2， 3 - d ] ピリ ミ ジ ンを精製する こ とな く 2—ァ ミ ノイ ンダン （1. lg, 8. Ommol)と乾燥 エタノール （6ml)中で、 アルゴン気流下、 2時間加熱還流した。 溶 媒を減圧留去して得られた残渣をシリ カゲルクロマ ト グラフィー （ へキサン ： 酢酸ェチル = 5 : 2 ) で精製し、 次の物性値を有する標 題化合物 （150mg, 0.56匪 ol)を得た。  c) 4-Hydroxythieno [2,3-d] pyrimidine (300 mg, 2.0 mmol) was refluxed with heating for 1 hour in phosphorus oxychloride (1.5 ml). The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4-chlorothieno [2,3-d] pyrimidine without purification. 2-Aminoindane (1.lg, 8.Ommol) and dry ethanol ( 6 ml) and heated under reflux for 2 hours under an argon stream. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 2) to obtain the title compound (150 mg, 0.56 bandol) having the following physical data. Was.
1 H NMR ( 400MHz, CDC13) ： δ 2.98 (2Η, ra) , 3.50 (2H, m)， 5.15(1H, m), 5.33(1H, br. ), 7.08(1H, d, J = 6Hz)， 7.21- 7.29(5H ， m), 8.54(1H， s) 1 H NMR (400MHz, CDC1 3 ): (. 1H, br) δ 2.98 (2Η, ra), 3.50 (2H, m), 5.15 (1H, m), 5.33, 7.08 (1H, d, J = 6Hz) , 7.21- 7.29 (5H, m), 8.54 (1H, s)
M S (FAB) ： m/z 268 (M+H) + 。 MS (FAB): m / z 268 (M + H) +.
製造例 195 . 4 - ( 2—イ ンダニルァ ミ ノ ） フ ロ [ 2 , 3 - d ] ピ リ ミ ジ ン  Production Example 195.4- (2-Indanilamino) Fluoro [2,3-d] pyrimidine
a ) マロ ノ二 ト リ ル （0.50g , 7.6ramo Π、 グリ コールアルデヒ ド ( 0.32 g , 2.7mmol)、 ト リ ェチルァ ミ ン （0.40raし 2.9mmol)を ト ル ェン（8.7ml) に懸濁し、 10分間加熱還流した。 反応液を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 2 —ァ ミ ノ 一 3—シァ ノ フラ ン （0.27g， 2.5mmo を得た。  a) Malononitrile (0.50 g, 7.6 ramoΠ), glycol aldehyde (0.32 g, 2.7 mmol), and triethylamine (0.40 ra to 2.9 mmol) in toluene (8.7 ml) The reaction mixture was suspended and heated under reflux for 10 minutes.The reaction solution was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 2-amino-3-cyanofuran (0.27 g, 2.5mmo was obtained.
b ) 2—ア ミ ノ ー 3—シァ ノ フラ ン （ 270mg, 2.5mmo I ) 、 ト リ ヱ チルオル ト ホルメ ー ト （1.5mし 9. Ommol) 、 無水酢酸 （0.18ml, 1. 9 mol)の混合物を 1 3 0 °Cで 2時間加熱還流した。 反応液を冷却 し、 2 —ァ ミ ノイ ンダン （ 670mg， 5. Oramol) 、 酢酸ナ ト リ ウム （64 Omg, 7.8mraol) 、 酢酸 （ 1. lml, 19mmo I )を加えてさ らに 1 3 0 °Cで 2時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ カゲ ルクロマ ト グラフ ィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 2 : 1 ) で精製し 、 次の物性値を有する標題化合物 （44mg, 0. 18mmol) を得た。 b) 2-Amino 3-cyanofuran (270 mg, 2.5 mmo I), trimethyl orthoformate (1.5 m and 9. O mmol), acetic anhydride (0.18 ml, 1.9 mol) Was heated to reflux at 130 ° C. for 2 hours. Cool the reaction solution Then, add 2-aminoindane (670 mg, 5. Oramol), sodium acetate (64 Omg, 7.8 mraol), and acetic acid (1.1 ml, 19 mmoI), and add the mixture at 130 ° C. The mixture was refluxed for 2 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1), and the title compound (44 mg , 0.18 mmol) having the following physical data was obtained. I got
1 H N M R ( 400MHz, CDCし） ： δ 2.98 (2Η, m) , 3.47 (2Η, m) , 5.05UH, m), 5.37(1Η, br.)， 6.63(1Η, s), 7.20- 7.30 (4Η， m) , 7 .47(1Η, s)， 8.44(1Η, s) 。 1 HNMR (400 MHz, CDC): δ 2.98 (2Η, m), 3.47 (2Η, m), 5.05UH, m), 5.37 (1Η, br.), 6.63 (1Η, s), 7.20-7.30 (4Η , M), 7.47 (1Η, s), 8.44 (1Η, s).
Μ S (FAB) ： m/z 252 (M+H) + 。 Μ S (FAB): m / z 252 (M + H) +.
I R (KBr) ： v 3490, 3250, 1620, 1590, 1510, 1480, 1140 cm 一 1 製造例 196 . 4 - ( 2 —イ ンダニルァミ ノ） ピラゾ口 [ 3 ， 4 - d ] ピリ ミ ジン  I R (KBr): v 3490, 3250, 1620, 1590, 1510, 1480, 1140 cm 11 Production example 196.4- (2—Indanilamino) pyrazo opening [3,4-d] pyrimidine
4 — ヒ ドロキシピラゾロ [ 3 , 4 - d ] ピリ ミ ジン （ 140mg, 1.0 mmol) 、 ォキシ塩化リ ン （3.0ml)、 ジメチルァニリ ン （0.39ml， 3. 1 11 raol) . 次に 2 —ァミ ノイ ンダン （ 400mg, 3. Ommol ) を用いて塾 造例 194 と同様の操作を行い、 シ リ カゲルクロマ ト グラフ ィー （へ キサン ： 酢酸ェチル = 5 : 2 ) で精製し、 次の物性値を有する標題 化合物 （ 150mg, 0.56mmol)を得た。  4 — Hydroxypyrazolo [3,4-d] pyrimidine (140 mg, 1.0 mmol), oxychlorine (3.0 ml), dimethylaniline (0.39 ml, 3.11 raol). Then 2 — aminoy The same operation as in Juku Jizou Example 194 was carried out using dandan (400 mg, 3. Ommol), purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 2), and had the following physical properties. The title compound (150 mg, 0.56 mmol) was obtained.
1 H N M R ( 400MHz, DMS0- d6) ： δ 2.95 (2Η, m) , 3.34 (2Η, ra) ， 4.94(1H, m), 7. 17(2H, m) , 7.27(2H, ra) , 8. 12(1H, s), 8.26(1 H, s), 8.33(1H, br. )。 1 HNMR (400MHz, DMS0- d 6 ): δ 2.95 (2Η, m), 3.34 (2Η, ra), 4.94 (1H, m), 7. 17 (2H, m), 7.27 (2H, ra), 8 12 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.33 (1H, br.).
M S (FAB) ： m/z 252 (M+H) + 。 MS (FAB): m / z 252 (M + H) <+>.
製造例 197 . 7 - ( 2 —イ ンダニルァミ ノ） 一 リ ー ト リ アゾロ [  Production Example 19 7- (2-Indanilamino)
4 , 5 - d ] ピリ ミ ジン  4, 5-d] pyrimidine
4 , 5 —ジァ ミ ノ一 6 —クロ口 ピリ ミ ジン （ 140mg, 0.97mraol) (J . Am. Chem. So ， 76， 6073 (1954) 参照） 、 亜硝酸イ ソアミル （0. 15ml, 1. lmmol)を乾燥ジォキサン （7ml)中、 1 . 5時間加熱還流し た。 反応液を冷却し、 2—ァミ ノ イ ンダン （ 280rag， 2. lmmol) を加 えてさ らに 1時間加熱還流した。 反応液を室温で一晩放置し、 生じ た沈殿を濾過して除き、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシ リ 力 ゲルクロマ ト グラフィー （塩化メチレン ： メ タ ノール = 2 0 ： 1 ) で精製し、 エタ ノールから結晶化して、 次の物性値を有する標題化 合物 （lOOmg, 0.40隱 ol)を得た。 4, 5-diamino 6-black pyrimidine (140 mg, 0.97 mraol) (see J. Am. Chem. So, 76, 6073 (1954)), isoamyl nitrite (0. 15 ml, 1.1 mmol) was heated under reflux in dry dioxane (7 ml) for 1.5 hours. The reaction solution was cooled, 2-aminoindane (280 rag, 2.1 mmol) was added, and the mixture was further heated under reflux for 1 hour. The reaction solution was allowed to stand at room temperature overnight, the resulting precipitate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel chromatography (methylene chloride: methanol = 20: 1). Purification and crystallization from ethanol gave the title compound (100 mg, 0.40 ol) with the following physical data.
mp： 229 〜231 °C mp: 229 to 231 ° C
1 H NMR ( 400MHz, DMS0- d6) ： δ 3.09 (2Η, m) , 3.25(2Η, m) , 5.02(1Η, m), 7.17(2Η, m)， 7.24 (2Η, m) , 8.39(1Η, s), 9.07(1 Η, br. )， 15.94(1Η, br. ) 。 1 H NMR (400MHz, DMS0- d 6): δ 3.09 (2Η, m), 3.25 (2Η, m), 5.02 (1Η, m), 7.17 (2Η, m), 7.24 (2Η, m), 8.39 ( 1Η, s), 9.07 (1Η, br.), 15.94 (1Η, br.).
Μ S (FAB) ： m/z 253 (Μ+Η) + 。 Μ S (FAB): m / z 253 (Μ + Η) +.
製造例 198 . 7 - ( 2 _イ ンダニルァミ ノ ） ォキサゾロ [ 5， 4 一 d ] ピリ ミ ジ ン  Production Example 198.7- (2_Indanilamino) oxazolo [5,4-1d] pyrimidine
4—シァ ノ 一 5—エ ト キシメ チ レ ンア ミ ノォキサゾール （ 240mg， 1.5mmol ) (J. Am. Chem. Soc. , 88, 3829 (1966) 、 Bui 1. Chem. So c. JAPAN, 43, 187 (1970) 、 Bui 1. Chem. Soc. JAPAN, 43, 3909 ( 1970) 参照） 、 2—ァミ ノイ ンダン （ 580mg, 4.4mmol) を乾燥エタ ノール （2ml)中、 6. 5時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去して得 られた残渣をシ リ カゲルクロマ ト グラフィー （塩化メチレン ： 酢酸 ェチル = 1 : 4 ) で精製し、 次の物性値を有する標題化合物 （56mg , 0.22隱 ol) を得た。  4-Cyano-5-ethoxymethylaminominoxazole (240mg, 1.5mmol) (J. Am. Chem. Soc., 88, 3829 (1966), Bui 1. Chem. Soc. JAPAN, 43, 187 (1970), Bui 1. See Chem. Soc. JAPAN, 43, 3909 (1970)) and 2-aminoindane (580 mg, 4.4 mmol) in dry ethanol (2 ml) for 6.5 hours under reflux. did. The residue obtained by evaporation of the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography (methylene chloride: ethyl acetate = 1: 4) to give the title compound (56 mg, 0.22 mmol) having the following physical data. .
1 H NMR ( 400MHz, DMS0- d6) ： δ 3.12(2H, ra) , 3.30(2H, ra) , 4.97(1H, br.), 7.16(2H, ra) , 7.23 (2H, m) , 8.37(1H, br.), 8. 51 (1H, br.), 8.62(1H, s)。 1 H NMR (400MHz, DMS0- d 6): (. 1H, br) δ 3.12 (2H, ra), 3.30 (2H, ra), 4.97, 7.16 (2H, ra), 7.23 (2H, m), 8.37 (1H, br.), 8.51 (1H, br.), 8.62 (1H, s).
M S (FAB) ： m/z 253 (M+H) + 。 MS (FAB): m / z 253 (M + H) <+>.
製造例 199 . 3—メチル一 4一 （ 2—イ ンダニルァミ ノ） イ ソキ サゾロ [ 5 , 4 — d 1 ピリ ジ ン Production example 199.3 3-Methyl-1-41- (2-indanilamino) isoki Sazolo [5,4—d1 pyrazine
4 —シァノ一 5 —エ トキシメチレンァミ ノ一 3 —ァミ ノイ ソキサ ゾール （ 320mg, 1.8mmol ) (J. Org. Chem. , 29, 2116 (1964) 参照 ) 、 2 —ァミ ノイ ンダン （710mg, 5.3mmol) を乾燥ェ夕 ノール （3m 1)中、 1 . 5時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣 をシ リ カゲルクロマ ト グラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製し、 エタ ノールから結晶化して、 次の物性値を有する標題 化合物 （ 270mg, 0.38mmol)を得た。  4 — cyano 5 — ethoxymethyleneamino 3 — aminoisoxazole (320 mg, 1.8 mmol) (see J. Org. Chem., 29, 2116 (1964)), 2 — aminoindan ( (710 mg, 5.3 mmol) was heated and refluxed in dry ethanol (3 ml) for 1.5 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1), and crystallized from ethanol to give the title compound (270 mg, 0.38 mmol).
mp： 208 °C mp: 208 ° C
1 H N M R ( 400MHz, DMSO- d6) ： δ 2.62(3Η, s)， 3. 11 (2Η, m) , 3.35(2Η, m), 5. 12(1Η, m) , 7. 17(2Η, m) , 7.24 (2Η, m) , 7.60(1 Η, br.)， 8.46(1Η, s)Q 1 HNMR (400MHz, DMSO- d 6 ): δ 2.62 (3Η, s), 3. 11 (2Η, m), 3.35 (2Η, m), 5. 12 (1Η, m), 7. 17 (2Η, m), 7.24 (2Η, m), 7.60 (1Η, br.), 8.46 (1Η, s) Q
Μ S (FAB) ： m/z 267 (Μ+Η) + 。 Μ S (FAB): m / z 267 (Μ + Η) + .
I R (ΚΒΓ) ： ν 3260, 1590， 1500, 1460， 1320, 1250, 1220 cm 一 1 製造例 200 . 7 - ( 2 _イ ンダニルァ ミ ノ ） チアゾロ [ 5 , 4 —  I R (ΚΒΓ): ν 3260, 1590, 1500, 1460, 1320, 1250, 1220 cm / 11 Production example 200.7-(2_Indanilamino) thiazolo [5, 4—
d ] ピリ ミ ジ ン  d] pyrimidine
7 _クロ口チアゾロ [ 5 , 4 - d ] ピリ ミ ジン （ 50mg, 0.29mraol ) (J. Org. Chem. , 26, 4961 (1961), Chem. Pharm. Bul l. , 16， 7 50 (1968)参照） 、 2 —ァミ ノイ ンダン （ 120mg， 0.90mmol)、 を用い て製造例 190 と同様の操作を行い、 シ リ カゲルクロマ ト グラフィー 7 _ Cloth thiazolo [5,4-d] pyrimidine (50 mg, 0.29 mraol) (J. Org. Chem., 26, 4961 (1961), Chem. Pharm. Bull., 16, 750 (1968) )), 2-aminoamidane (120 mg, 0.90 mmol), and the same procedure as in Production Example 190 was carried out.
(へキサン ： 酢酸ェチル = 2 : 1 ) で精製し、 次の物性値を有する 標題化合物 （41mg, 0. 15mmol) を得た。 Purification by (hexane: ethyl acetate = 2: 1) gave the title compound (41 mg, 0.15 mmol) having the following physical data.
1 H N M R ( 400MHz, CDC ) ： δ 3.01 (2Η, m) , 3.50 (2H, m) , 5. 14(1Η, br.)， 6.33(1Η, br. ), 7. 19-7.28 (4Η, m) , 8.56(1Η, s), 1 HNMR (400 MHz, CDC): δ 3.01 (2Η, m), 3.50 (2H, m), 5.14 (1Η, br.), 6.33 (1Η, br.), 7.19-7.28 (4Η, m ), 8.56 (1Η, s),
8.74UH, s) 8.49(1Η, s) 。 8.74UH, s) 8.49 (1Η, s).
Μ S (FAB) ： ra/z 269 (M+H) + 。 製造例 201 . 1 — ( 2 —イ ンダニルァミ ノ） 一 1 —チア一 2 ， 3Μ S (FAB): ra / z 269 (M + H) +. Production example 201. 1 — (2 — Indanilamino) 1 1 — Thia 2, 3
, 5 , 7 —テ ト ラァザイ ンデン , 5, 7 — Tetraazaindene
2 —クロロー 1 —チア一 2 , 3 ， 5 ， 7 —テ ト ラァザイ ンデン （ 50mg, 0.29匪 ol) (J. Org. Chem. , 26, 4961 (1961) 、 J. Chem. S oc. (0 1856(1967) 参照） 、 2 —ァミ ノイ ンダン （ 120mg， 0.90mmo 1)、 を用いて製造例 190 と同様の操作を行い、 シ リ カゲルクロマ ト グラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 3 : 1 ) で精製し、 次の物性 値を有する標題化合物 lmg, 0.15mmol) を得た。  2 —Chloro 1 —Thia-1,2,3,5,7 —Tetrazaindene (50 mg, 0.29 bandol) (J. Org. Chem., 26, 4961 (1961), J. Chem. Soc. (0 1856 (1967)), 2-aminoamidane (120 mg, 0.90 mmo 1), and the same operation as in Production Example 190, silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) To give the title compound (lmg, 0.15 mmol) having the following physical data.
' H N M R ( 400MHz, CDC ) ： δ 3.08 (2Η, m) , 3.53 (2Η, m) , 5.25(1Η, br. )， 6.99(1Η, br. ), 7.22- 7.30 (4Η， m)， 8.66(1Η, s)  'HNMR (400MHz, CDC): δ 3.08 (2Η, m), 3.53 (2Η, m), 5.25 (1Η, br.), 6.99 (1Η, br.), 7.22- 7.30 (4Η, m), 8.66 ( 1Η, s)
Μ S (FAB) ： m/z 270 (M+H) + 。 Μ S (FAB): m / z 270 (M + H) + .
製造例 202 . 6 - ( 2 —イ ンダニルァミ ノ） 一 7 —メチルイ ソチ ァゾロ [ 3 ， 4 - d ] ピリ ミ ジン  Production Example 202. 6- (2-Indanilamino) 1 7-Methylisothiazolo [3,4-d] pyrimidine
3 —ァミ ノ一 5 —メチル一 4 —イ ソチアゾールカルボ二 ト リ ル （ 270mg, 1.9mmol ) (Arch. Pharm. Be Dtsch. Pharm. Ges.， 301, 611 (1968) 、 Angew. Chem. internat. Edit. , 6， 83 (1967) 参照） 、 ト リェチルオル トホルメー ト （ 1.9ml, 12mmol)、 無水酢酸 （ 1.9m 1, 20mol) の混合物を 1 3 0 °Cで 2時間加熱還流した。 反応液を減 圧で濃縮後、 乾燥エタ ノール （3ml) 、 2 —ァミ ノイ ンダン （ 780mg, 5.8mmol) を加えて、 さ らに 1 時間加熱還流した。  3 —Amino 5 —Methyl-14 —Isothiazolecarbonitrile (270 mg, 1.9 mmol) (Arch. Pharm. Be Dtsch. Pharm. Ges., 301, 611 (1968), Angew. Chem. A mixture of internat. Edit., 6, 83 (1967)), triethyl orthoformate (1.9 ml, 12 mmol), and acetic anhydride (1.9 m1, 20 mol) was heated under reflux at 130 ° C. for 2 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, dried ethanol (3 ml) and 2-aminoindane (780 mg, 5.8 mmol) were added, and the mixture was further heated under reflux for 1 hour.
溶媒を減圧留去して得られた残渣をシ リ カゲルクロマ ト グラフィ 一 （塩化メチレン ： 酢酸ェチル = 1 : 3 ) で精製し、 次の物性値を 有する標題化合物 （ lOOmg, 0.35匪 ol)を得た。  The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography (methylene chloride: ethyl acetate = 1: 3) to obtain the title compound (100 mg, 0.35 bandol) having the following physical data. Was.
1 H N M R ( 400MHz, DMS0- d6) ： δ 3.04 (3Η, s)， 3.14(2H, m) , 3.39 (2H, m), 5.12(1H, m)， 7.18 (2H, m )， 7.25 (2H, m) , 7.32(1 H, br.), 8.35(1H, s)。 M S (FAB) ： m/z 283 (M+H) + 。 1 HNMR (400MHz, DMS0- d 6 ): δ 3.04 (3Η, s), 3.14 (2H, m), 3.39 (2H, m), 5.12 (1H, m), 7.18 (2H, m), 7.25 (2H , m), 7.32 (1 H, br.), 8.35 (1 H, s). MS (FAB): m / z 283 (M + H) +.
製造例 203 . 7 - ( 2—イ ンダニルァ ミ ノ） 一 1 , 3—ジメ チル — 1 H — ピラ ゾ口 [ 4， 3 - d ] ピリ ミ ジ ン  Production example 20 3 7- (2-Indanilamino) 1-1,3-dimethyl-1H—Pyrazo mouth [4,3-d] pyrimidine
7— ク ロ 口 一 し 3—ジメチル一 1 H — ピラ ゾ口 [ 4 , 3— d ] ピリ ミ ジ ン （28mg， 0.15ramol) (J. Med. Chem. , 31, 454 (1988) 参照） 、 2—ァ ミ ノイ ンダン （ 66rag, 0.50隱 o 1) 、 卜 リ エチルア ミ ン （30/ し 0.2 mol)を乾燥塩化メ チ レン （1ml)中、 2時間加熱還 流した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシ リ カゲルクロマ ト グ ラフィ ー （へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 4 ) で精製し、 次の物性値 を有する標題化合物 （26mg, 0.093議 ol)を得た。  7—Cross mouth 3—Dimethyl-1-H—Pyrazo mouth [4,3—d] pyrimidine (28 mg, 0.15 ramol) (see J. Med. Chem., 31, 454 (1988)) , 2-aminoindane (66 rag, 0.50 concealed o1) and triethylamine (30 / 0.2 mol) were refluxed with heating in dry methylene chloride (1 ml) for 2 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 4), and the title compound (26 mg, 0.093 mol) having the following physical data was obtained. Obtained.
1 H N M R ( 400MHz, DMS0-d6) ： δ 2.38 (3Η, s) , 3.09 (2Η, m) , 3.39(2Η, m), 4.14 (3Η, s), 5.06(1Η, m) , 7.17(2Η, m)， 7.24(2 Η, ra), 8.26(1Η, s)。 1 HNMR (400MHz, DMS0-d 6): δ 2.38 (3Η, s), 3.09 (2Η, m), 3.39 (2Η, m), 4.14 (3Η, s), 5.06 (1Η, m), 7.17 (2Η , m), 7.24 (2 mm, ra), 8.26 (1 mm, s).
Μ S (FAB) ： m/z 280 (M+H) + 。 Μ S (FAB): m / z 280 (M + H) +.
製造例 204 . 4 - ( 2—イ ンダニルァ ミ ノ ） ピリ ド [ 2， 3— d  Production Example 204.4- (2-Indanilamino) pyrido [2,3-d
] ピリ ミ ジ ン  ] Pyrimidine
4— ヒ ドロキシ ピ リ ド [ 2， 3— d ] ピ リ ミ ジ ン （ 150mg， 1.0mm ol) (J. Am. Chem. Soc.， 77, 2256 (1955) 参照） 、 ォキシ塩化リ ン （1.0ml) 、 2—ァ ミ ノイ ンダン （ 270mg, 2. Ommol) 、 ト リ ェチル ァミ ン （1.4mし 10關 ol)、 乾燥ジォキサン (5ml)を用いて製造例 20 と同様の操作を行い、 シ リ 力ゲルク ロマ ト グラフィー （酢酸ェチ ノレ ： メ タ ノール = 1 9 ： 1 ) で精製し、 次の物性値を有する標題化 合物 （60mg, 0.23mmol ) を得た。  4—Hydroxypyrid [2,3-d] pyrimidine (150 mg, 1.0 mmol) (refer to J. Am. Chem. Soc., 77, 2256 (1955)), oxychloride ( 1.0 ml), 2-aminoindan (270 mg, 2.O mmol), triethylamine (1.4 ml and 10 ml), and dry dioxane (5 ml). The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: methanol = 19: 1) to give the title compound (60 mg, 0.23 mmol) having the following physical data.
Ή N M R ( 400MHz, CDCU) ： δ 3.06(2H, m) , 3.39 (2Η, m) , 5.05(1Η, m)， 7.17(2Η, ra) , 7.26 (2Η, m) , 7.51 (1Η, m) , 8.60(1Η, br.d), 8.65(1Η, s)， 8.80(1Η, m) , 8.98(1Η, m) 。  Ή NMR (400MHz, CDCU): δ 3.06 (2H, m), 3.39 (2Η, m), 5.05 (1Η, m), 7.17 (2Η, ra), 7.26 (2Η, m), 7.51 (1Η, m) , 8.60 (1Η, br.d), 8.65 (1Η, s), 8.80 (1Η, m), 8.98 (1Η, m).
Μ S (FAB) ： ra/z 293 (M+H) + 。 製造例 205 . 4 一 [N - ( 2 —イ ンダニル） 一 N—メ チルァ ミ ノ ] 一 5 —メ チルチエノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミ ジ ン 前記製造例 190 . の化合物、 4 — ( 2 —イ ンダニルァ ミ ノ ） — 5 —メチルチエノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミ ジン （29mg， 0. lOmraol) を乾 燥ジメチルホルムァミ ド （0.5ml)に溶解し、 水素化ナ ト リ ウム （4. 4mg, 0. llmmol)を加え、 室温で 1 0分間撹拌した。 反応混合物にョ ゥ化メチル (7.0 u 1, 0. llmmol)を加え室温でさ らに 3 0分撹拌し た。 反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出後、 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥させた。 Μ S (FAB): ra / z 293 (M + H) +. Production Example 205.4 1 [N- (2-Indanyl) -1-N-methylamino] 15-methylthieno [2,3-d] pyrimidine The compound of Production Example 190., 4 — ( 2 — Indanylamino) — 5 — Methylthieno [2,3-d] pyrimidine (29 mg, 0.1 lOmraol) dissolved in dry dimethylformamide (0.5 ml) and sodium hydride (4.4 mg, 0.1 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Methyl iodide (7.0 u, 0.1 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
溶媒を減圧留去して得られた残渣をシ リ カゲルクロマ 卜 グラフィ ― (へキサン ： 酢酸ェチル = 2 : 1 ) で精製し、 次の物性値を有す る標題化合物 （20mg, 0.070mmol)を得た。  The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography— (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give the title compound (20 mg, 0.070 mmol) having the following physical data. Obtained.
1 H N M R ( 400MHz, CDC13) ： δ 2.60 (3Η, s), 2.87 (3H, s), 3.13(2H, m)， 3.31 (2H, m)， 4.87(1H, m) , 6.98(1H, s), 7.17(2H, m), 7.23 (2H, m)， 8.59(1H, s) 。 1 HNMR (400MHz, CDC1 3) : δ 2.60 (3Η, s), 2.87 (3H, s), 3.13 (2H, m), 3.31 (2H, m), 4.87 (1H, m), 6.98 (1H, s ), 7.17 (2H, m), 7.23 (2H, m), 8.59 (1H, s).
M S (FAB) ： m/z 296 (M+H) + 。 MS (FAB): m / z 296 (M + H) +.
製造例 206 . 4 - ( 2 —イ ンダニルァ ミ ノ ） 一 5 —フ エニルチェ ノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミ ジ ン  Production Example 206. 4- (2-Indanilamino) 1 5-Phenylcheno [2,3-d] pyrimidine
4 一 ク ロ 口 一 5 _フ エニルチエノ [ 2 ， 3 - d ] ピリ ミ ジ ン （50 mg, 0.20ramol ) 、 2 —ァ ミ ノイ ンダン （ llOrag, 0.80mmo 1 )を用いて 製造例 190 と同様の操作を行い、 シ リ カゲルクロマ ト グラフィー （ へキサン ： 酢酸ェチル = 2 : 1 ) で精製し、 次の物性値を有する標 題化合物 （67mg， 0.20關 ol) を得た。  4 Same as in Production Example 190 using 5-cyclophenylthieno [2,3-d] pyrimidine (50 mg, 0.20 ramol) and 2-aminoindane (llOrag, 0.80 mmo1) The product was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give the title compound (67 mg, 0.20 mol) having the following physical data.
1 H N M R ( 400MHz, CDC ) ： δ 2.54 (2Η, m) , 3.27(2Η, m)， 4.92(1Η, m), 5.18(1Η, b ）， 7.03(1Η, s), 7.15(4Η, m) , 7.21-7 .35 (5Η, ra), 8.53(1Η, s) 。 1 HNMR (400MHz, CDC): δ 2.54 (2Η, m), 3.27 (2Η, m), 4.92 (1Η, m), 5.18 (1Η, b), 7.03 (1Η, s), 7.15 (4Η, m) , 7.21-7.35 (5Η, ra), 8.53 (1Η, s).
Μ S (FAB) ： m/z 344 (M+H) + 。 製造例 207 . 4 - ( 2 —イ ンダニルァミ ノ） 一 5 — ( 2 —チェ二 ル） チエノ [ 2 , 3 — d ] ピリ ミ ジン Μ S (FAB): m / z 344 (M + H) + . Production Example 207.4-(2-Indanilamino) 1 5-(2-Chenyl) Thieno [2, 3-d] Pyrimidine
4 — クロ口一 5 — ( 2 —チェニル） チエノ [ 2 ， 3 - d ] ピリ ミ ジン （50mg， 0.20ramol) 、 2 —ァミ ノイ ンダン （ 110mg， 0.80mraol) を用いて製造例 190 と同様の操作を行い、 シ リ カゲルクロマ ト グラ フィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製し、 次の物性値を 有する標題化合物 （70mg， 0.20mmol) を得た。  5 — (2-Chenyl) thieno [2,3-d] pyrimidine (50mg, 0.20ramol) and 2-aminoindane (110mg, 0.80mraol) The title compound (70 mg, 0.20 mmol) having the following physical data was obtained by purification by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1).
1 H N M R ( 400MHz, CDC13) ： δ 2.66 (2Η, m) , 3.34 (2Η, m) , 5.00(1Η, m), 5.77(1H, br. ), 6.85(1H, ra) , 6.89(1H, m) , 7.18(4 H， m)， 7.22(1H, s), 7.29(1H， m) , 8.55(1H, s)。 1 HNMR (400MHz, CDC1 3) : (. 1H, br) δ 2.66 (2Η, m), 3.34 (2Η, m), 5.00 (1Η, m), 5.77, 6.85 (1H, ra), 6.89 (1H, m), 7.18 (4H, m), 7.22 (1H, s), 7.29 (1H, m), 8.55 (1H, s).
M S (FAB) ： m/z 350 (M+H) + 。 MS (FAB): m / z 350 (M + H) + .
製造例 208 . 5 — （ 2 —フ リ ル） 一 4 — ( 2 —イ ンダニルァミ ノ  Production Example 208.5 — (2 — furyl) 1 4 — (2 — Indanilamino
) チエノ [ 2 , 3 — d ] ピリ ミ ジン  ) Thieno [2, 3 — d] pyrimidine
a ) ェチル 2 —アミ ノー 4 — ( 2 —フ リ ル） チォフェ ン一 3 — カルボキシ レ ト （ 500mg, 2. lmmol ) をホルムアミ ド （4ml)中、 1 8 0 °Cで 3時間撹拌した。 反応液を冷却して得られる沈殿を濾取し 、 次の物性値を有する 5 — ( 2 —フ リ ル） 一 4 —ヒ ドロキシチエノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミ ジン （ 330mg, 1.5mraol) を得た。  a) Ethyl 2-amino-4— (2-furyl) thiophene-13-carboxylate (500 mg, 2.1 mmol) was stirred in formamide (4 ml) at 180 ° C. for 3 hours. The precipitate obtained by cooling the reaction solution is collected by filtration, and has the following physical property values. 5- (2-furyl) -14-hydroxythieno [2,3-d] pyrimidine (330 mg, 1.5 mraol) I got
1 H N M R ( 400MHz, DMS0- d6) ： δ 6.56UH, m) , 7.56(1Η, d， J = 3Hz)， 7.72 (2Η, m) , 8.14(1H, s), 12.52(1H, br. d)Q 1 HNMR (400MHz, DMS0- d 6 ):. Δ 6.56UH, m), 7.56 (1Η, d, J = 3Hz), 7.72 (2Η, m), 8.14 (1H, s), 12.52 (1H, br d ) Q
b ) 5 - ( 2 _フ リ ル） 一 4 — ヒ ドロキシチエノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミ ジン （180rag, 0.80mmol)をォキシ塩化リ ン （2.0ml)中、 2時 間加熱還流した。 溶媒を減圧留去して得られた 5 — （ 2 —フ リ ル） — 4 —クロロチエノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミ ジンを精製するこ となく 、 2 —ァミ ノイ ンダン （ 130mg， 0, 98mmol)、 卜 リエチルァ ミ ン （0. 90ral, 6.4mmol)と乾燥エタ ノール （5ml)中で、 アルゴン気流下、 2 時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシ リ 力ゲル クロマ ト グラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製し、 次の物性値を有する標題化合物 U30mg, 0.39mmol)を得た。 b) 5- (2_furyl) -14-hydroxythieno [2,3-d] pyrimidine (180 rag, 0.80 mmol) was heated to reflux in oxychloride (2.0 ml) for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure. , 98 mmol), triethylamine (0.90ral, 6.4 mmol) and dry ethanol (5 ml) were heated under reflux for 2 hours under a stream of argon. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure Purification by chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) gave the title compound U30 mg, 0.39 mmol having the following physical data.
1 H N M R ( 400MHz, CDC ) ： δ 2.86(2H, m)， 3.43 (2H, m) , 5.14(1H, m), 6.40(1H, m) , 6.44(1H, in), 6.79(1H, br. ), 7.09(1 H， m), 7.20-7.30 (4H, m) , 8.53(1H, s)。 1 HNMR (400MHz, CDC): δ 2.86 (2H, m), 3.43 (2H, m), 5.14 (1H, m), 6.40 (1H, m), 6.44 (1H, in), 6.79 (1H, br. ), 7.09 (1H, m), 7.20-7.30 (4H, m), 8.53 (1H, s).
M S (FAB) ： ra/z 334 (M+H) + 。 MS (FAB): ra / z 334 (M + H) +.
製造例 209 . 4 - ( 2 —イ ンダニルァミ ノ） 一 5 ， 6 —ジメチル チエノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミ ジン  Production Example 209.4- (2-Indanilamino) -1,5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidine
a ) ェチル 2 —ァミ ノ一 4 , 5 _ジメチルチオフェ ン一 3 —力 ルボキシ レ一 卜 （ 500mg, 2.5mmol ) 、 ホルムア ミ ド （5ml)を用いて 製造例 208 . の a ) と同様の操作を行い、 次の物性値を有する 4 — ヒ ドロキシ一 5 , 6 —ジメチルチエノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミ ジン （ 380mg, 2. lmraol) を得た。  a) Using ethyl 2- (amino-4,5_dimethylthiophene-13-potassium ruboxylate (500 mg, 2.5 mmol) and formamide (5 ml) as in Preparation Example 208, a). By the above procedure, 4 -hydroxy-1,5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidine (380 mg, 2. lmraol) having the following physical properties was obtained.
1 H N M R ( 400MHz, DMSO- d6) ： δ 2.35 (3Η, s), 2.39 (3H, s) ， 7.98UH, s), 12.17(1H, br. s) 1 HNMR (400MHz, DMSO- d 6 ):. Δ 2.35 (3Η, s), 2.39 (3H, s), 7.98UH, s), 12.17 (1H, br s)
b ) 4 ーヒ ドロキシ一 5 ， 6 —ジメチルチエノ [ 2 , 3 - d ] ピ リ ミ ジン U80mg, 1. Ommol) 、 ォキシ塩化リ ン （ 1.0ml)、 2 —アミ ノイ ンダン （ 270mg, 2. Ommol) 、 ト リ ェチルァミ ン （0.84mし 6.0m mol)、 乾燥エタノール (5ml)を用いて製造例 208 . の ） と同様の 操作を行い、 シ リ カゲルクロマ ト グラフィー （へキサン ： 酢酸ェチ ル = 2 ： 1 ) で精製し、 次の物性値を有する標題化合物 （ 190mg, 0 • 64mraol)を得た。  b) 4-Hydroxy-1,5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidine U80mg, 1.Ommol), oxychlorine (1.0ml), 2-aminoaminodan (270mg, 2. Ommol), triethylamine (0.84 mmol and 6.0 mmol), and dry ethanol (5 ml), the same operation as in Production Example 208 was performed, and silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate) was performed. = 2: 1) to give the title compound (190 mg, 0 • 64 mraol) having the following physical data.
1 H N M R ( 400MHz, CDCh) ： δ 2.32(3H， s)， 2.38 (3H, s), 2.93 (2H, m), 3.50 (2H, m)， 5.09(1H, m) , 5.62(1H, br.d), 7.20 ( 2H, m), 7.26 (2H, m) , 8.42(1H, s)。 1 HNMR (400 MHz, CDCh): δ 2.32 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.93 (2H, m), 3.50 (2H, m), 5.09 (1H, m), 5.62 (1H, br. d), 7.20 (2H, m), 7.26 (2H, m), 8.42 (1H, s).
M S (FAB) ： ra/z 296 (M+H) + 。 MS (FAB): ra / z 296 (M + H) +.
製造例 210 . 4 一 （ 2 イ ンダニルァミ ノ） 一 5 — [ 6 — ( 3 - メチルピリ ジル） ] チエノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミ ジ a ) ェチル 2 —ア ミ ノー 5 — [ 6 — ( 3 —メ チルピリ ジル） ] チオフヱ ン一 3 —カルボキシレ一 卜 （520mg， 2. Ommol ) 、 ホルムァ ミ ド (4ml)を用いて製造例 208 . の a ) と同様の操作を行い、 次の 物性値を有する 4 —ヒ ドロキシ一 5 — [ 6 — ( 3 _メ チルピリ ジル ) ] チエノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミ ジン （ 330mg, 1.4mmol) を得た。 Production example 210.4 1 (2 indanilamino) 1 5 — [6 — (3- Methylpyridyl)] thieno [2,3-d] pyrimidi a) ethyl 2—amino 5— [6— (3—methylpyridyl)] thiophene-3-carboxylate (520 mg, 2. Ommol) and formamide (4 ml) were used to carry out the same operation as in a) of Production Example 208. 4—Hydroxy-1--5— [6— (3_ (methylpyridyl))] having the following physical data. Thieno [2,3-d] pyrimidine (330 mg, 1.4 mmol) was obtained.
1 H N M R ( 400MHz, DMSO- d6) ： 5 7.27 (1H, d， J = 8Hz), 7.61 (1H, s), 7.82(1H, d， J = 8Hz), 8.15(1H, s), 8.59(1H, s)， 12.48 (1H, br. s) 1 HNMR (400MHz, DMSO- d 6 ): 5 7.27 (1H, d, J = 8Hz), 7.61 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8Hz), 8.15 (1H, s), 8.59 ( 1H, s), 12.48 (1H, br. S)
b ) 4 —ヒ ドロキシ一 5 — [ 6 — ( 3 —メチルピリ ジル） ] チェ ノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミ ジン （ 240mg, 1. Ommol) 、 ォキシ塩化リ ン ( 3. Oml) . 2 —ァ ミ ノイ ンダン （ 270mg， 2. Ommol) . ト リェチルァ ミ ン （2.8ml， 20mmol)、 乾燥エタ ノール ( 6ml)を用いて製造例 208 . の b ) と同様の操作を行い、 シ リ カゲルクロマ ト グラフィー （塩 化メチレン ： 酢酸ェチル = 1 : 1 ) で精製し、 次の物性値を有する 標題化合物 （ 140rag, 0.38匪 ol)を得た。  b) 4-Hydroxy-5-[6-(3-Methylpyridyl)] ceno [2,3-d] pyrimidine (240 mg, 1.0 mmol), oxychloride (3. Oml). —Amino indane (270 mg, 2.Ommol). Triethylamine (2.8 ml, 20 mmol) and dry ethanol (6 ml) were used to carry out the same procedure as in b) of Production Example 208. Purification by chromatography (methylene chloride: ethyl acetate = 1: 1) afforded the title compound (140 rag, 0.38 bandol) having the following physical data.
1 H N M R ( 400MHz, CDCU) ： δ 2.57 (3Η, s), 2.60 (2H, m) , 3.29 (2Η, m), 4.97(2Η, m) , 6.85(1Η, d, J = 8Hz), 7.06(1Η, s), 7.15-7.20(4Η, m) , 7.35(1Η, m) , 8.52(1Η, m) , 8°.54 (1Η, s) 。  1 HNMR (400MHz, CDCU): δ 2.57 (3Η, s), 2.60 (2H, m), 3.29 (2Η, m), 4.97 (2Η, m), 6.85 (1Η, d, J = 8Hz), 7.06 ( 1Η, s), 7.15-7.20 (4Η, m), 7.35 (1Η, m), 8.52 (1Η, m), 8 ° .54 (1Η, s).
Μ S (FAB) ： ra/z 359 (Μ+Η) + 。 Μ S (FAB): ra / z 359 (Μ + Η) +.
製造例 2U . 4 - ( 2 —イ ンダニルァミ ノ） _ 5 一イ ソプロ ピル—  Production example 2U. 4-(2 — Indanilamino) _ 5
チエノ [ 2 , 3 — d ] ピリ ミ ジン  Thieno [2,3—d] pyrimidine
a ) ェチル 2 —ア ミ ノー 4 一イ ソプロ ピルチオフヱ ン一 3 —力 ルボキシ レー ト （ 800mg， 3.8mmol) 、 ホルムアミ ド （5ml)を用いて 製造例 208 . の a ) と同様の操作を行い、 次の物性値を有する 4 一 ヒ ドロキシー 5 —イ ソプロ ピルチェノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミ ジン （ 330mg, 1.7mraol ) を得た。 a) The same operation as in a) of Production Example 208. was carried out using ethyl 2- (amino-4-isopropyrthiophene-13-potassium ruboxylate (800 mg, 3.8 mmol) and formamide (5 ml). 4-hydroxy-5-isopropirceno [2,3-d] pyrimidine with the following physical properties: 330 mg, 1.7 mraol).
1 H N M R ( 400MHz, DMSO- d6) : δ 1.33(6H， d, J = 7Hz)， 3.75 (1H， m), 6.95(1H， s), 8.00(1H， s), 11.43(1H, br.s)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.33 (6 H, d, J = 7 Hz), 3.75 (1 H, m), 6.95 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 11.43 (1 H, br. s).
b ) 4ー ヒ ドロキシ一 5—イ ソプロ ピルチェノ [ 2 , 3 - d ] ピ リ ミ ジ ン （ 200mg, 1.03mmol)、 ォキシ塩化リ ン （ L Oml)、 2—ア ミ ノイ ンダン塩酸塩 （ 200mg， 1.2mmol) 、 ト リ ェチルァ ミ ン （ 1. Omし b) 4-Hydroxy-1-5-isopropylpirceno [2,3-d] pyrimidine (200mg, 1.03mmol), oxychlorine (LOml), 2-aminoinodandan hydrochloride (200mg) , 1.2 mmol), triethylamine (1.0 Om
7.2mraol) 、 乾燥エタ ノール （5ml)を用いて製造例 208 . の b ) と 同様の操作を行い、 シ リ カゲルク ロマ ト グラフ ィー （へキサン ： 酢 酸ェチル = : 1 ) で精製し、 次の物性値を有する標題化合物 （19 Omg, 0.64mmol)を得た。 7.2mraol) and dried ethanol (5 ml), and the same operation as in b) of Production Example 208 was performed, followed by purification by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate =: 1). The title compound (19 Omg, 0.64 mmol) having the following physical data was obtained.
1 H N M R ( 400MHz, CDC13) ： δ 1.25(6H, d, J=7Hz), 2.96(3 H, m), 3.50 (2H, dd, J = 7Hz, 16Hz), 5.16(1H, m) , 5.63(1H, br. d )， 6.87(1H, s)， 7.20 (2H, m) , 7.26 (2H, m)， 8.49(1H, s) 。 1 HNMR (400MHz, CDC1 3) : δ 1.25 (6H, d, J = 7Hz), 2.96 (3 H, m), 3.50 (2H, dd, J = 7Hz, 16Hz), 5.16 (1H, m), 5.63 (1H, br. D), 6.87 (1H, s), 7.20 (2H, m), 7.26 (2H, m), 8.49 (1H, s).
M S (FAB) ： m/z 310 (M+H) + 。 MS (FAB): m / z 310 (M + H) + .
製造例 212 . 4— ( 5—メ ト キシイ ンダン一 2—ィ ル） ァ ミ ノ 一  Production Example 212. 4— (5-Methoxyindane-2-yl)
5—メ チルチエノ [ 2 , 3— d ] ピリ ミ ジ ン  5—Methithieno [2,3—d] pyrimidine
前記参考製造例 1 . の b ) で合成した、 2—ア ミ ノ ー 5—メ ト キ シィ ンダン （ 90mg) 、 4— ク ロ口一 5—メ チルチエノ [ 2 , 3— d ] ピリ ミ ジ ン （90mg, 0.50mmol) 、 卜 リ エチルァ ミ ン （0.23mし 1. 7mmol)、 エタ ノール ( 1ml)を用いて製造例 208 . の b ) と同様の操 作を行い、 シ リ カゲルクロマ ト グラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 4 : 1 ) で精製し、 次の物性値を有する標題化合物 （20mg， 0.06 4mraol)を得た。  2-amino-5-methoxindan (90 mg), 4-chloro-5-methylthieno [2,3-d] pyrimidi synthesized in b) of Reference Production Example 1. (90 mg, 0.50 mmol), triethylamine (0.23 m to 1.7 mmol), and ethanol (1 ml) were used to perform the same operation as in b) of Production Example 208. Purification with (hexane: ethyl acetate = 4: 1) gave the title compound (20 mg, 0.064 mraol) having the following physical data.
1 H NMR ( 400MHz, CDCh) ： δ 2.47(3H, s), 2.88 (2H, m) , 3.45(2H, ra), 3.80 (3H, s)， 5.10(1H, m) , 5.13(1H, br.d), 6.76 ( 1H， m), 6.80(2H， ra) , 8.47(1H, s)。 1 H NMR (400MHz, CDCh) : δ 2.47 (3H, s), 2.88 (2H, m), 3.45 (2H, ra), 3.80 (3H, s), 5.10 (1H, m), 5.13 (1H, br .d), 6.76 (1H, m), 6.80 (2H, ra), 8.47 (1H, s).
M S (FAB) ： m/z 312 (M+H) + 。 製造例 213 . 4 - ( 5 — ヒ ドロキシイ ンダン一 2 —ィ ル） ァ ミ ノ _ 5 — メ チルチエノ [ 2 , 3 — d ] ピ リ ミ ジ ン 前記参考製造例 1 . で合成した、 2 — （ t e r t —ブ トキシカル ボニルァ ミ ノ ） 一 5 — ヒ ドロキシイ ンダン （ 130mg， 0.50mraol)に 4 N 塩酸—ジォキサン （ 2.3ml)、 酢酸 （6.9ml)を加え、 室温で 1 0分 間撹拌した。 溶媒を減圧留去して、 2 —ァミ ノ— 5 — ヒ ドロキシィ ンダン塩酸塩を粗生成物と して得た。 MS (FAB): m / z 312 (M + H) +. Production Example 213.4- (5—Hydroxyindan-1-yl) amino_5—methylthieno [2,3—d] pyrimidine Synthesized in Reference Production Example 1 above, 2— (N-tert-Butoxycarbonylamino) -1-5-hydroxyindan (130 mg, 0.50 mraol) was added with 4 N hydrochloric acid-dioxane (2.3 ml) and acetic acid (6.9 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2-amino-5-hydroxydindane hydrochloride as a crude product.
これをエタ ノール （ 3ml)に溶解し、 ト リ ェチルァ ミ ン （0. 14ml， 1. Ommol) , 4 — ク ロ口一 5 —メ チルチエノ [ 2 ， 3 - d ] ピリ ミ ジ ン （83rag, 0.60mmol) 、 を用いて製造例 208 . の b ) と同様の操作 を行い、 シ リ カゲルクロマ ト グラフィー （塩化メチレン ： 酢酸ェチ ル = 2 ： 1 ) で精製し、 次の物性値を有する標題化合物 （ 17mg, 0. 057mmol ) を得た。  This was dissolved in ethanol (3 ml), and triethylamine (0.14 ml, 1. Ommol), 4-chloro-1,5-methylthieno [2,3-d] pyrimidine (83rag, 0.60 mmol) and purified by silica gel chromatography (methylene chloride: ethyl acetate = 2: 1) using the same procedure as in Production Example 208, b). The compound (17 mg, 0.057 mmol) was obtained.
1 H N M R ( 400MHz, DMS0-d6) ： δ 2.56(3H, s), 2.94 (2H, m) ， 3.22 (2H, m), 4.97(1H, m) , 6.55 (2H, m) , 6.63(1H, s)， 7.00(1 H, d, J = 8Hz)， 7. 14(1H, s)， 8.35(1H, s), 9.06(1H, s) 。 1 HNMR (400MHz, DMS0-d 6): δ 2.56 (3H, s), 2.94 (2H, m), 3.22 (2H, m), 4.97 (1H, m), 6.55 (2H, m), 6.63 (1H , s), 7.00 (1H, d, J = 8Hz), 7.14 (1H, s), 8.35 (1H, s), 9.06 (1H, s).
M S (FAB) ： m/z 298 (M+H) + 。 MS (FAB): m / z 298 (M + H) <+>.
I R (KBr) ： v 3470, 1580, 1500 cm ―'。  I R (KBr): v 3470, 1580, 1500 cm ― '.
製造例 214 . 4 - ( 5 —フ エ ノキシイ ンダン一 2 —ィ ル） ァ ミ ノ — 5 —メ チルチエノ [ 2 ， 3 - d ] ピ リ ミ ジ ン a ) 参考製造例 1 . で合成した、 2 — ( t e r t —ブ ト キシカル ボニルァ ミ ノ ） 一 5 — ヒ ドロキシイ ンダン （ 100mg， 0.40mmol)をァ セ ト ン （2ral)に溶解し、 炭酸力 リ ウム （ 58mg, 0.45mraol ) 、 ベンジ ルブロマイ ド （48/ l， 0.40mmol)を加えて 3時間加熱還流した。 反 応液をエーテルで抽出、 乾燥後に溶媒を減圧留去して、 次の物性値 を有する、 2 — ( t e r t —ブ トキシカルボニルァ ミ ノ） 一 5 —フ エ ノキシイ ンダン （ 120rag, 0.36mmol)を得た。 1 H N M R ( 400MHz, CDC13) ： δ 1.44(9H, s)， 2.72 (2H, ra) , 3.22 (2H, m), 4.48(1H, m) , 4.74(1H, m) , 5.04 (2H, s), 6.79(1H, m), 6.84(1H, m) , 7.09(1H, m) , 7.29- 7.43 (5H, m) 。 Production Example 214.4- (5—Phenoxyindan-2-yl) amino—5—methylthieno [2,3-d] pyrimidine a) Synthesized in Reference Production Example 1. 2 — (tert-butoxycarbonylamino) 1-5 — Hydroxyindane (100mg, 0.40mmol) dissolved in acetone (2ral), lithium carbonate (58mg, 0.45mraol), benzyl bromide (48 / l, 0.40 mmol) was added and the mixture was heated under reflux for 3 hours. The reaction solution was extracted with ether, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 2-((tert-butoxycarbonylamino) -15-phenoxyindane (120 rag, 0.36 mmol) having the following physical properties. I got 1 HNMR (400MHz, CDC1 3) : δ 1.44 (9H, s), 2.72 (2H, ra), 3.22 (2H, m), 4.48 (1H, m), 4.74 (1H, m), 5.04 (2H, s ), 6.79 (1H, m), 6.84 (1H, m), 7.09 (1H, m), 7.29-7.43 (5H, m).
M S (FAB) ： ra/z 340 (M+H) + 。 MS (FAB): ra / z 340 (M + H) +.
b ) 1 — ( t e r t —ブ ト キシカノレボニルァ ミ ノ ） 一 5 —フ エ ノ キシイ ンダン （ 120mg, 0.36mmol)、 4 N 塩酸一ジォキサン （ 1.7ml) 、 酢酸 (5.1ml)を用いて製造例 213 . と同様の操作を行い、 次の物 性値を有する、 2 —ァ ミ ノ一 5 —フヱ ノキシイ ンダン塩酸塩 （ 99mg , 0.36ramol) を得た。  b) 1- (tert-butoxycanolevonylamino) -5-phenoxyindane (120mg, 0.36mmol), 4N monodioxane hydrochloride (1.7ml), acetic acid (5.1ml) The same operation as in Production Example 213 was carried out to give 2-amino-5-phenyloxyindane hydrochloride (99 mg, 0.36 ramol) having the following physical data.
1 H N M R ( 400MHz, DMS0-d6) ： δ 2.88 (2Η, m) , 3.21 (2Η, m) , 3.98(1Η, m), 5.08(1Η， m) , 6.84(1Η, m), 6.63(1Η, s), 6.95(1Η , ra), 7.16(1Η, m)， 7.32-7.43 (5Η, ra) , 8.09 (2Η, br.)。 1 HNMR (400MHz, DMS0-d 6): δ 2.88 (2Η, m), 3.21 (2Η, m), 3.98 (1Η, m), 5.08 (1Η, m), 6.84 (1Η, m), 6.63 (1Η , s), 6.95 (1Η, ra), 7.16 (1Η, m), 7.32-7.43 (5Η, ra), 8.09 (2Η, br.).
Μ S (FAB) ： m/z 240 (M+H) + 。 Μ S (FAB): m / z 240 (M + H) +.
c ) 2 —ァミ ノ 一 5 —フ ヱ ノキシイ ンダン塩酸塩 （99mg, 0.36mra ol) 、 エタ ノール （3ml)、 ト リ ェチルァ ミ ン （92〃 し 0.66mmol)、 4 一 ク ロ ロ ー 5 — メ チルチエノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミ ジ ン （ 6 lmg, 0.33mmol) 、 を用いて製造例 208 . の b ) と同様の操作を行い、 シ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー （へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で 精製し、 次の物性値を有する標題化合物 （51mg， 0.13mmol) を得た  c) 2—Amino-5—Phenoxyindan hydrochloride (99 mg, 0.36 mmol), ethanol (3 ml), triethylamine (92〃0.66 mmol), 41-chloro-5 — Using methyl thieno [2,3-d] pyrimidine (6 lmg, 0.33 mmol), perform the same operation as in b) of Production Example 208 to obtain silica gel chromatographic Purification with xane: ethyl acetate = 1: 1) gave the title compound (51 mg, 0.13 mmol) having the following physical data.
1 H N M R ( 400MHz, CDC13) ： δ 2.47(3H, s), 2.87 (2H, m)， 3.45(2H, m), 5.05(2H, s)， 5.11 (1H, ra) , 5.63(1H, br. d), 6.82 ( 2H, m), 6.89(1H, s), 7.15(1H, d, J=8Hz), 7.32-7.44 (5H, m) , 8 . 7(1H, s)。 1 HNMR (400MHz, CDC1 3) : δ 2.47 (3H, s), 2.87 (2H, m), 3.45 (2H, m), 5.05 (2H, s), 5.11 (1H, ra), 5.63 (1H, br d), 6.82 (2H, m), 6.89 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 8Hz), 7.32-7.44 (5H, m), 8.7 (1H, s).
M S (FAB) ： m/z 388 (M+H) + 。  MS (FAB): m / z 388 (M + H) +.
I R (KBr) ： v 3460, 1570, 1500, 1450, 1240, 1010 cm 一1。 IR (KBr): v 3460, 1570, 1500, 1450, 1240, 1010 cm one 1.
製造例 215 . 4 - [ 5 — [ ( E ) - 2 - ( 4 —メ チルフ ヱニル） ェテニル] イ ンダン一 2 —ィ ル] ア ミ ノ ー 5 —メ チ ルチエノ [ 2 ， 3 - d ] ピリ ミ ジ ン Production example 215.4-[5-[(E)-2-(4-methylphenyl) Ethenyl] indan-1 2 —yl] amino 5 —methylthieno [2,3-d] pyrimidine
a ) 参考製造例 2 . で合成した、 2 — ( t e r t —ブ トキシカル ボニルァ ミ ノ ） 一 5 — [ ( E ) - 2 - ( 4 —メ チルフ ヱニル） ェテ ニル] イ ンダン （20mg, 0.060ramol) , 4 N 塩酸一ジォキサン （ 2.0m 1)、 酢酸 (6.0ml)を用いて製造例 213 と同様の操作を行い、 次の物 性値を有する、 2 —ァ ミ ノ 一 5 — [ ( E ) 一 2 — ( 4 —メ チルフ ヱ ニル） ェテュル] イ ンダン塩酸塩 （ 16mg, 0.06mmol) を得た。  a) 2— (tert-Butoxycarbonylamino) -1 5 — [(E) -2- (4-methylthiophenyl) ethenyl] indane (20 mg, 0.060ramol) synthesized in Reference Production Example 2 ), 4 N Monodioxane hydrochloride (2.0 ml) and acetic acid (6.0 ml) were used to carry out the same operations as in Preparation Example 213, and the following physical properties were obtained. 1) 2- (4-Methylphenyl) ethyl] indane hydrochloride (16 mg, 0.06 mmol) was obtained.
1 H N M R ( 400MHz, MeOH-d4) ： δ 2.33 (3Η, s)， 3.02 (2H, m) , 3.40 (2H, m), 4. 10(1H, m)， 7. 10-7. 17(4H, m) , 7.27(1H, m) , 7 .42 (3H, m), 7.49(1H, m) 。 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ): δ 2.33 (3Η, s), 3.02 (2H, m), 3.40 (2H, m), 4.10 (1H, m), 7.10-7.17 ( 4H, m), 7.27 (1H, m), 7.42 (3H, m), 7.49 (1H, m).
b ) 2 —ァ ミ ノ 一 5 — [ ( E ) — 2 — （ 4 ーメ チルフ ヱニル） ェ テニル] イ ンダン塩酸塩 （ 16mg, 0.06mmol) 、 エタ ノール （0.6ml) 、 ト リ ェチルァ ミ ン （50〃 し 0.36mmol)、 4 一 ク ロ口一 5 —メ チル チエノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミ ジ ン （ llmg, 0.060mmol)を用いて製造 例 208 . の b ) と同様の操作を行い、 シ リ カゲルクロマ ト グラフィ 一 （へキサン ： 酢酸ェチル = 4 : 1 ) で精製し、 次の物性値を有す る標題化合物 （ 14mg, 0.035mmol)を得た。  b) 2-amino 5-[(E)-2-(4-methylphenyl) ethenyl] indane hydrochloride (16 mg, 0.06 mmol), ethanol (0.6 ml), triethylamine (50〃0.36 mmol), 4-chloro-1-eno- [2,3-d] pyrimidine (llmg, 0.060 mmol), the same procedure as in Example 208, b). The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give the title compound (14 mg, 0.035 mmol) having the following physical data.
1 H N M R ( 400MHz, CDCU) ： δ 2.36 (3Η, s)， 2.47 (3H, s), 2.93(2H, m), 3.51 (2H, m) , 5. 13(1H, m) , 5.63(1H, br. d), 6.80 ( 1H， s), 7.06 (2H, s), 7. 16(2H, m) , 7.23(1H, m) , 7.34(1H, m)， 7.41 (3H, m)， 8.48(1H, s)。 1 HNMR (400MHz, CDCU): δ 2.36 (3Η, s), 2.47 (3H, s), 2.93 (2H, m), 3.51 (2H, m), 5. 13 (1H, m), 5.63 (1H, br. d), 6.80 (1H, s), 7.06 (2H, s), 7.16 (2H, m), 7.23 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.41 (3H, m), 8.48 (1H, s).
M S (FAB) ： ra/z 398 (M+H) + 。 MS (FAB): ra / z 398 (M + H) +.
I R (KBr) ： v 1570, 1500 cm "Ό  I R (KBr): v 1570, 1500 cm "Ό
製造例 216 . 4 一 （ 5 —メ ト キシカルボニルイ ンダン一 2 —ィ ル  Production Example 216.4- (5-Methoxycarbonylindane-2-yl)
) ァ ミ ノ 一 5 —メ チルチエノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミ ジ ン 前記参考製造例 3 . で合成した 2 — ( t e r t _ブ トキシカルボ ニルァ ミ ノ ） 一 5 —メ ト キシカルボニルイ ンダン （ 60mg, 0.21mmol ) 、 4 N 塩酸一ジォキサン （ 1.0ml ) 、 酢酸 （3. Oml)続いて、 エタ ノール （ lml)、 卜 リ エチルァ ミ ン （88〃 し 0.63mmol) . 4 — ク ロ 口 — 5 —メ チルチエノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミ ジ ン （39mg， 0.21mmol) を用いて製造例 213 . と同様の操作を行い、 シ リ カゲルクロマ ト グ ラフィ ー （塩化メチレン ： 酢酸ェチル = 6 ： 1 ) で精製し、 次の物 性値を有する標題化合物 （32mg， 0.094mmol)を得た。 ) Amino 1-methylthieno [2, 3-d] pyrimidin 2— (tert-butoxycarbonylamino) 15-methoxycarbonylindane (60 mg, 0.21 mmol) synthesized in Reference Production Example 3 above, 4N monodioxane hydrochloride (1.0 ml), acetic acid (3. Oml), followed by ethanol (lml), triethylamine (88〃0.63mmol). 4—Cro mouth—5—methylthieno [2,3-d] pyrimidine (39mg, 0.21mmol) )) And purified by silica gel chromatography (methylene chloride: ethyl acetate = 6: 1) to give the title compound (32 mg, 0.094%) having the following physical data. mmol).
1 H N M R ( 400MHz, CDCU) ： δ 2.47(3H, s), 2.98(2H, m) , 3.54 (2H, m)， 3.91 (3H, s)， 5.15(1H, m) , 5.60(1H, br.d), 6.82 ( 1H, s), 7.32 (2H, m) , 7.91 (1H, m) , 7.94(1H, m) , 8.48(1H, s)。 M S (FAB) ： m/z 340 (M+H) + 。 1 HNMR (400MHz, CDCU): δ 2.47 (3H, s), 2.98 (2H, m), 3.54 (2H, m), 3.91 (3H, s), 5.15 (1H, m), 5.60 (1H, br. d), 6.82 (1H, s), 7.32 (2H, m), 7.91 (1H, m), 7.94 (1H, m), 8.48 (1H, s). MS (FAB): m / z 340 (M + H) +.
I R (KBr) ： v 1720, 1570， 1500, 1270 cm 一'。  I R (KBr): v 1720, 1570, 1500, 1270 cm.
製造例 217 . 4 - ( 5 —カルボキシイ ンダン一 2 —ィ ル） ァ ミ ノ  Production Example 217.4- (5-Carboxyindane-2-yl) amino
_ 5 —メチルチエノ [ 2 , 3 — d ] ピ リ ミ ジ ン ナ ト リ ウム塩  _ 5 —Methylthieno [2,3—d] pyrimidinin sodium salt
前記製造例 216 . で合成した、 4 — ( 5 —メ トキシカルボ二ルイ ンダン一 2 —ィ ル） ア ミ ノ ー 5 —メ チルチエノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミ ジン （27mg, 0.08mraol) 、 メ タ ノール （ 1ml)、 1 N 水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 （88 i I)を 7時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去して得 られた残渣に酢酸ェチルを加えて、 生じた沈殿を濾取して次の物性 値を有する標題化合物 （25mg, 0.072mmol)を得た。  4— (5—Methoxycarbinylindane 1-2—yl) amino 5—Methylthieno [2,3-d] pyrimidine (27 mg, 0.08 mraol) synthesized in the above Production Example 216. Methanol (1 ml) and 1 N aqueous sodium hydroxide solution (88 iI) were heated to reflux for 7 hours. Ethyl acetate was added to the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, and the resulting precipitate was collected by filtration to give the title compound (25 mg, 0.072 mmol) having the following physical data.
1 H N M R ( 400MHz, DMSO- d6) ： δ 2.57 (3Η, s)， 3.03(2H, m) ， 3.34 (2H, m), 5.01 (1H, m) , 6.58(1H, br.d), 7.08(1H, m) , 7.1 5(1H, s)， 7.68(1H, m)， 7.71 (1H, m)， 8.37(1H, s) 。 1 HNMR (400MHz, DMSO- d 6 ): δ 2.57 (3Η, s), 3.03 (2H, m), 3.34 (2H, m), 5.01 (1H, m), 6.58 (1H, br.d), 7.08 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.68 (1H, m), 7.71 (1H, m), 8.37 (1H, s).
M S (FAB) : m/z 326 (M+H) + ， 348 (M+Na) + 。 MS (FAB): m / z 326 (M + H) +, 348 (M + Na) +.
I R (KBr) ： v 3450, 1570, 1550, 1500, 1430, 1400 cm ―'。 製造例 218 . N—プロ ピル一 2 — ( 5 —メチルチエノ [ 2 , 3 — d ] ピリ ミ ジン一 4 —ィル） ァミ ノ一 5 —イ ンダン 力ルポキサミ ド IR (KBr): v 3450, 1570, 1550, 1500, 1430, 1400 cm ― '. Production Example 218. N-Propyl 1 2 — (5 — Methylthieno [2, 3 — d] Pyrimidine 1 4 —yl) Amino 5 — Indane
a ) 参考製造例 4 . で合成した、 1 — ( t e r t —ブトキシカル ボニルァミ ノ） 一 5 —カルボキシイ ンダン （ 30mg, 0. llmmol ) 、 n 一プロ ピルア ミ ン （20 し 0.24mmol)、 ト リェチルァミ ン （ 0.20ml , 1.4闕 ol)、 プロパンホスホン酸無水物 （0.3ml) (特開昭 5 5 - 1 a) 1- (tert-Butoxycarbonylamino) -15-carboxyindan (30 mg, 0.1 mmol), n-propylamine (20 to 0.24 mmol), triethylamine synthesized in Reference Production Example 4. (0.20ml, 1.4gol), propanephosphonic anhydride (0.3ml)
0 0 3 4 6号公報参照） 、 ジメチルァミ ノ ピリ ジン （触媒量） を塩 化メチレン （0.25ml) 中、 室温で 3 0分間撹拌した。 反応液を酢酸 ェチルで希釈し、 飽和硫酸水素カ リ ウム水溶液、 飽和食塩水、 飽和 炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した。 And dimethylamino pyridine (catalytic amount) were stirred in methylene chloride (0.25 ml) at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen sulfate, a saturated aqueous solution of sodium chloride, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and then dried over anhydrous sodium sulfate. .
溶媒を減圧留去して得られた残渣をシ リ カゲルクロマ ト グラフィ 一 （へキサン ： 酢酸ェチル = 4 ： 1 〜 3 ： 7 ) で精製し、 次の物性 値を有する、 N—プロ ピル一 2 — ( t e r t —ブトキシカルボニル ァミ ノ） 一 5 —イ ンダンカルボキサミ ド （ 22mg, 0.070mmo 1 )を得た  The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1 to 3: 7), and N-propyl-1 2 having the following physical properties was obtained. — (Tert-Butoxycarbonylamino) -5-indanecarboxamide (22mg, 0.070mmo 1) was obtained.
1 H N M R ( 400MHz, CDCh) ： δ 0.99 (3Η, t, J=8Hz), 1.45(9 H, s)， 1.65(2H, q, J = 7Hz)， 2.81 (2H, dd, J = 5Hz, 16Hz)， 3.31 (2 H， dd, J = 7Hz, 16Hz), 3.41 (2H, q, J = 6Hz), 4.50(1H, br. s), 4.7 0(1H, br. s), 6.07(1H, br. s), 7.24(1H, d, J = 8Hz), 7.55(1H, d, 1 HNMR (400 MHz, CDCh): δ 0.99 (3Η, t, J = 8 Hz), 1.45 (9 H, s), 1.65 (2H, q, J = 7 Hz), 2.81 (2H, dd, J = 5 Hz, 16 Hz) ), 3.31 (2 H, dd, J = 7 Hz, 16 Hz), 3.41 (2H, q, J = 6 Hz), 4.50 (1H, br.s), 4.70 (1H, br.s), 6.07 (1H, br.s), 7.24 (1H, d, J = 8Hz), 7.55 (1H, d,
J = 8Hz), 7.62(1H, s)。 J = 8Hz), 7.62 (1H, s).
M S (FAB) ： m/z 319 (M+H) + 。 MS (FAB): m / z 319 (M + H) <+> .
1 R (KBr) ： v 1690, 1640, 1540, 1170 cm ―'。  1 R (KBr): v 1690, 1640, 1540, 1170 cm ― '.
b ) N—プロ ピル一 2 — （ t e r t —ブ トキシカルボニルァミ ノ ) — 5 —イ ンダンカルボキサミ ド （22mg， 0.070mraol). 4 N 塩酸— ジォキサン （2ml)、 酢酸 (6.0ml)を用いて製造例 213 と同様の操作 を行い、 N—プロ ピル一 2 —ァミ ノ一 5 _イ ンダンカルボキサミ ド 塩酸塩を得た。 次に、 エタ ノール （ lml)、 ト リェチルァミ ン （0.50 ml, 3.6匪 ol) 、 4 —クロ口 一 5 —メチルチエノ [ 2 , 3 — d ] ピリ ミ ジン （ 18mg， 1. Omraol)を用いて製造例 2 0 8 の b ) と同様の操作 を行い、 シ リ カゲルクロマ ト グラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1 〜 1 ： 2 ) で精製して、 次の物性値を有する標題化合物 （ 12mg, 0· 033mmol)を得た。 b) N-Propyl-2- (tert-butoxycarbonylamino) -5-Indanecarboxamide (22mg, 0.070mraol). 4N Hydrochloric acid-dioxane (2ml), acetic acid (6.0ml) The same operation as in Production Example 213 Was carried out to obtain N-propyl-12-amino-5_indanecarboxamide hydrochloride. Next, it is manufactured using ethanol (lml), triethylamine (0.50 ml, 3.6 marl ol), 4-chloro-1,5-methylthieno [2,3-d] pyrimidine (18mg, 1. Omraol). Purify by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1 to 1: 2) by performing the same operation as in Example 208 b) to obtain the title compound (12 mg, 0.033 mmol).
1 H N M R ( 400MHz, CDCU) ： δ 0.99 (3Η, t， J = 7Hz), 1.70(2 H, ra), 2.46 (3H, d, J = lHz)， 2.97 (2H, dd, J = 5Hz, 16Hz), 3.42(2 H, q, J = 6Hz)， 3.52(2H, dd, J = 7Hz, 16Hz)， 5. 12(1H, m) , 5.60(1 H, br. d), 6. 10(1H, br. s), 6.84(1H, s), 7.29(1H, d, J = 8Hz), 7 .58(1H, d, J = 8Hz), 7.68(1H, s), 8.47(1H, s) 。 1 HNMR (400MHz, CDCU): δ 0.99 (3Η, t, J = 7Hz), 1.70 (2H, ra), 2.46 (3H, d, J = lHz), 2.97 (2H, dd, J = 5Hz, 16Hz) ), 3.42 (2H, q, J = 6Hz), 3.52 (2H, dd, J = 7Hz, 16Hz), 5.12 (1H, m), 5.60 (1H, br.d), 6.10 ( 1H, br.s), 6.84 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8 Hz), 7.68 (1H, s), 8.47 (1H, s ).
M S (FAB) ： m/z 367 (M+H) + 。 MS (FAB): m / z 367 (M + H) <+>.
I R (KBr) ： v 1650, 1570, 1490 cm 一'。  I R (KBr): v 1650, 1570, 1490 cm 1 '.
製造例 219 . N—フエニル一 2 — （ 5 —メチルチエノ [ 2 , 3 - d ] ピ リ ミ ジ ン _ 4 —ィ ル） ァ ミ ノ 一 5 —イ ンダン 力ルボキサミ—ド  Production Example 219 N-Phenyl-1- (5-methylthieno [2,3-d] pyrimidine_4—yl) amino-5-Indaneylboxamide
a ) 参考製造例 4 . で合成した、 2 — ( t e r t —ブ トキシカル ボニルァミ ノ） — 5 —カルボキシイ ンダン （30mg, 0. llmmol) 、 ァ 二リ ン （21 // 1, 0.23mmol)、 ト リェチルァミ ン （ 0.20m 1 , 1.4mmol) 、 プ口パンホスホン酸無水物 （ 0.3ml)、 ジメチルァミ ノ ピリ ジン （ 触媒量） 、 塩化メチレン （0.25ml) を用いて製造例 218 の a ) と同 様の操作を行い、 シ リ カゲルクロマ ト グラフィー （へキサン ： 酢酸 ェチル = 4 ： 1 〜 7 ： 3 ) で精製し、 次の物性値を有する、 N—フ ェニル一 2 — （ t e r t —ブ トキシカルボニルァミ ノ） _ 5 —イ ン ダンカルボキサミ ド （27mg, 0.077mmol)を得た。  a) 2-((tert-butoxycarbonylamino) -5-carboxyindan (30 mg, 0.1 mmol), aline (21 // 1, 0.23 mmol), Similar to Production Example 218a) using lyethylamine (0.20 ml, 1.4 mmol), lipopanpanphosphonic anhydride (0.3 ml), dimethylaminopyridine (catalytic amount), and methylene chloride (0.25 ml). The product was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1 to 7: 3), and N-phenyl-1- (tert-butoxycarbonylamide) having the following physical properties was obtained. No.) _ 5—Indanecarboxamide (27 mg, 0.077 mmol) was obtained.
1 H N M R ( 400MHz, CDCU) ： δ 1.46(9H, s), 2.85 (2H, dd， J = 5Hz, 16Hz), 3.31 (2H， dd, J = 7Hz, 16Hz), 4.40(1H, m) , 4.50(1 H， br. s), 4.75(1H, br. s), 7.14(1H, t, J = 7Hz), 7.35 (2H, d, J = 8Hz)， 7.63 (2H, d， J=8Hz), 7.66(1H, d, J = 8Hz), 7.72(1H, s), 7 .81 (1H, s)。 1 HNMR (400MHz, CDCU): δ 1.46 (9H, s), 2.85 (2H, dd, J = 5Hz, 16Hz), 3.31 (2H, dd, J = 7Hz, 16Hz), 4.40 (1H, m), 4.50 (1H, br.s), 4.75 (1H, br.s), 7.14 (1H, t, J = 7Hz), 7.35 (2H, d, J = 8Hz), 7.63 (2H, d, J = 8Hz), 7.66 (1H, d, J = 8Hz), 7.72 (1H, s), 7.81 (1H, s).
M S (FAB) ： m/z 353 (M+H) + 。  MS (FAB): m / z 353 (M + H) <+>.
I R (KBr) ： v 1680, 1540， 1170 cm 一1。 IR (KBr): v 1680, 1540, 1170 cm one 1.
b ) N—フヱニル一 2 — ( t e r t —ブ トキシカルボニルァミ ノ ) — 5 —イ ンダンカルボキサミ ド （27mg， 0.077mmol)、 4 N 塩酸一 ジォキサン （2.0ml)、 酢酸 (6.0ml)を用いて製造例 213 . と同様の 操作を行い、 N—フヱニル一 2 —アミ ノ一 5 —ィ ンダンカルボキサ ミ ド塩酸塩を得た。 次に、 エタ ノール （ lml)、 ト リヱチルァミ ン （ 0.50ml, 3.6mmol) . 4 —クロロー 5 —メチルチエノ [ 2 , 3 — d ] ピリ ミ ジン （ 18mg, 1. Ommol)を用いて製造例 208 . の b ) と同様の 操作を行い、 シ リ カゲルクロマ ト グラフ ィー （へキサン ： 酢酸ェチ ル = 4 ： 1 〜 1 ： 1 ) で精製して、 次の物性値を有する標題化合物 b) N-Phenyl-1-2- (tert-butoxycarbonylamino) -5-indanecarboxamide (27 mg, 0.077 mmol), 4 N monodioxane hydrochloride (2.0 ml), acetic acid (6.0 ml) The same operation as in Production Example 213 was carried out to obtain N-phenyl-12-amino-5-indanecarboxamide hydrochloride. Then, ethanol (lml), tritylamine (0.50ml, 3.6mmol). 4-Chloro-5-methylthieno [2,3-d] pyrimidine (18mg, 1.Ommol) was prepared using 208. Purify by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1 to 1: 1) by performing the same operation as in b) of the above to obtain the title compound having the following physical data.
(8mg, 0.020mmol) を得た。 (8 mg, 0.020 mmol) was obtained.
1 H N M R ( 400MHz, CDC 13 - MeOH-d 4 ) ： δ 2.50 (3Η, s), 3.03( 2H, br. d, J = 6Hz), 3.57(2H, dd, J = 7Hz, 16Hz)， 5.10(1H, br. s), 6.87(1H, s), 7.15(1H, t, J = 7Hz), 7.66 (2H, d, J=8Hz)， 7.75(1 H， d， J = 8Hz), 7.82(1H, s), 8.43(1H, s)。 1 HNMR (400MHz, CDC 1 3 - MeOH-d 4): δ 2.50 (3Η, s), 3.03 (. 2H, br d, J = 6Hz), 3.57 (2H, dd, J = 7Hz, 16Hz), 5.10 (1H, br.s), 6.87 (1H, s), 7.15 (1H, t, J = 7Hz), 7.66 (2H, d, J = 8Hz), 7.75 (1H, d, J = 8Hz), 7.82 (1H, s), 8.43 (1H, s).
M S (FAB) ： m/z 401 (M+H) + 。 MS (FAB): m / z 401 (M + H) + .
I R (KBr) ： v 1640, 1560, 1500, 1370 cm 一1。 IR (KBr): v 1640, 1560, 1500, 1370 cm one 1.
製造例 220 . N—ベンジル一 2 — ( 5 —メチルチエノ [ 2 , 3 —  Production Example 220. N-benzyl-1- (5-methylthieno [2,3—
d ] ピリ ミ ジン一 4 —ィル） ァミ ノ一 5 —イ ンダン カルボキサミ ド  d] pyrimidine-1 4-yl) amino 5-indane carboxamide
a ) 2 - ( t e r t —ブ トキシカルボニルァミ ノ） 一 5 —カルボ キシイ ンダン （ 400mg， 1.44mraol) . ベンジルァミ ン （0.24mし 2.2m mol)、 ト リェチルァミ ン （ 1.4ml, lOmmol) . プロパンホスホン酸無 水物 （ 2. lml)、 ジメチルァミ ノ ピリ ジン （触媒量） 、 塩化メチレンa) 2- (tert-Butoxycarbonylamino) -5-carboxyindane (400mg, 1.44mraol) .Benzylamine (0.24m to 2.2m mol), triethylamine (1.4 ml, lOmmol). Propanephosphonic anhydride (2.1 ml), dimethylaminopyridine (catalytic amount), methylene chloride
( 12ml) を用いて製造例 218 . の a ) と同様の操作を行い、 シ リ カ ゲルクロマ ト グラフィー （塩化メチレン ： メ タ ノール = 9 5 ： 5 ) で精製し、 次の物性値を有する、 N—ベンジル— 2 — (. t e r t - ブ トキシカルボニルァミ ノ） 一 5 —イ ンダンカルボキサミ ド （ 460m g, 1.25mmol)を得た。 (12 ml) and purified by silica gel chromatography (methylene chloride: methanol = 95: 5) by performing the same operation as in a) of Production Example 218. N-benzyl-2 — (. Tert-butoxycarbonylamino) -5-indanecarboxamide (460 mg, 1.25 mmol) was obtained.
1 H N M R ( 400MHz, CDC13) ： δ 1.44 (9Η, s), 2.80 (2H, dd， J = 4Hz, 16Hz), 3.27(2H, dd, J = 3Hz, 12Hz), 4.50(1H, br. s)， 4.6 4(2H, d, J = 5Hz), 4.70(1H, br. s), 6.34(1H, br. s), 7.30 (6H, m) , 7.59(1H， d, J = 8Hz), 7.65(1H, s) 1 HNMR (400MHz, CDC1 3) :. Δ 1.44 (9Η, s), 2.80 (2H, dd, J = 4Hz, 16Hz), 3.27 (2H, dd, J = 3Hz, 12Hz), 4.50 (1H, br s ), 4.6 4 (2H, d, J = 5Hz), 4.70 (1H, br.s), 6.34 (1H, br.s), 7.30 (6H, m), 7.59 (1H, d, J = 8Hz), 7.65 (1H, s)
I R (KBr) ： v 3300, 1690, 1640, 1540， 1280, 1170 cm 一1。 b ) N—ベンジル一 2 — （ t e r t —ブトキシカルボニルァミ ノ ) — 5 —イ ンダンカルボキサミ ド （ 820mg, 2.2mmol) 、 4 N 塩酸一 ジ才キサン （ 10ml) 、 酢酸 （30ml ) を用いて製造例 213 . と同様の 操作を行い、 次の物性値を有する、 N—ベンジル— 2 —アミ ノー 5 —イ ンダンカルボキサミ ド塩酸塩 （ 660mg, 2.2mmol ) を得た。 IR (KBr): v 3300, 1690, 1640, 1540, 1280, 1170 cm one 1. b) Using N-benzyl-1- (tert-butoxycarbonylamino) -5-indanecarboxamide (820 mg, 2.2 mmol), 4 N hydrochloric acid dioxane (10 ml), and acetic acid (30 ml) The same operation as in Production Example 213 was performed to obtain N-benzyl-2-amino-5-indanecarboxamide hydrochloride (660 mg, 2.2 mmol) having the following physical data.
1 H N M R ( 400MHz, DMSO- d6) ： δ 3.01 (2Η, dd, J = 5Hz， 17Hz ), 3.32 (2H, dd, J = 8Hz, 17Hz), 4.03(1H, m)， 4.48 (2H, d J = 6Hz) , 7.23-7.32 (5H, m) , 7.36(1H, d, J = 8Hz), 7.76(1H, d， J = 8Hz), 7.81 (1H, s), 8. 17(3H, br. ), 8.96(1H, m) 。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.01 (2Η, dd, J = 5 Hz, 17 Hz), 3.32 (2H, dd, J = 8 Hz, 17 Hz), 4.03 (1H, m), 4.48 (2H, d J = 6Hz), 7.23-7.32 (5H, m), 7.36 (1H, d, J = 8Hz), 7.76 (1H, d, J = 8Hz), 7.81 (1H, s), 8.17 (3H, br .), 8.96 (1H, m).
c ) N—ベンジル一 2 —アミ ノー 5 —イ ンダンカルボキサミ ド塩 酸塩 （ 660mg， 2.2随 ol) 、 エタ ノール （ 19ml) 、 卜 リエチルァミ ン (0.94ml, 6.7mmol)、 4 — クロ口一 5 —メ チルチエノ [ 2 ， 3 — d ] ピリ ミ ジン （410mg， 2.2mmol) を用いて製造例 208 . の b ) と同 様の操作を行い、 シ リ カゲルクロマ ト グラフィー （塩化メチレン ： メ タ ノール = 9 5 ： 5 ) で精製して得られる固体をエーテルで洗浄 して、 次の物性値を有する標題化合物 （ 580mg, 1. raraol) を得た。 1 H N M R ( 400MHz, DMS0-d6) ： δ 2.57 (3Η, s)， 3.11 (2H, dd , J = 7Hz, 16Hz), 3.42 (2H, dd, J = 8Hz, 10Hz), 4.47(2H, d, J = 6Hz ), 5.05(1H, m), 6.62(1H， d， J = 7Hz), 7.15(1H, s)， 7.23(1H, m) , 7.31 (4H, m), 7.72(1H, d, J = 8Hz), 7.78(1H, s)， 8.37(1H, s), 8.92(1H, m)。 c) N-benzyl-1-amino-5-indanecarboxamide hydrochloride (660 mg, 2.2 mol), ethanol (19 ml), triethylamine (0.94 ml, 6.7 mmol), 4 1 5—Methylthieno [2,3—d] pyrimidine (410 mg, 2.2 mmol) was used to perform the same operation as in b) of Production Example 208, silica gel chromatography (methylene chloride: Nol = 95: The solid obtained by purification in 5) is washed with ether. Thus, the title compound (580 mg, 1. raraol) having the following physical data was obtained. 1 HNMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 2.57 (3Η, s), 3.11 (2H, dd, J = 7 Hz, 16 Hz), 3.42 (2H, dd, J = 8 Hz, 10 Hz), 4.47 (2H, d , J = 6Hz), 5.05 (1H, m), 6.62 (1H, d, J = 7Hz), 7.15 (1H, s), 7.23 (1H, m), 7.31 (4H, m), 7.72 (1H, d , J = 8Hz), 7.78 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.92 (1H, m).
M S (FAB) ： m/z 415(M+H) + 。  MS (FAB): m / z 415 (M + H) <+>.
I R (KBr) ： v 1650, 1570, 1500 cm -1。 IR (KBr): v 1650, 1570, 1500 cm- 1 .
製造例 221 . 2 - [ 5 —メチルチエノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミ ジン Production Example 221.2- [5—Methylthieno [2,3-d] pyrimidine
— 4 —ィル] ァミ ノイ ンダン一 5 —カルボン酸 モ ルホ リ ンアミ ド — 4 — yl] aminoindane 5 — carboxylic acid morpholinamide
a ) 2 — ( t e r t —ブ トキシカルボニルァ ミ ノ） 一 5 —カルボ キシイ ンダン （ l. Olg, 3.6mmol) 、 モルホ リ ン （0.48mし 5.5mmol) 、 ト リェチルァミ ン （3.6ml， 26mmol)、 プロパンホスホン酸無水物 (5.3ml)、 ジメチルァミ ノ ピリ ジン （触媒量） 、 塩化メチレン （27 ml) を用いて製造例 218 . の a ) と同様の操作を行い、 シ リ カゲル クロマ ト グラフィ ー （塩化メチレン ： メ タ ノール = 9 5 ： 5 ) で精 製し、 次の物性値を有する、 1 — ( t e r t —ブ トキシカルボニル ァミ ノ） イ ンダン一 5 —カルボン酸モルホ リ ンアミ ド （ 1.0g, 2.9m mo 1 )を得た。  a) 2— (tert-butoxycarbonylamino) -5-carboxyindane (l. Olg, 3.6mmol), morpholine (0.48m and 5.5mmol), triethylamine (3.6ml, 26mmol), Using propanephosphonic anhydride (5.3 ml), dimethylaminopyridine (catalytic amount), and methylene chloride (27 ml), perform the same operation as in a) of Production Example 218., and perform silica gel chromatography ( Purified with methylene chloride: methanol = 95: 5) and has the following physical properties, 1- (tert-butoxycarbonylamino) indane-5-carboxylic acid morpholinamide (1.0 g) , 2.9m mo 1).
1 H N M R ( 400MHz, CDC ) ： δ 1.45(9H, s), 2.79 (2Η, dd, J = 3Hz， 16Hz), 3.27(2H, dd, J = 7Hz, 16Hz), 3.70 (8H, br. s), 4.4 0(1H, br. s), 4.70(1H, br. s), 7.25(3H, m)。 1 HNMR (400MHz, CDC): δ 1.45 (9H, s), 2.79 (2Η, dd, J = 3Hz, 16Hz), 3.27 (2H, dd, J = 7Hz, 16Hz), 3.70 (8H, br.s) , 4.40 (1H, br. S), 4.70 (1H, br. S), 7.25 (3H, m).
I R (KBr) ： y 3320， 2970, 1710, 1620, 1520, 1430, 1270, 11 70， 1110 cm  I R (KBr): y 3320, 2970, 1710, 1620, 1520, 1430, 1270, 1170, 1110 cm
b ) 2 — ( t e r t —ブトキシカルボニルァミ ノ） イ ンダン一 5 一力ルボン酸モルホ リ ンアミ ド （ l. Og, 2.7mraol) . 4 N 塩酸一ジォ キサン （ 12ml) 、 酢酸 （36ral) を用いて製造例 213 . と同様の操作 を行い、 次の物性値を有する、 2 —ァミ ノイ ンダン一 5 _カルボン 酸モルホ リ ンアミ ド塩酸塩 （ 750mg, 2.7mmol) を得た。 b) 2 — (tert-butoxycarbonylamino) indane-5 morpholinamide (l.Og, 2.7mraol) .4N monohydrochloride The same operation as in Production Example 213 was carried out using xanthane (12 ml) and acetic acid (36ral) to give 2-aminoinodan-5-carboxylic acid morpholinamide hydrochloride (750 mg, 2.7 mmol).
1 H N M R ( 400MHz, DMS0-d6) ： δ 2.99 (2Η, m) , 3.29(2Η, m) , 3.59 (8Η, br. s), 4.02(1Η, m) , 7.24(1Η, d， J=8Hz), 7.33 (3Η, m)， 8.20 (3Η, br. s) 1 HNMR (400MHz, DMS0-d 6): δ 2.99 (2Η, m), 3.29 (2Η, m), 3.59 (. 8Η, br s), 4.02 (1Η, m), 7.24 (1Η, d, J = 8Hz), 7.33 (3Η, m), 8.20 (3Η, br.s)
c ) 2 —ァ ミ ノイ ンダン一 5 —カルボン酸モルホ リ ンア ミ ド塩酸 塩 （ 750mg, 2.7隱 ol) 、 エタ ノール （ 23ml) 、 卜 リ エチルァ ミ ン （ 1. 1ml, 8.2mmol ) 、 4 —クロロー 5 —メチルチエノ [ 2 ， 3 — d ] ピリ ミ ジ ン （ 500mg, 2.7mraol ) を用いて製造例 208 . の b ) と同様 の操作を行い、 シ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー （塩化メ チ レ ン ： メ タ ノール = 9 5 ： 5 ) で精製して得られる画分をエーテルで洗浄し て、 次の物性値を有する標題化合物 （ 680mg, 1.7ramol) を得た。  c) 2-aminoindane 5-carboxylic acid morpholinamide hydrochloride (750 mg, 2.7 mmol), ethanol (23 ml), triethylamine (1.1 ml, 8.2 mmol), 4- Using chloro-5-methylthieno [2,3—d] pyrimidine (500 mg, 2.7 mraol), the same operation as in b) of Production Example 208 was performed, and silica gel chromatography (methyl chloride) was performed. The fraction obtained by purification with styrene: methanol = 95: 5) was washed with ether to give the title compound (680 mg, 1.7 ramol) having the following physical data.
' H N M R ( 400MHz, CDC ) ： δ 2.49 (3Η, s), 2.96(2H, dd, J = 5Hz, 16Hz), 3.54 (2H, dd, J=7Hz, 16Hz), 3.70 (8H, br. s), 5. 1 0(1H， m), 5.60UH, d, J = 6Hz), 7.25 (3H, m) , 8.41 (1H, s)。  '' HNMR (400MHz, CDC): δ 2.49 (3Η, s), 2.96 (2H, dd, J = 5Hz, 16Hz), 3.54 (2H, dd, J = 7Hz, 16Hz), 3.70 (8H, br.s) , 5.10 (1H, m), 5.60UH, d, J = 6Hz), 7.25 (3H, m), 8.41 (1H, s).
M S (FAB) ： m/z 395 (M+H) + 。 MS (FAB): m / z 395 (M + H) <+>.
I R (KBr) ： v 1570, 1500, 1110 cm ―'。  I R (KBr): v 1570, 1500, 1110 cm ― '.
製造例 222 . 4 - ( 4 —メ ト キシイ ンダン一 2 —ィ ル） ア ミ ノ ー  Production example 222. 4-(4-methoxyindane-1-yl)
5 —メ チルチエノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミ ジ ン 前記参考製造例 5 . の b ) で合成した、 2 —ァ ミ ノ一 4 ーメ トキ シィ ンダン （ 27mg， 0. 17mmol ) 、 4 — ク ロ 口一 5 —メ チルチエノ [ 2 ， 3 - d ] ピリ ミ ジ ン （ 3 lmg, 0. 17mmo 1) 、 卜 リ エチルァ ミ ン （ l\u 1, 0.51mmol)、 エタプール ( 1.5ml)を用いて製造例 208 . の ) と同様の操作を行い、 シ リ カゲルクロマ ト グラフィー （へキサン 5—Methylthieno [2,3-d] pyrimidine 2—Amino-4-methoxindan (27 mg, 0.17 mmol), 4— synthesized in b) of Reference Production Example 5. Black mouth 5—Methylthieno [2,3-d] pyrimidine (3 lmg, 0.17mmo1), triethylamine (l \ u1, 0.51mmol), etapool (1.5ml) The same operation as in Production Example 208 was performed using silica gel chromatography (hexane).
： 酢酸ェチル = : 1 ) で精製し、 次の物性値を有する標題化合物: Ethyl acetate =: 1) The title compound having the following physical data
( 50mg, 0. 16mmol ) を得た。 Ή N M R ( 400MHz, CDC13) ： <5 2.48 (3H, s), 2.91 (2H, m) , 3.49 (2H, ra), 5.10(1H, ra) , 5.63(1H, br.d), 6.72 (1H, d, J = 8Hz) ， 6.80(1H, ra), 6.87(1H, d, J = 7Hz), 7.19(1H, t， J = 8Hz), 8.47 ( 1H， s)。 (50 mg, 0.16 mmol) was obtained. Ή NMR (400MHz, CDC1 3) : <5 2.48 (3H, s), 2.91 (2H, m), 3.49 (2H, ra), 5.10 (1H, ra), 5.63 (1H, br.d), 6.72 ( 1H, d, J = 8Hz), 6.80 (1H, ra), 6.87 (1H, d, J = 7Hz), 7.19 (1H, t, J = 8Hz), 8.47 (1H, s).
M S (FAB) ： m/z 312(M+H) + 。 MS (FAB): m / z 312 (M + H) + .
I R ( Br) ： v 3470, 1570, 1490, 1260， 1070 cm 一1。 IR (Br): v 3470, 1570, 1490, 1260, 1070 cm one 1.
製造例 223 · 4 - ( 4 —メ トキシカルボニルイ ンダン一 2 —ィル  Production example 223 · 4-(4-methoxycarbonylindane 1-2-yl)
) ァミ ノ一 5 —メチルチエノ [ 2 ， 3 - d ] ピリ ミ ジン  ) Amino-5-methylthieno [2,3-d] pyrimidine
前記参考製造例 7 . で合成した、 2 — ( t e r t —ブ トキシカル ボニルァミ ノ） 一 4 —メ 卜キシカルボニルイ ンダン （ 45mg, 0.15iDm ol) 、 4 N 塩酸—ジォキサン （0.7ml)、 酢酸 (2.1ml)を用いて製造 例 213 . と同様の操作を行い、 2 —ァミ ノ一 4 —メ 卜キシカルボ二 ルイ ンダン塩酸塩を得た。 次に、 2 —ァミ ノ一 4 ーメ トキシカルボ ニルイ ンダン塩酸塩、 4 —ク ロ口一 5 —メチルチエノ [ 2 ， 3 - d ] ピリ ミ ジン （28mg, 0.15mmol ) 、 ト リェチルァミ ン （63 し 0.4 5mmol)、 エタ ノール ( lml)を用いて製造例 208 . の b ) と同様の操 作を行い、 シ リ カゲルクロマ ト グラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 2 : 1 ) で精製し、 次の物性値を有する標題化合物 （ 15mg, 0.04 4ramol)を得た。  2- (tert-butoxycarbonylamino) 14-methoxycarbonylindane (45 mg, 0.15 iDmol), 4 N hydrochloric acid-dioxane (0.7 ml), acetic acid (2.1 ml) and the same operation as in Production Example 213. was carried out to obtain 2-amino-4-methoxycarbonyl iridindan hydrochloride. Next, 2-amino-4-methoxycarbonylnylindane hydrochloride, 4-chloro-5-methylthieno [2,3-d] pyrimidine (28 mg, 0.15 mmol), and triethylamine (63%) 0.45 mmol) and ethanol (1 ml), and the same operation as in b) of Production Example 208 was performed, followed by purification by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1). The title compound (15 mg, 0.044 ramol) having a value was obtained.
1 H N M R ( 400MHz, CDC13) ： δ 2.49 (3Η, s), 2.97(1H, dd, J = 5Hz, 16Hz), 3.33(1H, dd, J = 5Hz， 18Hz), 3.56(1H, dd, J = 7Hz, 16Hz), 3.86(1H, dd, J = 7Hz， 18Hz), 3.91 (3H, s), 5.11 (1H, m) , 5.61 (1H, br.d), 6.81 (1H, s), 7.28(1H, m) , 7.44(1H, d, J = 8Hz )， 7.89(1H, d, J=8Hz)， 8.48(1H, s)c 1 HNMR (400MHz, CDC1 3) : δ 2.49 (3Η, s), 2.97 (1H, dd, J = 5Hz, 16Hz), 3.33 (1H, dd, J = 5Hz, 18Hz), 3.56 (1H, dd, J = 7Hz, 16Hz), 3.86 (1H, dd, J = 7Hz, 18Hz), 3.91 (3H, s), 5.11 (1H, m), 5.61 (1H, br.d), 6.81 (1H, s), 7.28 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8 Hz), 8.48 (1H, s) c
M S (FAB) ： m/z 340 (M+H) + 。 MS (FAB): m / z 340 (M + H) +.
I R (KBr) ： y 3430, 1700, 1570, 1490, 1300 cm ―'。 製造例 224 . 4一 （ 5—ァセ トキシイ ンダン一 2—ィル） ァミ ノ — 5—メチルチエノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミ ジン a ) 参考製造例 1. で合成した、 2— ( t e r t—ブトキシカル ボニルァミ ノ） — 5— ヒ ドロキシイ ンダン （1 OOrag, 0.40隱 01 )を乾 燥塩化メチレン （2ml)に溶解し、 ピリ ジン （0.19mし 2.3隱01)、 無 水酢酸 （0.11mし 1.2mmol)を加えて、 室温で 2時間撹拌した。 反応 液を減圧で濃縮し、 ジェチルエーテルを加え、 有機層を飽和硫酸水 素カ リ ゥム水溶液、 飽和食塩水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した。 IR (KBr): y 3430, 1700, 1570, 1490, 1300 cm ― '. Production Example 224.4-1 (5-Acetoxyindane-2-yl) amino-5-methylthieno [2,3-d] pyrimidine a) Synthesized in Reference Production Example 1, 2- ( Dissolve tert-butoxycarbonylamino) -5-hydroxyindane (1 OOrag, 0.40 Hid 01) in dry methylene chloride (2 mL), and then pyridin (0.19 m and 2.3 Hid 01), anhydrous acetic acid (0.11 m 1.2 mmol) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dimethyl ether was added, and the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen sulfate, a saturated aqueous solution of sodium chloride, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride in that order. It was dried over anhydrous sodium sulfate.
溶媒を減圧留去して、 次の物性値を有する 5—ァセ トキシ _ 2— ( t e r t—ブ トキシカルボニルァミ ノ） イ ンダン （ 120mg, 0.40m mo 1)を得た。  The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 5-acetoxy_2- (tert-butoxycarbonylamino) indane (120 mg, 0.40 mmol) having the following physical properties.
1 H NMR ( 400MHz, CDC13) ： δ 1.45(9H, s)， 2.28(3Η, s), 2.77 (2Η, m), 3.26(2H, m) , 4.47(1H, m) , 4.75(1H, m) , 6.86(1H, d， J=8Hz), 6.93(1H, s)， 7.19(1H， d, J = 8Hz) 。 1 H NMR (400MHz, CDC1 3 ): δ 1.45 (9H, s), 2.28 (3Η, s), 2.77 (2Η, m), 3.26 (2H, m), 4.47 (1H, m), 4.75 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 8 Hz), 6.93 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 8 Hz).
M S (FAB) ： m/z 292 (M+H) + , 236 (M+H-56) + 。 MS (FAB): m / z 292 (M + H) +, 236 (M + H-56) +.
b ) 5—ァセ トキシ一 2— ( t e r t—ブ トキシカルボニルアミ ノ） イ ンダン （120mg, 0.40mmol) 、 4 N 塩酸一ジォキサン （2ml) 、 酢酸 (6ml)を用いて製造例 213 . と同様の操作を行い、 次の物性値 を有する、 5—ァセ トキシ一 2—ァミ ノイ ングン塩酸塩 （86mg， 0. 38mmol) を得た。  b) As in Production Example 213 using 5-acetoxy-12- (tert-butoxycarbonylamino) indane (120 mg, 0.40 mmol), 4 N monodioxane hydrochloride (2 ml), and acetic acid (6 ml). By the above operation, 5-acetoxy-l-aminoquinone hydrochloride (86 mg, 0.38 mmol) having the following physical properties was obtained.
' H NMR ( 400MHz, DMSO- d6) ： δ 2.25(3H, s), 2.95(2H, m) , 3.27(2H, m), 4.02(1H, m) , 6.94(1H, d, J = 8Hz), 7.03(1H, s),'H NMR (400MHz, DMSO- d 6): δ 2.25 (3H, s), 2.95 (2H, m), 3.27 (2H, m), 4.02 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 8Hz ), 7.03 (1H, s),
7.29(1H, d， J = 8Hz)， 8.17(3H, br. s) 。 7.29 (1H, d, J = 8 Hz), 8.17 (3H, br. S).
c ) 5—ァセ トキシー 2—ァミ ノイ ンダン塩酸塩 （ 86mg, 0.38mm 0| ) 、 4— クロ口一 5—メチルチエノ [ 2， 3 - d ] ピリ ミ ジン （ 76mg, 0.41mmol) , ト リェチルァ ミ ン （ 0.23mし 1.6隨01)、 ェタ ノ —ル (6ml)を用いて製造例 208 . の b ) と同様の操作を行い、 シ リ 力ゲルクロマ ト グラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精 製し、 次の物性値を有する標題化合物 （34mg, 0. lOmraol) を得た。 c) 5-Acetoxy-2-aminoindane hydrochloride (86mg, 0.38mm 0 |), 4-chloro-5-methylthieno [2,3-d] pyrimidine (76mg, 0.41mmol), Lietilamine (0.23m and 1.6) 01, Etano The same operation as in b) of Production Example 208 was performed using phenol (6 ml), purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1), and had the following physical data. The title compound (34 mg, 0.1 lOmraol) was obtained.
1 H N M R ( 400MHz, CDC13) ： δ 2.29 (3Η, s), 2.49(3H, s)， 1 HNMR (400MHz, CDC1 3) : δ 2.29 (3Η, s), 2.49 (3H, s),
2.92 (2H, ml), 3.50(2H， m)， 5. 13(1H, m) , 5.62(1H, br. d), 6.81 (1H， s)， 6.91 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz)， 6.98(1H, s), 7.24(1H, d， J =8Hz), 8.47UH, s)0 2.92 (2H, ml), 3.50 (2H, m), 5.13 (1H, m), 5.62 (1H, br.d), 6.81 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz ), 6.98 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 8 Hz), 8.47UH, s) 0
M S (FAB) ： ra/z 340 (M+H) + 。  MS (FAB): ra / z 340 (M + H) +.
製造例 225 . 4 - ( 5 —ベンゾィ ル才キシイ ンダン一 2 —ィ ル） ァ ミ ノ 一 5 —メ チルチエノ [ 2 , 3 — d ] ピ リ ミ ジ ン  Production Example 225.4- (5—Benzyl-yl xyindane-1 2-yl) amino-5-methylthieno [2,3—d] pyrimidine
a ) 参考製造例 1 . で合成した、 2 — ( t e r t —ブ ト キシカル ボニルァミ ノ） — 5 — ヒ ドロキシイ ンダン （ lOOmg, 0.40mmo 1 )を乾 燥塩化メチ レ ン （ 2ml)に溶解し、 ピリ ジ ン （0. 15ml, 1.8mmol)、 塩 化ベンゾィル （0. 14ml, 1. lmmol)を加えて、 室温でー晚撹拌した。 反応液を減圧で濃縮し、 ジェチルエーテルを加え、 有機層を飽和硫 酸水素力 リ ゥム水溶液、 飽和食塩水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶 液、 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣を、 シ リ カゲルクロマ ト グラフ ィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製し、 次の物性値を有 する、 1 — ( t e r t —ブ トキシカルボニルァミ ノ） 一 5 —べンゾ ィルォキシイ ンダン （ 130mg, 0.37mmol)を得た。  a) Dissolve 2-((tert-butoxycarbonylamino))-5-hydroxyindane (100 mg, 0.40 mmo 1) synthesized in Reference Production Example 1 in dry methylene chloride (2 ml), To the mixture were added benzene (0.15 ml, 1.8 mmol) and benzoyl chloride (0.14 ml, 1.1 mmol), and the mixture was stirred at room temperature. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, dimethyl ether is added, and the organic layer is washed with a saturated aqueous solution of hydrogen sulfate, saturated saline, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and saturated saline in this order. , And dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure is purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1), and having the following physical properties, 1- (tert-butoxy) Carbonylamino-1-5-benzoyloxyindane (130 mg, 0.37 mmol) was obtained.
1 H N M R ( 400MHz, CDCU) ： δ 1.45(9H, s), 2.80 (2H, m) , 1 H N M R (400MHz, CDCU): δ 1.45 (9H, s), 2.80 (2H, m),
3.29 (2H, m), 4.50(1H, m) , 4.78(1H, m) , 7.00(1H, dd, J = 2Hz， 8 Hz), 7.07UH, s), 7.25(1H, d, J = 8Hz), 7.51 (2H, t， J = 8Hz)， 7. 63(1H, t, J=7Hz), 8.20 (2H, d， J = 7Hz)D 3.29 (2H, m), 4.50 (1H, m), 4.78 (1H, m), 7.00 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7.07UH, s), 7.25 (1H, d, J = 8 Hz ), 7.51 (2H, t, J = 8Hz), 7.63 (1H, t, J = 7Hz), 8.20 (2H, d, J = 7Hz) D
M S (FAB) ： m/z 354 (M+H) + ， 298 (M+H- 56) + 。 b ) 5—ベンゾィルォキシ一 2 _ ( t e r t—ブ トキシカルボ二 ルァミ ノ ） イ ンダン （130mg， 0.37隱 ol) 、 4 N塩酸一ジォキサン （ 2ml)、 酢酸 (6ml)を用いて製造例 213 と同様の操作を行い、 次の物 性値を有する、 5—ベンゾィルォキシ一 2—ア ミ ノィ ンダン塩酸塩 (67mg, 0.35mmol ) を得た。 MS (FAB): m / z 354 (M + H) +, 298 (M + H-56) +. b) The same operation as in Production Example 213 using 5-benzoyloxy1-2_ (tert-butoxycarbonylamino) indane (130 mg, 0.37 ol), 4 N monohydroxane hydrochloride (2 ml), and acetic acid (6 ml). Was performed to obtain 5-benzoyloxy-1-aminoindane hydrochloride (67 mg, 0.35 mmol) having the following physical data.
1 H N M R ( 400MHz, DMS0-d6) ： δ 3.00 (2Η, m) , 3.31 (2Η, m) , 4.06(1Η, m), 7.11 (1Η, dd, J = 2Hz, 8Hz), 7.21 (1H, d， J = 2Hz)， 7.36(1H, d， J=8Hz), 7.61 (2H, t, J = 8Hz), 7.56(1H, t, J = 7Hz)， 8.12(2H, d， J = 7Hz), 8.20 (3H, br. s) 。 1 HNMR (400MHz, DMS0-d 6): δ 3.00 (2Η, m), 3.31 (2Η, m), 4.06 (1Η, m), 7.11 (1Η, dd, J = 2Hz, 8Hz), 7.21 (1H, d, J = 2Hz), 7.36 (1H, d, J = 8Hz), 7.61 (2H, t, J = 8Hz), 7.56 (1H, t, J = 7Hz), 8.12 (2H, d, J = 7Hz) , 8.20 (3H, br. S).
c ) 5—ベンゾィルォキシ一 2—ァミ ノイ ンダン塩酸塩 （ 67mg, 0.35mmol) 、 4—クロ口一 5—メチルチエノ [ 2 , 3— d ] ピリ ミ ジ ン （68mg， 0.37mmol) 、 ト リ ェチルァ ミ ン （0.52ml， 3.7隱 ol) 、 エタ ノール (6ml)を用いて製造例 208 の b ) と同様の操作を行い、 シ リ カゲルクロマ ト グラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製し、 次の物性値を有する標題化合物 （70mg, 0.17匪 ol) を得 た。  c) 5-Benzoyloxy-2-aminoindane hydrochloride (67 mg, 0.35 mmol), 4-chloro-5-methylthieno [2,3-d] pyrimidine (68 mg, 0.37 mmol), triethyla Purify by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) by performing the same operation as in Production Example 208 b) using min (0.52 ml, 3.7 octol) and ethanol (6 ml). Then, the title compound (70 mg, 0.17 bandol) having the following physical data was obtained.
1 H NMR ( 400MHz, CDC13) ： δ 2.51 (3Η, s)， 2.96 (2H, m)， 3.53 (2H, m), 5.17(1H, m) , 5.65UH, br.d), 6.82(1H, s)， 7.04 ( 1H， dd, J = 2Hz, 8Hz), 7.13(1H， s), 7.30(1H, d, J=8Hz), 7.51(2 H, t, J = 8Hz), 7.64(1H, t, J = 8Hz), 8.20(2H, d, J=8Hz), 8.48(1 H, s) o 1 H NMR (400MHz, CDC1 3 ): δ 2.51 (3Η, s), 2.96 (2H, m), 3.53 (2H, m), 5.17 (1H, m), 5.65UH, br.d), 6.82 (1H , s), 7.04 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 7.13 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 8Hz), 7.51 (2H, t, J = 8Hz), 7.64 (1H , t, J = 8Hz), 8.20 (2H, d, J = 8Hz), 8.48 (1H, s) o
M S (FAB) ： m/z 402 (M+H) + 。  MS (FAB): m / z 402 (M + H) +.
製造例 226 . 6— ( 2—イ ンダニルァミ ノ） プリ ン  Production Example 226.6- (2-Indanilamino) Purine
6— クロ口プリ ン （ 150mg, 1. Ommol) 、 2—ァ ミ ノイ ンダン （20 6—Black-mouthed purine (150 mg, 1.Ommol), 2-aminoindan (20
Omg, 1.5mmol) 、 エタ ノール（6ml) を用いて製造例 190 と同様の操 作を行い、 得られた沈澱をエタ ノールから結晶化して、 次の物性値 を有する標題化合物 （lOOmg, 0.40mmol)を得た。 mp ： 300°C以上 Omg, 1.5 mmol) and ethanol (6 ml) were used, and the resulting precipitate was crystallized from ethanol to give the title compound (100 mg, 0.40 mmol) having the following physical data. ). mp: 300 ° C or more
1 H N M R ( 400MHz, DMSO- d6) : δ 3.03(2H, m) , 3.27(2H, m) , 5.00(1H, m), 7.16(2H, m)， 7.23 (2H, ra) , 7.79(1H, br.s), 8.0 9(1H, br.s)， 8.21 (1H, br.s), 13.0(1H, br.)。 1 HNMR (400MHz, DMSO- d 6 ): δ 3.03 (2H, m), 3.27 (2H, m), 5.00 (1H, m), 7.16 (2H, m), 7.23 (2H, ra), 7.79 (1H , br.s), 8.09 (1H, br.s), 8.21 (1H, br.s), 13.0 (1H, br.).
M S (FAB) ： m/z 252 (M+H) + 。 MS (FAB): m / z 252 (M + H) <+>.
製造例 227 . 4— ( 2—イ ンダニルァ ミ ノ ） チエノ [ 3， 2 - d  Production example 227.4- (2-Indanilamino) thieno [3,2-d
] ピリ ミ ジ ン  ] Pyrimidine
a ) 3一ア ミ ノチォフ エ ン一 2—カルボン酸メ チルエステル（1.6 g , lOmraol) をホルムアミ ド （3.4m 1 )に加え 200 °Cで 2時間撹拌し た。 反応液を室温に戻し、 水を加えてクロ口ホルムで抽出した。 溶 媒を減圧留去して得られた固体を酢酸ェチルで洗浄し、 次の物性値 を有する 4— ヒ ドロキシチエノ [ 3 , 2— d ] ピリ ミ ジ ン （ 60mg， 0.39mmol ) を得た。  a) Methyl 3-amino-1-carboxylic acid 2-carboxylate (1.6 g, lOmraol) was added to formamide (3.4 ml) and stirred at 200 ° C for 2 hours. The reaction solution was returned to room temperature, added with water, and extracted with chloroform. The solid obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was washed with ethyl acetate to obtain 4-hydroxythieno [3,2-d] pyrimidine (60 mg, 0.39 mmol) having the following physical properties.
1 H N M R ( 400MHz, DMSO- d6) ： <5 7.40 (1H, m) , 8.14(1Η, s) , 8.18(1Η, m), 12.47(1Η, broad) 1 HNMR (400MHz, DMSO- d 6 ): <5 7.40 (1H, m), 8.14 (1Η, s), 8.18 (1Η, m), 12.47 (1Η, broad)
b ) 4 — ヒ ドロキシチエノ [ 3 , 2 - d ] ピリ ミ ジ ン （ 60mg, 0. 39mmol) 、 ォキシ塩化リ ン （0.6ml)、 次に 2—ァ ミ ノイ ンダン （21 Omg, 1.56mmol)を用いて製造例 194 と同様の操作を行い、 シ リ カゲ ルクロマ ト グラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 1 : 2 ) で精製し 、 次の物性値を有する標題化合物 （30mg, 0. llmmol) を得た。  b) 4—Hydroxythieno [3,2-d] pyrimidine (60 mg, 0.39 mmol), oxychloride (0.6 ml), and then 2-aminoinoindane (21 Omg, 1.56 mmol) Purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 2) to give the title compound (30 mg, 0.1 mmol) having the following physical data. Was.
1 H NMR (400MHz, DMS0-d6) ： δ 3.02(2H, dd, J = 6Hz, 16Hz ), 3.32 (2H, m), 4.98(1H, m) , 7.16 (2H, ra) , 7.25(2H, m)， 7.37( 1H， d, J = 5Hz), 8.08(1H, m) , 8.09(1H, d， J = 5Hz)， 8.48(1H, s) 1 H NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ 3.02 (2H, dd, J = 6 Hz, 16 Hz), 3.32 (2H, m), 4.98 (1H, m), 7.16 (2H, ra), 7.25 (2H , m), 7.37 (1H, d, J = 5Hz), 8.08 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 5Hz), 8.48 (1H, s)
M S (FAB) ： ra/z 268 (M+H) + 。 MS (FAB): ra / z 268 (M + H) +.
実施例 1 . 被検化合物の NF— / cB 阻害作用の検討  Example 1. Examination of NF— / cB inhibitory action of test compounds
サイ ト カイ ン刺激によって hi N0Sを発現するこ とが知られている ヒ ト肺癌由来株細胞 A549細胞 （ATCCカ タロ グ番号 ： CCL185) に リ ポ フヱ ク トァミ ン （ライ フテッ クオ リエンタル社、 東京） を用いて、 常法に従い NF— κ B 結合配列によつて制御されているルシフヱラー ゼプラスミ ド PNF C B- Luc (ス トラタジーン社、 米国） と pSV2neo (クローンテッ ク社、 米国） を同時に 卜 ラ ンスフエ クシ ヨ ンし、 G4 18硫酸塩 （ 1 mg/mし ライ フテッ クオ リ エンタル社） を培地に添加 するこ とで pNF/c B- Luc が安定導入された細胞 A549/NF- AC BLUCを 選択した。 It is known that site-stimulated expression of hi N0S Using human lung cancer-derived cell line A549 cells (ATCC catalog number: CCL185) with lipofectamine (Lifetech Oriental, Tokyo) using the NF-κB binding sequence according to a conventional method. Simultaneously transfection of controlled luciferase plasmid PNF CB-Luc (Stratagene, USA) and pSV2neo (Clonetech, USA), G418 sulfate (1 mg / m A549 / NF-AC BLUC into which pNF / c B-Luc was stably transfected was selected by adding E. coli (Qualienthal) to the medium.
A549/NF- K BLUCを Iい 1 β ( 1 ng/ml) も しく は TNF- a (500ng /ml) で 4 時間刺激した場合において、 製造例 4 で得られた化合物 は、 濃度依存的に、 NF- κ B の活性化で制御されているルシフ ユ ラ ーゼの活性を抑制するこ とが明らかになつた （図 1 ) 。 ルシフヱラ ーゼ活性はルシフヱラーゼアツセィシステム （プロメ ガ社、 米国） を用いて測定した。 製造例において得られた化合物の IC50値を表 1 に示す。  When A549 / NF-K BLUC was stimulated with 1β (1 ng / ml) or TNF-a (500 ng / ml) for 4 hours, the compound obtained in Production Example 4 was dose-dependent. It has been clarified that luciferase activity, which is regulated by NF-κB activation, is suppressed (FIG. 1). Luciferase activity was measured using a luciferase assay system (Promega, USA). Table 1 shows the IC50 values of the compounds obtained in Production Examples.
8 9 表 1 8 9 table 1
Figure imgf000191_0001
Figure imgf000191_0001
実施例 2 . マゥス心筋炎モデルにおける NF_ C B 阻害剤の生存率  Example 2. Survival rate of NF_CB inhibitor in mouse myocarditis model
改善効果 （ 1 )  Improvement effect (1)
ウィルス性心筋炎マウスは、 既知の方法 （Shioi T, et al. (199 ) J Mol Cell Cardiol 9, 2327-2334 ) に従い、 以下の方法で作 製した。 接種用 EMC ウィルスは、 M 変種 （American Type Culture Col lectionよ り入手） を用い、 イーグル MEM培地 （日水製薬株式会 社） で 100 pfu/mlに調製して使用した。 4週齢 DBA/2雄性マウスを 2群に分け、 EMC ウィルス 10 pfu/匹を腹腔内に接種した。 接種 3 時間後から各群について以下の条件で被験化合物を 1 4 日間連日腹 腔内に投与した。 Viral myocarditis mice were prepared by the following method according to a known method (Shioi T, et al. (199) J Mol Cell Cardiol 9, 2327-2334). Made. EMC virus for inoculation was prepared by using the M variant (obtained from American Type Culture Collection) in Eagle MEM medium (Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) at 100 pfu / ml. Four week old DBA / 2 male mice were divided into two groups and inoculated intraperitoneally with 10 pfu / animal of the EMC virus. Three hours after the inoculation, the test compound was administered intraperitoneally to each group daily for 14 days under the following conditions.
被検化合物は、 0.5% アラ ビアゴム水溶液に溶解 （3mg/ml) して 使用した。 本実施例では、 NF— κ B 阻害剤と して製造例 4 の化合物 を試験に用いた。  The test compound was used after dissolving (3 mg / ml) in a 0.5% arabic gum aqueous solution. In this example, the compound of Production Example 4 was used for the test as an NF-κB inhibitor.
試験群 （n=10) NF- /ί Β 阻害剤 （製造例 4 ) を 30 mg/kg 体重 投与 Test group (n = 10) NF- / ί Β inhibitor (Production Example 4) administered at 30 mg / kg body weight
対照群 （n=10) 0.5% アラ ビアゴム水溶液 Control group (n = 10) 0.5% Arabic gum aqueous solution
その結果、 図 2 に示すよう に NF— κ B 阻害剤 （製造例 4 の化合物 ) が生存率を改善するこ とが示された。  As a result, as shown in FIG. 2, it was shown that the NF-κB inhibitor (the compound of Production Example 4) improved the survival rate.
実施例 3 . マウス心筋炎モデルにおける NF— κ B 阻害剤の生存率  Example 3. Survival rate of NF-κB inhibitor in mouse myocarditis model
改善効果 （ 1 )  Improvement effect (1)
実施例 1 と同じ方法で、 製造例 7の化合物を NF— κ. B 阻害剤とし て用いて、 以下の 3群で実験を行った。 被検化合物は、 10% ジメチ ルスルホォキシ ド水溶液 （DMS0) に溶解 （試験群 1 : 0.3mg/niし 試 験群 2 ： 3rag/ml) して使用した。 生存率は、 Kap 1 an- Me i er法によ り 有意差検定を行い、 p < 0.05 の場合を統計学的に有意差あり と判 定した。  In the same manner as in Example 1, experiments were conducted in the following three groups using the compound of Production Example 7 as an NF-κ.B inhibitor. The test compound was dissolved in a 10% aqueous solution of dimethyl sulfoxide (DMS0) (test group 1: 0.3 mg / ni, test group 2: 3 rag / ml) before use. The survival rate was subjected to a significant difference test by the Kap 1 an-Meier method, and when p <0.05, it was determined that there was a statistically significant difference.
試験群 1 (n=21) NF— κ B 阻害剤 （製造例 7 ) を 3 mg/kg 体重投 与 Test group 1 (n = 21) NF-κB inhibitor (Production Example 7) given at 3 mg / kg body weight
試験群 2 (n=21) NF— κ B 阻害剤 （製造例 7 ) を 3 0 mg/kg 体重 投与 Test group 2 (n = 21) NF-κB inhibitor (Preparation Example 7) administered at 30 mg / kg body weight
対照群 （n=20) 10 % DMS0 その結果、 図 3 に示すよう に NF— κ B 阻害剤 （製造例 7の化合物 ) は、 3 mg/kg 、 3 0 mg/kg の何れにおいても有意に生存率を改善 することが示された。 Control group (n = 20) 10% DMS0 As a result, as shown in FIG. 3, it was shown that the NF-κB inhibitor (the compound of Production Example 7) significantly improved the survival rate at both 3 mg / kg and 30 mg / kg. .
実施例 4 . マウス心筋炎モデルにおける NF— /c B 阻害剤の生存率  Example 4. Survival rate of NF- / cB inhibitor in mouse myocarditis model
改善効果 （ 3 )  Improvement effect (3)
実施例 2 と同じ方法で、 4 週齢 DBA/2 雄性マゥスに EMC ウィルス を 種し、 接種 2時間後から各群について以下の条件で被験化合物 を 14日間連日経口投与した。  In the same manner as in Example 2, 4-week-old DBA / 2 male mice were inoculated with the EMC virus, and 2 hours after the inoculation, the test compound was orally administered to each group daily for 14 days under the following conditions.
被験化合物は、 10% スルホプチルシクロデキス ト リ ン水溶液に溶 解 （3mg/ml) して使用した。 本実施例では、 NF- κ Β 阻害剤と して 製造例 44 の化合物を試験に用いた。 The test compound was used after dissolving (3 mg / ml) in a 10% aqueous solution of sulfoptyl cyclodextrin. In this example, the compound of Production Example 44 was used for the test as an NF-κΒ inhibitor.
試験群 （n=20) NF- C Β 阻害剤 （製造例 44) を 30mg/kg 体重投与 対照群 （n=20) 10% スルホプチルシクロデキス ト リ ン水溶液 その結果、 図 4 に示すように、 経口投与した NF— κ B 阻害剤 （製 造例 44 の化合物） が生存率を改善するこ とが示された。 Test group (n = 20) NF-CΒ inhibitor (Preparation Example 44) at 30 mg / kg body weight Control group (n = 20) 10% aqueous solution of sulfoptylcyclodextrin As a result, as shown in FIG. It was shown that an orally administered NF-κB inhibitor (the compound of Production Example 44) improved the survival rate.
実施例 5. マウス心筋炎モデルにおける NF— κ B 阻害剤の心臓壊 死、 炎症細胞の浸潤の抑制作用  Example 5. Inhibitory effect of NF-κB inhibitor on cardiac necrosis and inflammatory cell infiltration in mouse myocarditis model
実施例 2 と同様の方法で作成したマウス心筋炎モデルに、 NF— B 阻害剤 （製造例 7の化合物） を実施例 3 と同様の方法で 30mg/kg 体重投与し、 7 日目、 8 日目に生存していたマウス （n=10) よ り心 臓を摘出し、 リ ン酸緩衝化生理食塩液で脱血して洗浄した。 その後 、 1 0 !¾ ホルマリ ンで組織を固定してパラフィ ン包埋切片標本を作 製した。 標本をへマ トキシリ ンとェォジンで染色し、 病理組織学的 所見を検討した。  A NF-B inhibitor (compound of Preparation Example 7) was administered to a mouse myocarditis model prepared in the same manner as in Example 2 at a dose of 30 mg / kg body weight in the same manner as in Example 3. The heart was removed from a mouse (n = 10) that had survived in the eye, and the blood was removed by washing with phosphate-buffered saline and washed. Thereafter, the tissue was fixed with 10! ¾ formalin to prepare a paraffin-embedded section specimen. Specimens were stained with hematoxylin and eosin to examine histopathological findings.
顕微鏡下で左室短軸断面像において心筋壊死像あるいは炎症細胞 浸潤像の占める割合を 0 (傷害なし） 、 1 ( 2 5 %未満） 、 1 ( 2 5 %以上 5 0 %未満） 、 3 ( 5 0 %以上、 7 5。/。未満） 、 4 ( 7 5 %以上） に分類し、 二名の観測者がそれぞれ観測を行い、 二者の評 価を平均して一個体の評価とした。 得られた成績は、 ボーンフヱロUnder a microscope, the proportion of myocardial necrosis or inflammatory cell infiltration in the short-axis cross-sectional image of the left ventricle was 0 (no injury), 1 (less than 25%), 1 (25% or more and less than 50%), 50% or more, 75./.), 4 (75 % Or more), and two observers made observations, respectively, and the average of the two evaluations was used as an individual evaluation. The results obtained are
—二の多重比較法による分散分析 （AN0VA ) 法によ り有意差検定を 行い、 p < 0.05 の場合を統計学的に有意差あり と判定した。 —A significant difference test was performed by the analysis of variance (AN0VA) method using the two-fold comparison method, and when p <0.05, it was judged to be statistically significant.
試験群 （n=10) NF- AC B 阻害剤 （製造例 7 ) を 30 mg/kg 体重 投与 Test group (n = 10) NF-ACB inhibitor (Production Example 7) administered at 30 mg / kg body weight
対照群 （n=10) 10¾ DMS0 Control group (n = 10) 10¾ DMS0
その結果、 図 5 に示すよう に NF— K, B 阻害剤 （製造例 7 ) を投与 した群では対照群に比べて、 心筋炎において特徴的所見である炎症 細胞の浸潤および心筋壊死について、 全てが有意に抑制されており 、 病理所見からも本化合物の顕著な改善効果が示された。  As a result, as shown in Fig. 5, the group to which the NF-K, B inhibitor (Preparation Example 7) was administered compared the control group with respect to inflammatory cell infiltration and myocardial necrosis, which are characteristic findings in myocarditis. Was significantly suppressed, and the pathological findings showed a remarkable improvement effect of the present compound.
実施例 6 . マゥス心筋炎モデルにおける NF— κ B 阻害剤の炎症性  Example 6. Inflammability of NF-κB inhibitor in mouse myocarditis model
タンパク質の発現抑制作用  Inhibition of protein expression
実施例 3 と同じ方法で、 4 週齢 DBA/2 雄性マウスに EMC ウィルス を接種し、 接種 2時間後から 10% DMS0に溶解した製造例 7の化合物 、 もしく は 10% DMS0を 5 日間連日腹腔内に投与した。 ウィルス感染 5 日目の製造例 7の化合物投与群、 10% DMS0投与群、 および非感染 群のマウスから心臓を摘出し、 IS0GEN (和光純薬工業株式会社） を 用いて RNAを抽出した後、 Superscript Preamp 1 i f i cat i on System (ライフテッ クオリエンタル社） の方法に従って、 cDNAを得た。 本 cDNAを鏟型にして TaqMan PCR法によって、 TNF- a、 IL-1 β . iNOSの mRNAレベルを定量した。 PCR 定量システム （PEバイオシステムズジ ャパン株式会社） のプロ 卜 コールに従い、 PRISM7700 (PEバイオシ ステムズジャパン株式会社） を用いて検出した。 検出には、 以下の プライマー、 TaqManプローブを用いた。  In the same manner as in Example 3, 4-week-old DBA / 2 male mice were inoculated with EMC virus, and 2 hours after the inoculation, the compound of Production Example 7 dissolved in 10% DMS0 or 10% DMS0 for 5 days every day Administered intraperitoneally. On the 5th day of virus infection, hearts were excised from the mice of the compound administration group of Production Example 7, the 10% DMS0 administration group, and the non-infected group, and RNA was extracted using IS0GEN (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). CDNA was obtained according to the method of Superscript Preamp 1 ifi cation System (Lifetech Oriental). Using this cDNA as a template, the mRNA levels of TNF-a and IL-1β.iNOS were quantified by TaqMan PCR. Detection was performed using PRISM7700 (PE Biosystems Japan KK) according to the protocol of the PCR quantification system (PE Biosystems Japan KK). The following primers and TaqMan probe were used for detection.
TNF-a TNF-a
Forward: CAT CTT CTC AAA ATT CGA GTG ACA A (配列番号 ： 1 ) Reverse: TGG GAG TAG ACA AGG TAC AAC CC (配列番号 ： 2 ) Probe: CAC GTC GTA GCA AAC CAC CAA GTG GA (配列番号 ： 3 ) IL-1 β Forward: CAT CTT CTC AAA ATT CGA GTG ACA A (SEQ ID NO: 1) Reverse: TGG GAG TAG ACA AGG TAC AAC CC (SEQ ID NO: 2) Probe: CAC GTC GTA GCA AAC CAC CAA GTG GA (SEQ ID NO: 3) IL-1β
Forward: CAA CCA ACA AGT GAT ATT CTC CAT G (配列番号 ： 4 ) Reverse: GAT CCA CAC TCT CCA GCT GCA (配列番号 ： 5 )  Forward: CAA CCA ACA AGT GAT ATT CTC CAT G (SEQ ID NO: 4) Reverse: GAT CCA CAC TCT CCA GCT GCA (SEQ ID NO: 5)
Probe: CTG TGT AAT GAA AGA CGG CAC ACC CAC C (配列番号 ： 6 ) iNOS Probe: CTG TGT AAT GAA AGA CGG CAC ACC CAC C (SEQ ID NO: 6) iNOS
Forward: CAG CTG GGC TGT ACA AAC CTT (配列番号 ： 7 )  Forward: CAG CTG GGC TGT ACA AAC CTT (SEQ ID NO: 7)
Reverse: CAT TGG AAG TGA AGC GTT TCG (配列番号 ： 8 ) Reverse: CAT TGG AAG TGA AGC GTT TCG (SEQ ID NO: 8)
Probe: CGG GCA GCC TGT GAG ACC TTT GA (配列番号 ： 9 ) Probe: CGG GCA GCC TGT GAG ACC TTT GA (SEQ ID NO: 9)
各サンプルの RNA 量はグリ セルアルデヒ ド一 3 — リ ン酸デヒ ドロ ゲナ一ゼ （GAPDH ) 遺伝子の発現量で補正した。  The RNA content of each sample was corrected for the expression of the glyceraldehyde 13-phosphate dehydrogenase (GAPDH) gene.
非感染群 （n=3) 投与なし Non-infected group (n = 3) No treatment
感染群 （対照） （n=10) 10% DMS0 Infection group (control) (n = 10) 10% DMS0
感染群 （製造例 7投与） （n=10) NF- /c B 阻害剤 （製造例 7 ) を Infection group (manufacturing example 7 administration) (n = 10) NF- / c B inhibitor (manufacturing example 7)
30mg/kg 体重投与  30mg / kg body weight
図 6に示すように、 NF_ AC B 阻害作用を有する製造例 7で得られ た化合物を投与した感染群 （製造例 7投与） では、 感染群 （対照） に対し有意に TNF-ct、 IL-1 jS . iNOSの発現が mRNAレベルで抑制され た。 NF— B 阻害剤が、 心筋炎、 拡張型心筋症および心不全の原因 である TNF-a、 IL-1 )S . iNOS等の炎症性タンパク質の発現を抑制し て、 心筋炎、 拡張型心筋症および心不全の予防または治療薬と して 有用であることが示された。 産業上の利用可能性  As shown in FIG. 6, in the infected group (Preparation Example 7 administration) to which the compound obtained in Preparation Example 7 having NF_ACB inhibitory activity was administered, TNF-ct and IL- 1 jS. INOS expression was suppressed at the mRNA level. NF-B inhibitor inhibits the expression of inflammatory proteins such as myocarditis, dilated cardiomyopathy and TNF-a, IL-1) S.iNOS that cause heart failure, resulting in myocarditis and dilated cardiomyopathy. And it was shown to be useful as a prophylactic or therapeutic agent for heart failure. Industrial applicability
NF— / c B 阻害作用を有する物質は、 心筋炎、 拡張型心筋症、 心不 全の予防または治療に有用である。  Substances having NF- / cB inhibitory activity are useful for preventing or treating myocarditis, dilated cardiomyopathy, and cardiac failure.

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
1 . NF- κ B 阻害剤を有効成分とする心筋炎、 拡張型心筋症およ び心不全の予防または治療薬。 1. A preventive or therapeutic agent for myocarditis, dilated cardiomyopathy and heart failure comprising an NF-κB inhibitor as an active ingredient.
2. NF- /c B 阻害剤が、 一般式 （ I ) ：  2. The NF- / cB inhibitor has the general formula (I):
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000196_0001
( I )  (I)
(式中、 (Where
R , , R 2 および R 3 は各々独立に、 水素原子、 炭素数 1 〜 5の アルキル基または炭素数 1 〜 5のアルコキシ基であ り ； R 1, R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms;
R 4 は水素原子、 ヒ ドロキシメチル基、 アルキル基、 またはエス テル化も しく はアミ ド化されていてもよいカルボキシル基であ り ； R 4 is a hydrogen atom, a hydroxymethyl group, an alkyl group, or a carboxyl group which may be esterified or amidated;
Zは、
Figure imgf000196_0002
Figure imgf000196_0003
Z is
Figure imgf000196_0002
Figure imgf000196_0003
C H = C H - C H = C H であり ：  C H = C H -C H = C H and:
nは 0〜 6の整数を示す）  n is an integer from 0 to 6)
で表わされるベンゾキノ ン誘導体も しく はそのヒ ドロキノ ン体また はその薬理学的に許容し得る塩である請求項 1 記載の心筋炎、 拡張 型心筋症および心不全の予防または治療薬。 A benzoquinone derivative represented by the following formula or its hydroquinone derivative or Is the pharmacologically acceptable salt thereof, the agent for preventing or treating myocarditis, dilated cardiomyopathy and heart failure according to claim 1.
3 . NF- /c B 阻害剤が、 一般式 （ XVI I) ：  3. The NF- / cB inhibitor has the general formula (XVI I):
Figure imgf000197_0001
Figure imgf000197_0001
{式中、 {Where,
R 1 は水素原子あるいは炭素数 1 〜 4 のアルキル基を表わし、 そ して R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and
R 2 は水素原子、 R 2 is a hydrogen atom,
- O R 3 基 [基中、 R 3 は水素原子、 炭素数 1 〜 7 のアルキ ル基、 置換されていてもよいフヱニル基、 置換されていてもよい炭 素数 9 〜 1 1 の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、 置換さ れていてもよい炭素数？ 〜 1 1 のァラルキル基、 又は一 （ C H 2)n A基 （ n は 0 、 または 1 , 2 も しく は 3 の整数を示し、 そして Aは ヘテロ環を示す） を示す] 、 -OR 3 group wherein R 3 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a phenyl group which may be substituted, or a bicyclic ring having 9 to 11 carbon atoms which may be substituted. Saturated or partially saturated hydrocarbon ring, carbon number which may be substituted? An aralkyl group of 1 to 11 or a (CH 2 ) n A group (n represents 0, or an integer of 1, 2, or 3 and A represents a heterocyclic ring);
一〇 C〇 R 4 基 [基中、 R 4 は水素原子、 炭素数 1 〜 7 のァ ルキル基、 置換されていてもよいフヱニル基、 置換されていてもよ い炭素数 9 〜 1 1 の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、 置 換されていてもよい炭素数 7 〜 1 1 のァラルキル基、 又は一 （ C H 2)n A基 （n は 0 、 または し 2 も しく は 3 の整数を示し、 そ して Aはへテロ環を示す） を示す] 、 A C〇R 4 group wherein R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a phenyl group which may be substituted, or a C 9 to 11 carbon atom which may be substituted; A bicyclic unsaturated or partially saturated hydrocarbon ring, an optionally substituted aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms, or a mono (CH 2 ) n A group (where n is 0 or 2 or A represents an integer of 3, and A represents a heterocyclic ring).
一 C O O R 5 基 [基中、 R 5 は水素原子、 炭素数 1 〜 7 のァ ルキル基、 置換されていてもよいフヱニル基、 置換されていてもよ い炭素数 9 〜 1 1 の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、 置 換されていてもよい炭素数 7 〜 1 1 のァラルキル基、 又は— （ C H 2)n A基 （n は 0 、 または 1 ， 2 も しく は 3 の整数を示し、 Aはへ テロ環を示す） を示す] 、 I COOR 5 group [wherein R 5 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted A bicyclic unsaturated or partially saturated hydrocarbon ring having 9 to 11 carbon atoms, an optionally substituted aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms, or — (CH 2 ) n A group (n is 0, or an integer of 1, 2 or 3, and A represents a heterocyclic ring.]
- C 0 N R 6 R 7 基 [基中、 R 6 および R 7 は同一あるいは 異なって、 水素原子、 炭素数 1 〜 7のアルキル基、 置換されていて もよぃフヱニル基、 置換されていてもよい炭素数 9 ~ 1 1 の二環の 不飽和または部分飽和の炭化水素環、 置換されていてもよい炭素数 7 〜 1 1 のァラルキル基、 又は一 （ C H 2)n A基 （n は 0、 または 1 ， 2 も しく は 3 の整数を示し、 そして Aはへテロ環を示す） を示 し、 あるいは R 6 および R 7 はそれらが結合している窒素原子と一 緒になって、 さ らに窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を含んでいて もよいへテロ環を示す] 、 あるいは -C 0 NR 6 R 7 group (wherein R 6 and R 7 are the same or different and each represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a substituted or unsubstituted phenyl group, A bicyclic unsaturated or partially saturated hydrocarbon ring having 9 to 11 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms which may be substituted, or a (CH 2 ) n A group (n is 0 Or A represents an integer of 1, 2 or 3 and A represents a heterocycle), or R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are attached, And a heterocyclic ring which may contain a nitrogen, oxygen, or sulfur atom], or
- C H = C H R 8 基 （基中、 R 8 は炭素数 1 〜 4 のアルキル 基、 又は置換されていてもよいフヱニル基を示す） を表わし、 -CH = CHR 8 group (wherein R 8 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group which may be substituted),
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000199_0002
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000199_0002
Figure imgf000199_0003
Figure imgf000199_0004
Figure imgf000199_0003
Figure imgf000199_0004
(式中、 R 9 および R ' Qは同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 ニ ト ロ基、 シァノ基、 水酸基、 置換されていてもよいアミ ノ基、 エステル化も しく はアミ ド化されていてもよいカルボキシル 基、 炭素数 1 〜 4 のアルキル基、 炭素数 1 〜 4 のアルキルォキシ基 、 置換されていてもよいフヱニル基、 置換されていてもよい炭素数 7 〜 1 1 のァラルキル基、 又は置換されていてもよいへテロ環を示 し、 あるいは R 9 および R '。は一緒になつて
Figure imgf000200_0001
を示し、 Xは酸素原子又は硫黄原子を示す） から成る群から選ばれ るいずれか 1 つの骨格を表わす } (Wherein R 9 and R ′ Q are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, an amino group which may be substituted, an esterification or an amide. Optionally substituted carboxyl group, alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, phenyl group which may be substituted, aralkyl having 7 to 11 carbon atoms which may be substituted Represents a group, or an optionally substituted heterocyclic ring, or R 9 and R ′.
Figure imgf000200_0001
X represents an oxygen atom or a sulfur atom), and represents one skeleton selected from the group consisting of:
で表わされるィ ンダン誘導体、 またはその薬理学的に許容し得る 塩である請求項 1記載の心筋炎、 拡張型心筋症および心不全の予防 または治療薬。  2. The preventive or therapeutic agent for myocarditis, dilated cardiomyopathy and heart failure according to claim 1, which is an indane derivative represented by the formula: or a pharmacologically acceptable salt thereof.
PCT/JP2000/006364 1999-09-17 2000-09-18 PREVENTIVES OR REMEDIES FOR MYOCARDITIS, DILATED CARDIOMYOPATHY AND CARDIAC INSUFFICIENCY CONTAINING NF-λB INHIBITORS AS THE ACTIVE INGREDIENT WO2001021206A1 (en)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00961066A EP1132093A4 (en) 1999-09-17 2000-09-18 Preventives or remedies for myocarditis, dilated cardiomyopathy and cardiac insufficiency containing nf-kappa b inhibitors as the active ingredient
US09/856,072 US6703421B1 (en) 1999-09-17 2000-09-18 Methods of using phenylmethylbenzoquinone and hydroquinone compounds for treatment of myocarditis, dilated cardiomyopathy and heart failure
CA002350992A CA2350992C (en) 1999-09-17 2000-09-18 Preventive or therapeutic agents for myocarditis, dilated cardiomyopathy and heart failure comprising nf-kb inhibitors as active ingredients
JP2001524630A JP4660045B2 (en) 1999-09-17 2000-09-18 Prophylactic or therapeutic agent for myocarditis, dilated cardiomyopathy and heart failure comprising NF-κB inhibitor as an active ingredient
AU73154/00A AU7315400A (en) 1999-09-17 2000-09-18 Preventives or remedies for myocarditis, dilated cardiomyopathy and cardiac insufficiency containing NF-kappab inhibitors as the active ingredient

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP26468299 1999-09-17
JP11/264682 1999-09-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001021206A1 true WO2001021206A1 (en) 2001-03-29

Family

ID=17406743

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2000/006364 WO2001021206A1 (en) 1999-09-17 2000-09-18 PREVENTIVES OR REMEDIES FOR MYOCARDITIS, DILATED CARDIOMYOPATHY AND CARDIAC INSUFFICIENCY CONTAINING NF-λB INHIBITORS AS THE ACTIVE INGREDIENT

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6703421B1 (en)
EP (1) EP1132093A4 (en)
JP (1) JP4660045B2 (en)
KR (1) KR100704152B1 (en)
CN (1) CN1212861C (en)
AU (1) AU7315400A (en)
CA (1) CA2350992C (en)
HU (1) HUP0104841A3 (en)
WO (1) WO2001021206A1 (en)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003024913A1 (en) * 2001-09-17 2003-03-27 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED BENZOIC ACID DERIVATIVES EXHIBITING NF-κB INHIBITING ACTIVITY
US7064135B2 (en) 2001-10-12 2006-06-20 Novo Nordisk Inc. Substituted piperidines
CN100418532C (en) * 2005-06-17 2008-09-17 吕志民 Use of NF-kB inhibitor for treating several diseases
US7576080B2 (en) 2004-12-23 2009-08-18 Memory Pharmaceuticals Corporation Certain thienopyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
US7767695B2 (en) 2001-09-14 2010-08-03 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted piperidines
EP2243776A1 (en) 2001-10-12 2010-10-27 High Point Pharmaceuticals, LLC Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine H3 receptor

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69929877T2 (en) * 1998-03-20 2006-08-10 Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. BENZOCHINONE DERIVATIVES INHIBITORS OF NF-kB
AU2002351341A1 (en) * 2001-12-10 2003-07-09 Yansheng Du Treatment of neurodegenerative and cardiovascular disorders
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
DE102005061170A1 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Bayer Healthcare Ag New furo-pyrimidine derivatives, useful for treating cardiovascular disease, e. g. angina or hypertension, are activators of prostacyclin receptors
US7910595B2 (en) * 2005-12-21 2011-03-22 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
DE102005061171A1 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Bayer Healthcare Ag New furopyrimidine derivatives useful for treating cardiovascular diseases
WO2008021456A2 (en) * 2006-08-16 2008-02-21 Cytovia, Inc. N-aryl-5,7-dihydrofuro[3,4-d]pyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
WO2008133753A2 (en) * 2006-12-20 2008-11-06 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
DE102007019690A1 (en) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Use of cyclic substituted furopyrimidine derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
DE102007019691A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Use of acyclically substituted furopyrimidine derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
DE102007027799A1 (en) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituted furopyrimidines and their use
CN101422462B (en) * 2008-12-18 2011-08-17 中国医学科学院实验动物研究所 Use of ligustrazine phosphate in preparing medicine for treating dilated cardiomyopathy
CN109384711A (en) * 2017-08-07 2019-02-26 南京柯菲平盛辉制药有限公司 A kind of indane -5- formamide ROR gamma modulators and application thereof
WO2022238507A1 (en) * 2021-05-11 2022-11-17 Awakn Ls Europe Holdings Limited Therapeutic aminoindane compounds and compositions

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04226937A (en) * 1990-06-01 1992-08-17 Suntory Ltd Phenoxyacetic acid derivative and the same compound-containing medicine for organic or functional disorder due to ischemia
WO1997009325A1 (en) * 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
WO1997009315A1 (en) * 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
JPH09227561A (en) * 1996-02-21 1997-09-02 Tanabe Seiyaku Co Ltd Xanthine derivative
JPH1087491A (en) * 1996-07-26 1998-04-07 Asahi Chem Ind Co Ltd Transcription control factor inhibitor
WO1999040907A1 (en) * 1998-02-13 1999-08-19 Medinox, Inc. Methods for the controlled delivery of carbon disulfide for the treatment of inflammatory conditions
WO1999043346A1 (en) * 1998-02-27 1999-09-02 The General Hospital Corporation Methods for diagnosing and treating autoimmune disease
WO1999048491A1 (en) * 1998-03-20 1999-09-30 Suntory Limited NF-λB INHIBITORS CONTAINING AS THE ACTIVE INGREDIENT PHENYLMETHYL BENZOQUINONE
WO2000005234A1 (en) * 1998-07-22 2000-02-03 Suntory Limited NF-λB INHIBITORS CONTAINING INDAN DERIVATIVES AS THE ACTIVE INGREDIENT

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR206505A1 (en) 1972-09-18 1976-07-30 Christiaens Sa A PROCEDURE TO OBTAIN NEW DERIVATIVES OF N-PHENYL-N-AMINOALKYL-2-AMINOINDANE
JPS58177934A (en) 1982-04-13 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd Benzoquinone derivative
US5220042A (en) * 1984-01-26 1993-06-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-benzoquinone derivatives and benzene derivatives, and process for preparing the same
MX9203040A (en) * 1984-08-01 1992-07-31 Takeda Chemical Industries Ltd DERIVATIVES OF QUINONA AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THAT CONTAINS THEM.
JP2506337B2 (en) * 1986-06-06 1996-06-12 サントリー株式会社 Phenylmethylbenzoquinone derivative
DE3707358A1 (en) * 1987-03-07 1988-09-15 Basf Ag SUBSTITUTED 2,3-EPOXY-5-CYCLOHEXENONE DERIVATIVES AND FUNGICIDES AND HERBICIDES CONTAINING THEM
JP3042547B2 (en) * 1990-05-11 2000-05-15 サントリー株式会社 Benzofuran derivative and therapeutic agent for organic or functional disorder caused by ischemia containing the same
EP0824918B1 (en) * 1995-05-12 2007-03-28 AnGes MG, Inc. REMEDY AND PREVENTIVE FOR DISEASES CAUSED BY NF-kappaB
GB9604361D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
US6069162A (en) * 1996-05-27 2000-05-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indolyl and benzofuranyl carboxamides as inhibitors of nitric oxide production
JP3843400B2 (en) * 1996-09-19 2006-11-08 裕 尾崎 Process for producing alkyl monosubstituted hydroquinones

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04226937A (en) * 1990-06-01 1992-08-17 Suntory Ltd Phenoxyacetic acid derivative and the same compound-containing medicine for organic or functional disorder due to ischemia
WO1997009325A1 (en) * 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
WO1997009315A1 (en) * 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
JPH09227561A (en) * 1996-02-21 1997-09-02 Tanabe Seiyaku Co Ltd Xanthine derivative
JPH1087491A (en) * 1996-07-26 1998-04-07 Asahi Chem Ind Co Ltd Transcription control factor inhibitor
WO1999040907A1 (en) * 1998-02-13 1999-08-19 Medinox, Inc. Methods for the controlled delivery of carbon disulfide for the treatment of inflammatory conditions
WO1999043346A1 (en) * 1998-02-27 1999-09-02 The General Hospital Corporation Methods for diagnosing and treating autoimmune disease
WO1999048491A1 (en) * 1998-03-20 1999-09-30 Suntory Limited NF-λB INHIBITORS CONTAINING AS THE ACTIVE INGREDIENT PHENYLMETHYL BENZOQUINONE
WO2000005234A1 (en) * 1998-07-22 2000-02-03 Suntory Limited NF-λB INHIBITORS CONTAINING INDAN DERIVATIVES AS THE ACTIVE INGREDIENT

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BYSANI CHANCRASEKAR: "Inhibition of nuclear factor .kappa.B attenuates proinflammatory cytokine and inducible nitric-oxide synthase expression in postischemic myocardium", BIOCHIM. BIOPHYS. ACTA, vol. 1406, no. 1, 1998, pages 91 - 106, XP002934387 *
See also references of EP1132093A4
SHIOI T. ET AL., J. MOL. CELL. CARDIOL., vol. 29, 1997, pages 2327 - 2334

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7767695B2 (en) 2001-09-14 2010-08-03 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted piperidines
WO2003024913A1 (en) * 2001-09-17 2003-03-27 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED BENZOIC ACID DERIVATIVES EXHIBITING NF-κB INHIBITING ACTIVITY
US7122543B2 (en) 2001-09-17 2006-10-17 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Substituted benzoic acid derivatives having NF-κB inhibiting action
US7064135B2 (en) 2001-10-12 2006-06-20 Novo Nordisk Inc. Substituted piperidines
EP2243776A1 (en) 2001-10-12 2010-10-27 High Point Pharmaceuticals, LLC Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine H3 receptor
US7576080B2 (en) 2004-12-23 2009-08-18 Memory Pharmaceuticals Corporation Certain thienopyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
CN100418532C (en) * 2005-06-17 2008-09-17 吕志民 Use of NF-kB inhibitor for treating several diseases

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0104841A3 (en) 2002-07-29
JP4660045B2 (en) 2011-03-30
KR100704152B1 (en) 2007-04-09
AU7315400A (en) 2001-04-24
HUP0104841A2 (en) 2002-05-29
CN1212861C (en) 2005-08-03
EP1132093A1 (en) 2001-09-12
KR20010086037A (en) 2001-09-07
CA2350992A1 (en) 2001-03-29
CA2350992C (en) 2009-06-23
US6703421B1 (en) 2004-03-09
EP1132093A4 (en) 2006-04-19
CN1335777A (en) 2002-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2001021206A1 (en) PREVENTIVES OR REMEDIES FOR MYOCARDITIS, DILATED CARDIOMYOPATHY AND CARDIAC INSUFFICIENCY CONTAINING NF-λB INHIBITORS AS THE ACTIVE INGREDIENT
JP6215890B2 (en) Fused ring analog antifibrotic agents
JP3152434B2 (en) Novel arylethenylene and heteroarylethenylene derivatives and their preparation
AU2009331179B2 (en) Novel bicyclic heterocyclic compound
CN108516958B (en) Fused ring derivative, preparation method, intermediate, pharmaceutical composition and application thereof
WO2008069242A1 (en) Novel bicyclic heterocyclic compound
JPH08169884A (en) Cyclopropachromenecarboxylic acid derivative
EP2310383B8 (en) Derivatives of 2-oxo-alkyl-1-piperazin-2-one, preparation method thereof and therapeutic use of same
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
NO174848B (en) Analogous Process for Preparing Therapeutically Active Substitutes
HUT70488A (en) Condensed quinolyl-dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the pharmaceutical compositions
CN107922375A (en) Target the antitumoral compounds and its application method of IDH2 mutation
JPH10502649A (en) Dioxo-thiopyrano-pyridine-carboxylic acid derivatives and their use as medicaments
US9682954B2 (en) Phenanthridine derivatives, preparation methods and uses thereof
JP2001302669A (en) Tricyclic phthalazinone derivative
JP6867998B2 (en) Substituted hydrophobic benzenesulfonamide thiazole compounds for use in treating cancer
JP4008059B2 (en) Pineal hormone agonist
JP4017214B2 (en) 5-Phenyl-3-pyridazinone derivatives
JP2021014405A (en) Sweetness receptor antagonist
WO2021070957A1 (en) Benzene condensed ring compound and medical composition containing same
WO2017098733A1 (en) Indole acetic acid derivative
RU2155748C2 (en) Derivatives of cyclohexadiene, mixture of their isomers or separate isomers and their salts and pharmaceutical composition with selective modulating effect on calcium-dependent potassium channels of high conductivity
JPH02237988A (en) Isooxazolopyridine-based mevalonolactone
AU687414B2 (en) Piperidinyl substituted methanoanthracenes as D1/D2-antagonists and 5HT2-serotanin-antagonists
JP2000507562A (en) Dimethyl-substituted cyclohexanediene derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 00802443.X

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA CN HU JP KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2001 524630

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2350992

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020017006196

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09856072

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 73154/00

Country of ref document: AU

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2000961066

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2000961066

Country of ref document: EP