JP3845884B2 - Process for producing N- [1- (2,4-dichlorophenyl) ethyl] -2-cyano-3,3-dimethylbutanamide - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はＮ−〔１−（2,４−ジクロロフェニル）エチル〕−２−シアノ−3,３−ジメチルブタンアミドの製造法に関する。
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
Ｎ−〔１−（2,４−ジクロロフェニル）エチル〕−２−シアノ−3,３−ジメチルブタンアミドが優れた植物病害防除効力を有することは、特開平２−７６８４６号公報に記載されており、該化合物の工業的にも有利な製造法が望まれていた。
【０００２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の状況に鑑み、Ｎ−〔１−（2,４−ジクロロフェニル）エチル〕−２−シアノ−3,３−ジメチルブタンアミドを工業的にも有利に製造する方法について鋭意検討した結果、α−シアノ−tert−ブチル酢酸（２−シアノ−３，３−ジメチルブタン酸）のＣ2 〜Ｃ4 アルキルエステルと１−（2,４−ジクロロフェニル）エチルアミンとを、１３０〜２５０℃で反応させることにより、Ｎ−〔１−（2,４−ジクロロフェニル）エチル〕−２−シアノ−3,３−ジメチルブタンアミドが高収率かつ簡便に製造できることを見出すと共に、特に、α−シアノ−tert−ブチル酢酸のＣ2 〜Ｃ4 アルキルエステルと（Ｒ）−１−（2,４−ジクロロフェニル）エチルアミンとを、１３０〜２５０℃で反応させることにより、特に優れた植物病害防除効力を有するＮ−〔（Ｒ）−１−（2,４−ジクロロフェニル）エチル〕−２−シアノ−3,３−ジメチルブタンアミドが工業的規模においても有利に製造できることを見出し、本発明を完成した。
【０００３】
即ち、本発明は、α−シアノ−tert−ブチル酢酸のＣ2 〜Ｃ4 アルキル（例えば、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル等）エステルと１−（2,４−ジクロロフェニル）エチルアミンとを、１３０〜２５０℃で反応させることを特徴とする、Ｎ−〔１−（2,４−ジクロロフェニル）エチル〕−２−シアノ−3,３−ジメチルブタンアミド（以下、化合物１と記す。）の製造法（以下、本発明の製造法１と記す。）、ならびに、
α−シアノ−tert−ブチル酢酸のＣ2 〜Ｃ4 アルキルエステルと（Ｒ）−１−（2,４−ジクロロフェニル）エチルアミンとを、１３０〜２５０℃で反応させることを特徴とする、Ｎ−〔（Ｒ）−１−（2,４−ジクロロフェニル）エチル〕−２−シアノ−3,３−ジメチルブタンアミド（以下、化合物１ａと記す。）の取得法（以下、本発明の製造法２と記す。）を提供する。
【０００４】
【発明の実施の形態】
まず、本発明の製造法１について説明する。
反応はα−シアノ−tert−ブチル酢酸のＣ2 〜Ｃ4 アルキルエステル（ラセミ体でも、光学活性体であってもよい。）と１−（2,４−ジクロロフェニル）エチルアミン（ラセミ体でも、光学活性体であってもよい。）とを無溶媒または溶媒中、１３０〜２５０℃好ましくは１３０〜２２０℃の反応温度で、通常0.５〜２４時間反応させることにより行うことができる。用いられる反応剤の量は、α−シアノ−tert−ブチル酢酸のＣ2 〜Ｃ4 アルキルエステル１モルに対して１−（2,４−ジクロロフェニル）エチルアミンは通常0.９〜1.２モルの割合である。必要に応じて用いられる溶媒としては、反応において不活性であって１３０〜２５０℃程度の沸点を有するものであれば特に限定されないが、例えば、キシレン、クメン、メシチレン等の炭化水素溶媒、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒、ジグライム、トリグライムなどのエーテル溶媒、またはそれらの混合物が挙げられる。
反応終了後の反応液は、通常、室温まで冷却する等の晶析操作により、生じた結晶を濾取し、適当な溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ヘキサン、モノクロロベンゼン等の有機溶媒、水またはそれらの混合溶媒）で洗浄した後乾燥させ、必要ならば再結晶等によってさらに精製することにより、求める化合物１を単離することができる。
【０００５】
次に、本発明の製造法２について説明する。
反応はα−シアノ−tert−ブチル酢酸のＣ2 〜Ｃ4 アルキルエステル（ラセミ体でも、光学活性体であってもよい。）と（Ｒ）−１−（2,４−ジクロロフェニル）エチルアミン（光学純度１００％ｅｅ（enantiomeric excess)である必要はなく、例えば光学純度７５％ｅｅ以上の（Ｒ）−体に富んだ光学活性体であればよい。）とを無溶媒または溶媒中、１３０〜２５０℃好ましくは１３０〜２２０℃の反応温度で、通常0.５〜２４時間反応させることにより行うことができる。用いられる反応剤の量は、α−シアノ−tert−ブチル酢酸のＣ2 〜Ｃ4 アルキル１モルに対して（Ｒ）−１−（2,４−ジクロロフェニル）エチルアミンは通常0.９〜1.２モルの割合である。必要に応じて用いられる溶媒としては、反応において不活性であって１３０〜２５０℃またはそれ以上の沸点を有するものであれば特に限定されないが、例えば、キシレン、クメン、メシチレン等の炭化水素溶媒、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒、ジグライム、トリグライムなどのエーテル溶媒、またはそれらの混合物が挙げられる。
反応終了後の反応液は、通常、室温まで冷却する等の晶析操作により、生じた結晶を濾取し、適当な溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ヘキサン、モノクロロベンゼン等の有機溶媒、水またはそれらの混合溶媒）で洗浄した後乾燥させることにより、求める化合物１ａを取得することができる。
また、結晶の性状を改善するために下記のような晶析操作により結晶を取り出すこともできる。
即ち、必要に応じ有機溶媒を留去した反応終了後の反応液を１３０〜１７０℃程度に保温しながら、それにモノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の水と共沸する有機溶媒を注加、溶解し、その後その溶液を７０〜１００℃程度まで冷却し、同温度で保温する。一方、温度計、留出液凝縮のための冷却管および攪拌機を付した別の容器に、水、必要に応じ、少量の酸（塩酸、硫酸等）および少量の種晶を仕込み、１００℃程度まで昇温後、同温度でこれに上述の有機溶媒に溶かした溶液（７０〜１００℃程度に保温）をゆっくりと注加する。有機溶媒が水と共沸、留去されるとほぼ同時に化合物１ａの結晶が析出する。このようにして得られる化合物１ａの水スラリーを２０〜４０℃程度までゆっくりと冷却した後、結晶を濾取し、水で洗浄した後乾燥させることにより、化合物１ａを濾過操作性のよい結晶性粉末として取得することができる。
【０００６】
以下、本発明の製造法２の有用性について説明する。
化合物１には、酸側およびアミン側に各々１つの不斉炭素が存在することから、計４種類の光学異性体、即ち、（酸側、アミン側）の順に、 X1 体 (R,R)、 X2 体 (S,S)、 Y1 体 (R,S)および Y2 体 (S,R)が存在し、計２種類のジアステレオマー、即ち、Ｘ体（ラセミ体： X1 体および X2 体の等量混合物）およびＹ体（ラセミ体： Y1 体および Y2 体の等量混合物）が存在するが、後記参考例で示すように、本発明者等は、Ｙ２体とＸ１体に植物病害防除活性が集中していることを見出すとともに、Ｙ２体がＸ１体よりはるかに植物病害防除活性が強いこと、即ち、Ｙ体がＸ体よりはるかに植物病害防除活性が強いことを見出した。
ところが、ラセミ体アミンから誘導される化合物１を工業的規模で取得するに際し、晶析により取り出そうとすると、上記２種類のジアステレオマーのうち植物病害防除活性が弱いＸ体が優先的に晶出し、しかもそのジアステレオマー比は熱等の種々の要因により影響を受けやすく、必ずしも一定しない（制御困難）という問題のあることがわかった。
そこで、種々検討した結果、意外にも、光学活性アミン（例えば光学純度７５％ｅｅ以上のＲ体に富んだ光学異性体）から誘導される化合物１ａ（光学活性体）では X1 体と Y2 体がほぼ等量で晶出し、しかもこのジアステレオマー比は通常の操作条件では熱等の要因により影響を受けず変化しないことを見出し、本発明の製造法２に至ったものである。
【０００７】
本発明において原料化合物として用いられる、α−シアノ−tert−ブチル酢酸のＣ2 〜Ｃ4 アルキルエステルは、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７２，４７９１（１９５０）等に記載の方法等により製造することもできるが、下記原料の製造法ａにより効率良く得ることができる。
１−（2,４−ジクロロフェニル）エチルアミンは、例えば、Organic Reaction Vol 5,301〜330(1949) や特開平２−３０６９４２号公報等に記載された方法等により製造することができる。
【０００８】
（原料の製造法ａ）
２−シアノ−３−メチル−２−ブテン酸のＣ2 〜Ｃ4 アルキルエステルとメチルマグネシウムハライドとを銅触媒の存在下に反応させることにより、αーシアノ−ｔｅｒｔ−ブチル酢酸のＣ2 〜Ｃ4 アルキルエステルを得る方法。
以下、原料の製造法ａを詳細に説明する。
用いられる２−シアノ−３−メチル−２−ブテン酸のＣ2 〜Ｃ4 アルキルエステルとしては、例えば２−シアノ−３−メチル−２−ブテン酸エチル、２−シアノ−３−メチル−２−ブテン酸ｎ−プロピル、２−シアノ−３−メチル−２−ブテン酸イソプロピル、２−シアノ−３−メチル−２−ブテン酸ｎ−ブチル、２−シアノ−３−メチル−２−ブテン酸イソブチル等があげられる。
用いられるメチルマグネシウムハライドとしては、メチルマグネシウムクロライド（ＣＨ3 ＭｇＣｌ）、メチルマグネシウムブロマイド（ＣＨ3 ＭｇＢｒ）、メチルマグネシウムアイオダイド（ＣＨ3 ＭｇＩ）があげられ、これらは市販のものを用いるか、または、マグネシウムとメチルハライドとを常法により反応させて調製することができる。
銅触媒としては、通常、一価の銅塩または二価の銅塩が用いられ、それらの例として例えば塩化銅（Ｉ）〔ＣｕＣｌ〕、臭化銅（Ｉ）〔ＣｕＢｒ〕、沃化銅（Ｉ）〔ＣｕＩ〕、塩化銅（ＩＩ）〔ＣｕＣｌ2 〕、臭化銅（ＩＩ）〔ＣｕＢｒ2 〕または沃化銅（ＩＩ）〔ＣｕＩ2 〕があげられる。 反応は通常有機溶媒中で行い、用いられる有機溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと記す。）、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル等のエーテル溶媒、トルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒、エーテル溶媒と芳香族炭化水素溶媒の混合溶媒等があげられる。
反応温度は通常１０〜６０℃、反応時間は通常０．５〜１０時間であり、反応に用いられる反応剤の量は、２−シアノ−３−メチル−２−ブテン酸のＣ2 〜Ｃ4 アルキルエステル１モルに対しメチルマグネシウムハライドは通常１〜２モルの割合、２−シアノ−３−メチル−２−ブテン酸のＣ2 〜Ｃ4 アルキルエステル１重量部に対し銅触媒は通常０．０００５〜０．１重量部の割合である。
反応後の反応液は通常、例えば、水、塩化アンモニウム水、希硫酸水等で処理したのち有機層を濃縮し、必要ならばさらに蒸留等の精製操作を行うことにより、目的とするαーシアノ−ｔｅｒｔ−ブチル酢酸のＣ2 〜Ｃ4 アルキルエステルを単離することができる。
【０００９】
原料の製造法ａにおいて用いられる原料である２−シアノ−３−メチル−２−ブテン酸のＣ2 〜Ｃ4 アルキルエステルは下記原料の製造法ｂにより効率的に製造することができる。
（原料の製造法ｂ）
アセトンとシアノ酢酸のＣ2 〜Ｃ4 アルキルエステルとを、触媒の存在下、ｎ−ヘキサンを主溶媒として反応させることにより２−シアノ−３−メチル−２−ブテン酸のＣ2 〜Ｃ4 アルキルエステルを得る方法。
以下、原料の製造法ｂについて詳しく説明する。
用いられるシアノ酢酸のＣ2 〜Ｃ4 アルキルエステルとしては、例えばシアノ酢酸エチル、シアノ酢酸ｎ−プロピル、シアノ酢酸イソプロピル、シアノ酢酸ｎ−ブチル、シアノ酢酸イソブチル等があげられ、これらは市販されているものを用いるか、または、常法により製造することができる。
触媒としては、通常、置換されていてもよいアニリンおよびカルボン酸が用いられる。
置換されていてもよいアニリンにおける置換基としては、例えば、水酸基、メチル基、メトキシ基等があげられ、置換されていてもよいアニリンの例としては、アミノフェノール（ｐ−アミノフェノール、ｏ−アミノフェノール、ｍ−アミノフェノール）、トルイジン（ｐ−トルイジン、ｏ−トルイジン、ｍ−トルイジン）等があげられる。
カルボン酸の例としては、例えば、低級（例えばＣ1 〜Ｃ4 ）脂肪酸（例えば、酢酸、蟻酸、プロピオン酸等）や安息香酸があげられる。
反応溶媒としてはｎ−ヘキサンを主溶媒として用い、より具体的にはｎ−ヘキサンの全溶媒に対する使用割合は通常５０〜１００重量％であり、ｎ−ヘキサンと混合して用いることのできる反応溶媒としては、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒等があげられる。
反応温度は通常５０〜１００℃、反応時間は通常５〜２０時間であり、反応は通常反応中に生成する水を除きながら行う。
反応に用いられる反応剤の量は、シアノ酢酸のＣ2 〜Ｃ4 アルキルエステル１モルに対し、アセトンは通常１から４モルの割合、触媒は通常0.001 〜0.２モルの割合（置換されていてもよいアニリンは通常0.001 から0.１モルの割合；カルボン酸は通常0.01から0.２モルの割合）である。
反応後の反応液は通常、減圧または常圧下で濃縮し、そのまま蒸留するか、酢酸エチル、トルエン、キシレン等の溶媒に溶かして水洗し、その溶液を減圧濃縮して溶媒を除き、必要ならばさらに蒸留等の精製操作を行うことにより、目的とする２−シアノ−３−メチル−２−ブテン酸のＣ2 〜Ｃ4 アルキルエステルを単離することが出来る。
【００１０】
【実施例】
以下、実施例等により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの例のみに限定されない。
（方法Ａ）
ビグリュウ型精留塔、温度計およびメカニカル攪拌機を付した４ツ口フラスコに（ＲＳ）−α−シアノ−tert−ブチル酢酸のＣ2 〜Ｃ4 アルキルエステルおよび１−（2,４−ジクロロフェニル）エチルアミンの所定量を仕込んだ。１８０℃まで昇温した後、１８０〜１９０℃で、生成するアルコールを留出させながら５〜１０時間反応を行った。反応終了後は室温まで冷却し、生じた結晶を濾取し、ｎ−ヘキサンで２回洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥することにより、求める化合物１を得た。
（方法Ｂ）
ヘリコイルを充填した精留搭（２０cm）、温度計およびメカニカル攪拌機を付した４ツ口フラスコに（ＲＳ）−α−シアノ−tert−ブチル酢酸のＣ2 〜Ｃ4 アルキルエステルおよび１−（2,４−ジクロロフェニル）エチルアミンの所定量を仕込み、所定の溶媒５０mlを加えた。この溶液を加熱し、生成するアルコールを溶媒とともに留出させながら（約３０ml）８〜２０時間還流した。反応終了後は室温まで冷却し、ｎ−ヘキサン５０mlを加え、生じた結晶を濾取し、ｎ−ヘキサンで２回洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥することにより、求める化合物１を得た。
【００１１】
化合物１（ラセミ体）の収率を表１に、また、化合物１ａ（光学活性体）の収率を表２に各々示す。
また、参考比較例として、上記方法Ａまたは方法Ｂにおいてα−シアノ−tert−ブチル酢酸のＣ2 〜Ｃ4 アルキルエステルに替えてα−シアノ−tert−ブチル酢酸のメチルエステルを用いた場合の例を表１に示す。
【表１】
*2. （ＲＳ）−α−シアノ−tert−ブチル酢酸アルキル。
*3. （ＲＳ）−１−（2,４−ジクロロフェニル）エチルアミン。
*4. 高速液体クロマトグラム分析による面積比較法により比率を算出
〔高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の分析条件は以下のとおり；
装置：日立Ｌ−６２００
カラム：SUMIPAX YMC-GEL SIL 120A(5μm,直径4mm × 長さ25cm)
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール／トリフルオロ酢酸＝240:10:1
検出：ＵＶ２５４ｎｍ〕
【００１２】
【表２】
*2.（ＲＳ）−α−シアノ−tert−ブチル酢酸アルキル。
*3.（Ｒ）−体に富んだ光学活性１−（2,４−ジクロロフェニル）エチルアミン。
*4. 高速液体クロマトグラム分析による面積比較法により比率を算出
〔高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の分析条件は以下のとおり；
装置：日立Ｌ−６２００
カラム：SUMIPAX YMC-GEL SIL ＋ SUMICHIRAL OA-4700
（5 μm,直径4mm × 長さ 25cm) (5 μm,直径4.6mm × 長さ 25cm)
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール／トリフルオロ酢酸＝240:10:1
検出：ＵＶ２５４ｎｍ〕
*5. 光学純度９９．８％ｅｅ以上の（Ｒ）−１−（2,４−ジクロロフェニル）エチルアミンを使用した。
*6. 光学純度８４％ｅｅの（Ｒ）−１−（2,４−ジクロロフェニル）エチルアミンを使用した。
*7. 光学純度７６％ｅｅの（Ｒ）−１−（2,４−ジクロロフェニル）エチルアミンを使用した。
*8. Ｘ２／Ｙ１ ＝ ＜０．１／＜０．１
*9. Ｘ２／Ｙ１ ＝ ＜０．１／＜０．１
*10. Ｘ２／Ｙ１ ＝ ＜０．１／＜０．１
*11. Ｘ２／Ｙ１ ＝ ４／４
*12. Ｘ２／Ｙ１ ＝ ６／６
実施例１０
ビグリュウ型精留塔、温度計およびメカニカル攪拌機を付した４ツ口フラスコに（ＲＳ）−α−シアノ−tert−ブチル酢酸エチル１７．９３ｇ（０．１０５ｍｏｌ）を仕込み、１９０℃まで昇温した。そこへ（Ｒ）−１−（2,４−ジクロロフェニル）エチルアミン（光学純度９２．４％ｅｅ）２０．０ｇ（０．１０５ｍｏｌ）を同温度で２時間かけて滴下した。さらに、生成するアルコールを留出させながら同温度で１７時間反応を行った。
反応終了後、反応混合物を１４０〜１５０℃まで冷却し、それにモノクロロベンゼン９１．９ｇを注加した。その後その溶液を８０〜９０℃まで冷却し、同温度で保温した。一方、温度計、留出液凝縮のためのリービッヒ冷却管およびメカニカル攪拌機を付した別の４ツ口フラスコに、水２１５ｇ、３５％塩酸水１．１４ｇおよび種晶０．０３ｇを仕込み、９７〜１００℃まで昇温後、同温度でこれに上述のモノクロロベンゼン溶液（８０℃程度に保温）を２時間１５分かけて滴下した。水とモノクロロベンゼンが共沸し、モノクロロベンゼンが留去されるとほぼ同時に化合物１ａの結晶が析出し、化合物１ａの水スラリーを得た。同スラリーを２５℃まで２時間かけて冷却した後、同温度で３０分間攪拌した。結晶を濾取し、水１００ｍｌで１回洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥させることにより、化合物１ａ ３０．０ｇを得た。
（収率９１．２％、光学異性体比 X1 体： X2 体： Y1 体： Y2 体＝４７．２：１．９：１．８：４９．１）
【００１３】
参考例
ラセミの化合物１の各光学異性体（X1体、X2体、Y1体およびY2体）を下記方法で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分取、精製してその植物病害（イネいもち病）防除活性を調べた結果を表３にまとめる。
（１） ＨＰＬＣ分取
ＨＰＬＣの分取条件は以下のとおり；
装置：日立Ｌ−６２００
カラム：SUMIPAX YMC-GEL SIL ＋ SUMICHIRAL OA-4700
(5 μm,直径4mm × 長さ 25cm) (5 μm,直径4.6mm × 長さ 25cm)
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール／トリフルオロ酢酸＝240:10:1
検出：ＵＶ２５４ｎｍ〕
X1、X2、Y1、Y2の順に溶出した。尚、各々の絶対構造（Ｒ／Ｓ）はＸ１体およびＹ体（Ｙ１＋Ｙ２）の各々のＸ線構造解析により決定した。
（２）試験例
プラスチックポットに砂壌土を詰め、イネ（近畿３３号）を播種し、温室内で２０日間育成した。その後、水和剤に製剤した（化合物１ ５０部、リグニンスルホン酸カルシウム３部、ラウリル硫酸ナトリウム２部および合成含水酸化珪素４５部をよく粉砕混合することにより得た。）供試薬剤を水で希釈して所定濃度にし、それをそのイネ葉面に充分付着するように茎葉散布した。散布後、植物を風乾し、いもち病菌の胞子懸濁液を噴霧、接種した。接種後、２８℃、暗黒多湿下で４日間置いた後、防除効力を調査した。
尚、防除効力は、調査時の供試植物の発病状態すなわち葉、茎等の菌叢、病斑の程度を肉眼観察し、菌叢、病斑が全く認められなければ「５」、１０％程度認められれば「４」、３０％程度認められれば「３」、５０％程度認められれば「２」、７０％程度認められれば「１」、それ以上で化合物を供試していない場合の発病状態と差が認められなければ「０」として、６段階に評価し、それぞれ５，４，３，２，１，０で示す。
【００１４】
【表３】
【００１５】
次に、原料の製造法ａの製造例を示す。
原料の製造例ａ−１
メチルクロライド１１９ｇ、マグネシウム４９．６ｇおよびＴＨＦ５０９ｇから調製したメチルマグネシウムクロライドの溶液中へ、３５〜４０℃で沃化銅（Ｉ）６．０ｇを添加した後、２−シアノ−３−メチル−２−ブテン酸エチル
２４０ｇをトルエン４８０ｇに溶かした溶液を同温度で約１時間かけて滴下した。滴下完了後、さらに同温度で１時間反応させた。反応混合液を２０〜３０℃まで冷却したのち、２０％塩化アンモニウム水１７４２ｇの中へ１０〜２０℃で注加した。室温で静置、分液の後、水層を酢酸エチル４８０ｍｌで２回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水４８０ｇで２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮し、残渣をそのまま蒸留（主留分の沸点：；８０〜８６℃／１２〜１５mmHg）して目的物を得た。蒸留後のαーシアノ−ｔｅｒｔ−ブチル酢酸エチルの収量は２４９ｇ、収率は９４％であった。
【００１６】
原料の製造例ａ−１において、触媒の種類もしくは量を替える以外は原料の製造例ａ−１と同様にして反応を行った結果をまとめて表４に示す。尚、表中の収率は２−シアノ−３−メチル−２−ブテン酸のアルキルエステルに対する比率を表す。
【表４】
＊２．２−シアノ−３−メチル−２−ブテン酸のアルキルエステル１重量部に対する触媒の量（重量部）。
＊３．２−シアノ−３−メチル−２−ブテン酸のアルキルエステルのアルキル。＊４．蒸留後の収率。
原料の製造例ａ−７
メチルクロライド２４．２ｇ、マグネシウム１１．７ｇおよびＴＨＦ１２１ｇから調製したメチルマグネシウムクロライドの溶液中へ、１５〜２５℃で塩化銅（ＩＩ）０．６ｇを添加した後、２−シアノ−３−メチル−２−ブテン酸エチル６１．３ｇをトルエン６１ｇに溶かした溶液を同温度で約３時間かけて滴下した。滴下完了後、さらに同温度で２時間反応させた。反応混合液を冷却したのち、１５％硫酸水溶液１７３ｇの中へ５〜１５℃で注加した。該混合物を５０〜６０℃に加温した後、同温度で静置し、分液した。水層をトルエン３１ｇで１回抽出し、有機層を合わせて５％炭酸水素ナトリウム水溶液６７ｇおよび水３１ｇで順次洗浄した。有機層を合わせてフタル酸ジ−ｎ−プロピルを内部標準としてガスクロマトグラフィー分析に付した。その結果、αーシアノ−ｔｅｒｔ−ブチル酢酸エチルの収量は６５ｇ、収率は９６％であった。
原料の製造例ａ−８
塩化銅（ＩＩ）０．６ｇにかえて塩化銅（ＩＩ）３．０ｇを用いる以外は実施例９と同様の操作を繰り返した。その結果、αーシアノ−ｔｅｒｔ−ブチル酢酸エチルの収量は６４ｇ、収率は９５％であった。
【００１７】
次に、原料の製造法ｂの製造例を示す。
尚、反応率は次式により求めた値である。
【数１】
反応率 ＝ １００ − 残存するシアノ酢酸のアルキルエステル
（％） のＧＣ面積比率（％）
ガスクロマトグラフイ ー（ＧＣ）の分析条件；
島津ＧＣ−７Ａ、
カラム：１０％ＤＥＸＳＩＬ ３００ＧＣ 直径３ｍｍ × 長さ１ｍ
ＵＮＩＰＯＲＴ ＨＰ １００〜２００ｍｅｓｈ
カラム温度：７０〜１５０℃へ５℃／分の割合で昇温
原料の製造例ｂ−１
シアノ酢酸エチル５0.０ｇ、アセトン５1.３４ｇ、酢酸1.９９ｇ、ｐ−アミノフェノール0.２４ｇおよびｎ−ヘキサン４１mlを仕込み、反応中生成する水を共沸で除きながら９時間加熱還流した。ガスクロマトグラフィーで分析したところ、シアノ酢酸エチルの反応率は９９％であった。反応終了後の反応液を減圧濃縮してヘキサン、酢酸および未反応のアセトンを除いた後、残渣をそのまま２０mmHgの減圧下にヘリコイルを充填した３０cmの精留塔を用いて精留し、１１０〜１１３℃のフラクションを分取した。蒸留後の２−シアノ−３−メチル−２−ブテン酸エチルの収量は６3.６ｇ、収率は９４％であった。
【００１８】
原料の製造例ｂ−１において、反応溶媒の種類、触媒の種類、シアノ酢酸のアルキルエステルのアルキルの種類、または反応時間を替える以外は原料の製造例ｂ−１と同様にして反応を行った結果をまとめて表５に示す。尚、表中の収率はシアノ酢酸のアルキルエステルに対する比率を表す。
【表５】
＊２．蒸留後の収率。
＊３．重量比。
＊４．Ｃ：ｐ−アミノフェノールおよび酢酸
＊５．Ｄ：ｐ−トルイジンおよび酢酸
＊６．Ｅ：ｐ−アミノフェノールおよび安息香酸
＊７．Ｆ：ｐ−アミノフェノールおよびプロピオン酸
【００１９】
【発明の効果】
本発明により、優れた植物病害防除効力を有するＮ−〔１−（2,４−ジクロロフェニル）エチル〕−２−シアノ−3,３−ジメチルブタンアミドを工業的にも有利に製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a process for producing N- [1- (2,4-dichlorophenyl) ethyl] -2-cyano-3,3-dimethylbutanamide.
[Background Art and Problems to be Solved by the Invention]
It has been described in JP-A-2-76846 that N- [1- (2,4-dichlorophenyl) ethyl] -2-cyano-3,3-dimethylbutanamide has an excellent plant disease control effect. Therefore, an industrially advantageous production method of the compound has been desired.
[0002]
[Means for Solving the Problems]
In view of the above situation, the present inventors have intensively studied on a method for producing N- [1- (2,4-dichlorophenyl) ethyl] -2-cyano-3,3-dimethylbutanamide advantageously industrially. as a result, α- C 2 ~C 4 alkyl esters of cyano -tert- butyl acetate (2-cyano-3,3-dimethyl butanoic acid) and 1- (2,4-dichlorophenyl) and ethylamine, 130 to 250 ° C. And N- [1- (2,4-dichlorophenyl) ethyl] -2-cyano-3,3-dimethylbutanamide can be easily produced in a high yield, and in particular, α-cyano of -tert- butyl acetate and C 2 -C 4 alkyl ester and (R) -1- (2,4- dichlorophenyl) ethylamine, by reacting at 130 to 250 ° C., particularly excellent plant disease controlling activity It has been found that N-[(R) -1- (2,4-dichlorophenyl) ethyl] -2-cyano-3,3-dimethylbutanamide can be advantageously produced even on an industrial scale, and the present invention has been completed.
[0003]
That is, the present invention, C 2 -C 4 alkyl α- cyano -tert- butyl acetate (e.g., ethyl, n- propyl, isopropyl, n- butyl, isobutyl, etc.) ester and 1- (2,4-dichlorophenyl) N- [1- (2,4-dichlorophenyl) ethyl] -2-cyano-3,3-dimethylbutanamide (hereinafter referred to as Compound 1), characterized by reacting with ethylamine at 130 to 250 ° C. )) (Hereinafter referred to as production method 1 of the present invention), and
and C 2 -C 4 alkyl esters of α- cyano -tert- butyl acetate and (R) -1- (2,4- dichlorophenyl) ethylamine, which comprises reacting at 130 to 250 ° C., N-[ (R) -1- (2,4-dichlorophenyl) ethyl] -2-cyano-3,3-dimethylbutanamide (hereinafter referred to as Compound 1a) (hereinafter referred to as Production Method 2 of the present invention) .)I will provide a.
[0004]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
First, the manufacturing method 1 of this invention is demonstrated.
The reaction (in racemic form, or may be an optically active substance.) C 2 -C 4 alkyl esters of α- cyano -tert- butyl acetate and 1- (2,4-dichlorophenyl) in ethylamine (racemic, optically May be an active form) in a solvent-free or solvent at a reaction temperature of 130 to 250 ° C., preferably 130 to 220 ° C., usually for 0.5 to 24 hours. The amount of reactants used is 1 with respect to C 2 -C 4 alkyl esters 1 mole of α- cyano -tert- butyl acetate (2,4-dichlorophenyl) ethylamine is usually 0.9 to 1.2 moles of It is a ratio. The solvent used as necessary is not particularly limited as long as it is inert in the reaction and has a boiling point of about 130 to 250 ° C. For example, hydrocarbon solvents such as xylene, cumene, mesitylene, chlorobenzene, Examples thereof include halogenated aromatic hydrocarbon solvents such as dichlorobenzene, ether solvents such as diglyme and triglyme, or mixtures thereof.
The reaction liquid after completion of the reaction is usually filtered by crystallization operation such as cooling to room temperature, and the resulting crystals are collected by filtration, and an appropriate solvent (organic solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, hexane, monochlorobenzene, water or The desired compound 1 can be isolated by washing with a mixed solvent thereof), drying, and if necessary, further purification by recrystallization or the like.
[0005]
Next, production method 2 of the present invention will be described.
The reaction (in racemic form, or may be an optically active substance.) C 2 -C 4 alkyl esters of α- cyano -tert- butyl acetate (R)-1-(2,4-dichlorophenyl) ethylamine (optical It is not necessary that the purity be 100% ee (enantiomeric excess), for example, an optically active substance rich in (R) -isomer having an optical purity of 75% ee or more) may be used in the absence of a solvent or in a solvent at 130 to 250. The reaction can be carried out usually at 0.5 to 24 hours at a reaction temperature of 130 ° C to 220 ° C. The amount of the reactant used is usually 0.9 to 1.1 for (R) -1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine per mole of C 2 -C 4 alkyl of α-cyano-tert-butylacetic acid. The ratio is 2 moles. The solvent used as necessary is not particularly limited as long as it is inert in the reaction and has a boiling point of 130 to 250 ° C. or higher. For example, hydrocarbon solvents such as xylene, cumene, mesitylene, Examples thereof include halogenated aromatic hydrocarbon solvents such as chlorobenzene and dichlorobenzene, ether solvents such as diglyme and triglyme, and mixtures thereof.
The reaction liquid after completion of the reaction is usually filtered by crystallization operation such as cooling to room temperature, and the resulting crystals are collected by filtration, and an appropriate solvent (organic solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, hexane, monochlorobenzene, water or The desired compound 1a can be obtained by washing with a mixed solvent thereof and drying.
Further, in order to improve the properties of the crystal, the crystal can be taken out by the following crystallization operation.
That is, while keeping the reaction solution after completion of the reaction in which the organic solvent was distilled off at about 130 to 170 ° C., an organic solvent azeotropic with water such as monochlorobenzene and dichlorobenzene was added and dissolved therein. Thereafter, the solution is cooled to about 70 to 100 ° C. and kept at the same temperature. Meanwhile, in a separate vessel equipped with a thermometer, a condenser for condensing distillate, and a stirrer, water, if necessary, a small amount of acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) and a small amount of seed crystals are charged, and the temperature is around 100 ° C. After the temperature is raised to the temperature, a solution (heated at about 70 to 100 ° C.) dissolved in the above organic solvent is slowly poured into the solution at the same temperature. When the organic solvent is azeotroped with water and distilled off, crystals of compound 1a are precipitated almost simultaneously. The aqueous slurry of compound 1a thus obtained is slowly cooled to about 20 to 40 ° C., and then the crystals are collected by filtration, washed with water and then dried, whereby the compound 1a is crystallized with good filtration operability. It can be obtained as a powder.
[0006]
Hereinafter, the usefulness of the production method 2 of the present invention will be described.
Since compound 1 has one asymmetric carbon on each of the acid side and amine side, a total of four types of optical isomers, that is, (acid side, amine side) in the order X1 (R, R) , X2 form (S, S), Y1 form (R, S) and Y2 form (S, R), there are a total of 2 diastereomers, namely X form (racemic form: X1 form and X2 form) Equivalent mixtures) and Y isomers (racemate: Y1 isomer and Y2 isomer equivalent mixtures) exist, but as shown in the reference examples described later, the present inventors have demonstrated plant disease control activity on Y2 and X1 isomers. It was found that Y2 is much stronger in plant disease control activity than X1 body, that is, Y body is much stronger in plant disease control activity than X body.
However, when the compound 1 derived from a racemic amine is obtained on an industrial scale, if it is attempted to be extracted by crystallization, the X-form having weak plant disease control activity is preferentially crystallized out of the above two diastereomers. Moreover, it was found that the diastereomeric ratio is easily affected by various factors such as heat and is not necessarily constant (difficult to control).
Thus, as a result of various studies, surprisingly, in compound 1a (optically active form) derived from an optically active amine (for example, optical isomer rich in R form having an optical purity of 75% ee or higher), X1 and Y2 forms are It was found that the crystallized amount was almost equal, and that the diastereomeric ratio was not affected by factors such as heat under normal operating conditions and did not change, leading to production method 2 of the present invention.
[0007]
Used as the starting compound in the present invention, C 2 -C 4 alkyl esters of α- cyano -tert- butyl acetate, for example, J. Am. Chem. Soc. 72 , 4791 (1950), etc., but can be efficiently obtained by the following raw material production method a.
1- (2,4-Dichlorophenyl) ethylamine can be produced, for example, by the method described in Organic Reaction Vol 5,301-330 (1949), JP-A-2-306942, and the like.
[0008]
(Raw material production method a)
Of 2-cyano-3-methyl-2-butenoic acid and C 2 -C 4 alkyl ester and methyl magnesium halide by reacting in the presence of a copper catalyst, the α Shiano -tert- butyl acetate C 2 -C 4 A method for obtaining an alkyl ester.
Hereinafter, the raw material production method a will be described in detail.
The 2-cyano-3-C 2 -C 4 alkyl esters of methyl-2-butenoic acid used, for example, 2-cyano-3-methyl-2-butenoic acid ethyl, 2-cyano-3-methyl-2- N-propyl butenoate, isopropyl 2-cyano-3-methyl-2-butenoate, n-butyl 2-cyano-3-methyl-2-butenoate, isobutyl 2-cyano-3-methyl-2-butenoate, etc. Can be given.
Examples of the methylmagnesium halide used include methylmagnesium chloride (CH 3 MgCl), methylmagnesium bromide (CH 3 MgBr), and methylmagnesium iodide (CH 3 MgI), which are commercially available or It can be prepared by reacting magnesium and methyl halide by a conventional method.
As the copper catalyst, a monovalent copper salt or a divalent copper salt is usually used. Examples thereof include copper (I) chloride [CuCl], copper bromide (I) [CuBr], copper iodide ( I) [CuI], copper chloride (II) [CuCl 2 ], copper bromide (II) [CuBr 2 ] or copper iodide (II) [CuI 2 ]. The reaction is usually carried out in an organic solvent. Examples of the organic solvent to be used include ether solvents such as tetrahydrofuran (hereinafter referred to as THF), diethyl ether and dibutyl ether, and aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene and benzene. And a mixed solvent of an ether solvent and an aromatic hydrocarbon solvent.
The reaction temperature is usually 10 to 60 ° C., the reaction time is usually 0.5 to 10 hours, and the amount of the reactant used in the reaction is C 2 to C 4 of 2-cyano-3-methyl-2-butenoic acid. methyl magnesium halide to alkyl ester 1 mole is usually 1 to 2 molar proportions of 2-cyano-3-C 2 -C 4 copper catalyst relative to the alkyl ester 1 part by weight of methyl-2-butenoic acid is usually 0.0005 It is a ratio of -0.1 weight part.
The reaction solution after the reaction is usually treated with, for example, water, aqueous ammonium chloride, dilute sulfuric acid, etc., and the organic layer is concentrated. If necessary, the target α-cyano- of tert- butyl acetate C 2 -C 4 alkyl esters can be isolated.
[0009]
A raw material used in the production process a raw material 2-cyano-3-C 2 -C 4 alkyl esters of methyl-2-butenoic acid can be efficiently produced by the production method b of the following raw materials.
(Raw material production method b)
A C 2 -C 4 alkyl esters of acetone and cyanoacetic acid in the presence of a catalyst, C 2 -C 4 alkyl 2-cyano-3-methyl-2-butenoic acid by reacting n- hexane as the main solvent Method to obtain ester.
Hereinafter, the raw material production method b will be described in detail.
The C 2 -C 4 alkyl esters of cyanoacetic acid used, for example ethyl cyanoacetate, cyanoacetate n- propyl, isopropyl cyanoacetate, cyanoacetate n- butyl, isobutyl cyanoacetate and the like, which are commercially available A thing can be used or it can manufacture by a conventional method.
As the catalyst, usually substituted aniline and carboxylic acid are used.
Examples of the substituent in the optionally substituted aniline include a hydroxyl group, a methyl group, and a methoxy group. Examples of the optionally substituted aniline include aminophenol (p-aminophenol, o-amino). Phenol, m-aminophenol), toluidine (p-toluidine, o-toluidine, m-toluidine) and the like.
Examples of carboxylic acids include lower (eg C 1 -C 4 ) fatty acids (eg acetic acid, formic acid, propionic acid etc.) and benzoic acid.
As a reaction solvent, n-hexane is used as a main solvent. More specifically, the use ratio of n-hexane to the total solvent is usually 50 to 100% by weight, and the reaction solvent can be used by mixing with n-hexane. Examples thereof include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene.
The reaction temperature is usually 50 to 100 ° C., the reaction time is usually 5 to 20 hours, and the reaction is usually carried out while removing water generated during the reaction.
The amount of reactant used in the reaction is usually 1 to 4 moles of acetone and 1 mole of 0.001 to 0.2 moles of catalyst per mole of C 2 -C 4 alkyl ester of cyanoacetic acid (substituted) The optional aniline is usually in the proportion of 0.001 to 0.1 mol; the carboxylic acid is usually in the proportion of 0.01 to 0.2 mol).
The reaction solution after the reaction is usually concentrated under reduced pressure or normal pressure and distilled as it is, or dissolved in a solvent such as ethyl acetate, toluene, xylene and washed with water, the solution is concentrated under reduced pressure to remove the solvent, and if necessary Moreover by carrying out the purification operation such as distillation, it is possible to isolate the C 2 -C 4 alkyl esters of 2-cyano-3-methyl-2-butenoic acid of interest.
[0010]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example etc. demonstrate this invention further more concretely, this invention is not limited only to these examples.
(Method A)
(RS) -α-cyano-tert-butylacetic acid C 2 -C 4 alkyl ester and 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine in a four-necked flask equipped with a Bigru type rectification column, thermometer and mechanical stirrer A predetermined amount of was charged. After heating up to 180 degreeC, it reacted for 5 to 10 hours, distilling the produced | generated alcohol at 180-190 degreeC. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature, and the resulting crystals were collected by filtration and washed twice with n-hexane. The obtained compound was dried under reduced pressure to obtain the desired compound 1.
(Method B)
In a four-necked flask equipped with a rectification column (20 cm) filled with a helicoil, a thermometer and a mechanical stirrer, C 2 -C 4 alkyl ester of (RS) -α-cyano-tert-butylacetic acid and 1- (2, A predetermined amount of 4-dichlorophenyl) ethylamine was charged and 50 ml of a predetermined solvent was added. This solution was heated and refluxed for 8 to 20 hours while distilling the produced alcohol together with the solvent (about 30 ml). After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature, 50 ml of n-hexane was added, and the resulting crystals were collected by filtration and washed twice with n-hexane. The obtained compound was dried under reduced pressure to obtain the desired compound 1.
[0011]
The yield of compound 1 (racemate) is shown in Table 1, and the yield of compound 1a (optically active substance) is shown in Table 2.
In addition, as a reference comparative example, an example in which methyl ester of α-cyano-tert-butylacetic acid is used in place of C 2 -C 4 alkyl ester of α-cyano-tert-butylacetic acid in Method A or Method B above. Is shown in Table 1.
[Table 1]
* 2. (RS) -α-Cyano-tert-butyl acetate.
* 3. (RS) -1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine.
* 4. Calculate the ratio by the area comparison method using high performance liquid chromatogram analysis [The analysis conditions of high performance liquid chromatography (HPLC) are as follows;
Equipment: Hitachi L-6200
Column: SUMIPAX YMC-GEL SIL 120A (5μm, diameter 4mm x length 25cm)
Mobile phase: n-hexane / ethanol / trifluoroacetic acid = 240: 10: 1
Detection: UV254nm]
[0012]
[Table 2]
* 2. (RS) -α-cyano-tert-butyl acetate.
* 3. Optically active 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine rich in (R) -form.
* 4. Calculate the ratio by the area comparison method using high performance liquid chromatogram analysis [The analysis conditions of high performance liquid chromatography (HPLC) are as follows;
Equipment: Hitachi L-6200
Column: SUMIPAX YMC-GEL SIL + SUMICHIRAL OA-4700
(5 μm, diameter 4 mm × length 25 cm) (5 μm, diameter 4.6 mm × length 25 cm)
Mobile phase: n-hexane / ethanol / trifluoroacetic acid = 240: 10: 1
Detection: UV254nm]
* 5. (R) -1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine having an optical purity of 99.8% ee or higher was used.
* 6. (R) -1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine having an optical purity of 84% ee was used.
* 7. (R) -1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine having an optical purity of 76% ee was used.
* 8. X2 / Y1 = <0.1 / <0.1
* 9. X2 / Y1 = <0.1 / <0.1
* 10. X2 / Y1 = <0.1 / <0.1
* 11. X2 / Y1 = 4/4
* 12. X2 / Y1 = 6/6
Example 10
(RS) -α-cyano-tert-butylethyl acetate (17.93 g, 0.105 mol) was charged into a four-necked flask equipped with a Bigru type rectification column, a thermometer and a mechanical stirrer, and the temperature was raised to 190 ° C. Thereto, 20.0 g (0.105 mol) of (R) -1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine (optical purity 92.4% ee) was added dropwise at the same temperature over 2 hours. Furthermore, the reaction was carried out at the same temperature for 17 hours while distilling the alcohol produced.
After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to 140 to 150 ° C., and 91.9 g of monochlorobenzene was added thereto. Thereafter, the solution was cooled to 80 to 90 ° C. and kept at the same temperature. Meanwhile, in another 4-necked flask equipped with a thermometer, a Liebig condenser for condensing distillate, and a mechanical stirrer, 215 g of water, 1.14 g of 35% hydrochloric acid and 0.03 g of seed crystals were charged, After the temperature was raised to 100 ° C., the above-mentioned monochlorobenzene solution (kept at about 80 ° C.) was added dropwise thereto at the same temperature over 2 hours and 15 minutes. When water and monochlorobenzene were azeotroped and monochlorobenzene was distilled off, the compound 1a crystals were precipitated almost simultaneously to obtain an aqueous slurry of compound 1a. The slurry was cooled to 25 ° C. over 2 hours and then stirred at the same temperature for 30 minutes. The crystals were collected by filtration and washed once with 100 ml of water. The obtained crystals were dried under reduced pressure to obtain 30.0 g of Compound 1a.
(Yield 91.2%, optical isomer ratio X1 form: X2 form: Y1 form: Y2 form = 47.2: 1.9: 1.8: 49.1)
[0013]
Reference Example Each of the optical isomers (X1, X2, Y1, and Y2) of racemic compound 1 is separated and purified by high performance liquid chromatography (HPLC) by the following method to produce a plant disease (rice blast). The results of examining the control activity are summarized in Table 3.
(1) HPLC preparative HPLC preparative conditions are as follows;
Equipment: Hitachi L-6200
Column: SUMIPAX YMC-GEL SIL + SUMICHIRAL OA-4700
(5 μm, diameter 4 mm × length 25 cm) (5 μm, diameter 4.6 mm × length 25 cm)
Mobile phase: n-hexane / ethanol / trifluoroacetic acid = 240: 10: 1
Detection: UV254nm]
Elution was performed in the order of X1, X2, Y1, and Y2. Each absolute structure (R / S) was determined by X-ray structural analysis of each of the X1 body and the Y body (Y1 + Y2).
(2) Test Example A plastic pot was filled with sand loam, seeded with rice (Kinki No. 33), and grown in a greenhouse for 20 days. Thereafter, it was formulated into a wettable powder (obtained by thoroughly pulverizing and mixing 50 parts of Compound 1, 3 parts of calcium lignin sulfonate, 2 parts of sodium lauryl sulfate, and 45 parts of synthetic silicon hydroxide). Dilution was carried out to a predetermined concentration, and the leaves were sprayed so that it adhered sufficiently to the rice leaf surface. After spraying, the plants were air-dried and sprayed and inoculated with a spore suspension of blast fungus. After inoculation, the control efficacy was investigated after 4 days in the dark and humid at 28 ° C.
In addition, the controlling effect is “5”, 10% when the diseased state of the test plant at the time of the survey, that is, the flora of leaves, stems, etc., and the extent of lesions are observed with the naked eye. "4" if graded, "3" if graded about 30%, "2" if graded about 50%, "1" if graded about 70%, and pathogenesis when no compound was tested If there is no difference from the state, it is evaluated as “0” and evaluated in 6 stages, and indicated as 5, 4, 3, 2, 1, 0, respectively.
[0014]
[Table 3]
[0015]
Next, a production example of the raw material production method a will be described.
Raw material production example a-1
After adding 6.0 g of copper (I) iodide at 35-40 ° C. to a solution of methyl magnesium chloride prepared from 119 g of methyl chloride, 49.6 g of magnesium and 509 g of THF, 2-cyano-3-methyl-2- A solution prepared by dissolving 240 g of ethyl butenoate in 480 g of toluene was added dropwise at the same temperature over about 1 hour. After completion of the dropwise addition, the reaction was further continued at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was cooled to 20-30 ° C. and then poured into 1742 g of 20% aqueous ammonium chloride at 10-20 ° C. After standing at room temperature and liquid separation, the aqueous layer was extracted twice with 480 ml of ethyl acetate, and the organic layers were combined and washed twice with 480 g of saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was distilled as it was (boiling point of main fraction: 80 to 86 ° C./12 to 15 mmHg) to obtain the desired product. The yield of α-cyano-tert-butyl ethyl acetate after distillation was 249 g, and the yield was 94%.
[0016]
In raw material production example a-1, the results of the reaction performed in the same manner as in raw material production example a-1 except that the type or amount of the catalyst are changed are shown in Table 4. The yield in the table represents the ratio of 2-cyano-3-methyl-2-butenoic acid to the alkyl ester.
[Table 4]
* 2.2 Amount of catalyst (parts by weight) based on 1 part by weight of alkyl ester of 2-cyano-3-methyl-2-butenoic acid.
* 3. Alkyl ester of alkyl ester of 2-cyano-3-methyl-2-butenoic acid. * 4. Yield after distillation.
Raw material production example a-7
After adding 0.6 g of copper (II) chloride at 15 to 25 ° C. to a solution of methyl magnesium chloride prepared from 24.2 g of methyl chloride, 11.7 g of magnesium and 121 g of THF, 2-cyano-3-methyl-2 -A solution prepared by dissolving 61.3 g of ethyl butenoate in 61 g of toluene was added dropwise at the same temperature over about 3 hours. After completion of the dropwise addition, the reaction was further continued at the same temperature for 2 hours. After the reaction mixture was cooled, it was poured into 173 g of 15% aqueous sulfuric acid solution at 5 to 15 ° C. The mixture was heated to 50 to 60 ° C., then allowed to stand at the same temperature and separated. The aqueous layer was extracted once with 31 g of toluene, and the organic layers were combined and washed sequentially with 67 g of 5% aqueous sodium bicarbonate and 31 g of water. The organic layers were combined and subjected to gas chromatography analysis using di-n-propyl phthalate as an internal standard. As a result, the yield of ethyl α-cyano-tert-butyl acetate was 65 g, and the yield was 96%.
Raw material production example a-8
The same operation as in Example 9 was repeated except that 3.0 g of copper (II) chloride was used instead of 0.6 g of copper (II) chloride. As a result, the yield of ethyl α-cyano-tert-butyl acetate was 64 g, and the yield was 95%.
[0017]
Next, a production example of the raw material production method b is shown.
The reaction rate is a value obtained by the following formula.
[Expression 1]
Reaction rate = 100-GC area ratio (%) of remaining alkyl ester of cyanoacetic acid (%)
Gas chromatographic (GC) analysis conditions;
Shimadzu GC-7A,
Column: 10% DEXIL 300GC Diameter 3mm x Length 1m
UNIPORT HP 100-200 mesh
Column temperature: 70 to 150 ° C. at a rate of 5 ° C./min Production example b-1 of a temperature rising raw material
50.0 g of ethyl cyanoacetate, 51.34 g of acetone, 1.99 g of acetic acid, 0.24 g of p-aminophenol and 41 ml of n-hexane were charged, and the mixture was heated to reflux for 9 hours while azeotropically removing water produced during the reaction. When analyzed by gas chromatography, the reaction rate of ethyl cyanoacetate was 99%. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove hexane, acetic acid and unreacted acetone, and the residue was rectified using a 30 cm rectification column packed with helicoil under a reduced pressure of 20 mmHg. A 113 ° C. fraction was collected. The yield of ethyl 2-cyano-3-methyl-2-butenoate after distillation was 63.6 g, and the yield was 94%.
[0018]
In the raw material production example b-1, the reaction was performed in the same manner as in the raw material production example b-1, except that the type of reaction solvent, the type of catalyst, the type of alkyl cyanoacetate alkyl ester, or the reaction time were changed. The results are summarized in Table 5. The yield in the table represents the ratio of cyanoacetic acid to alkyl ester.
[Table 5]
* 2. Yield after distillation.
* 3. Weight ratio.
* 4. C: p-aminophenol and acetic acid * 5. D: p-Toluidine and acetic acid * 6. E: p-aminophenol and benzoic acid * 7. F: p-aminophenol and propionic acid
【The invention's effect】
According to the present invention, N- [1- (2,4-dichlorophenyl) ethyl] -2-cyano-3,3-dimethylbutanamide having an excellent plant disease control effect can be advantageously produced industrially. .
Claims (3)
（１）α−シアノ−tert−ブチル酢酸のＣ2〜Ｃ4アルキルエステルと（Ｒ）−１−（2,４−ジクロロフェニル）エチルアミンとを、１３０〜２５０℃で反応させることにより、反応液を得る工程、
（２）工程（１）で得られた反応液を１３０〜１７０℃に保温しながら、モノクロロベンゼン又はジクロロベンゼンを該反応液に注加することにより、Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２,４−ジクロロフェニル）エチル〕−２−シアノ−３,３−ジメチルブタンアミドの溶液を得る工程、
（３）工程（２）で得られた溶液を７０〜１００℃に保温しながら、水を仕込んだ別の容器に注加し、モノクロロベンゼン又はジクロロベンゼンを水との共沸により留去することにより、Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２,４−ジクロロフェニル）エチル〕−２−シアノ−３,３−ジメチルブタンアミドの水スラリーを得る工程、及び
（４）工程（３）で得られた水スラリーを濾取し、水で洗浄した後乾燥させることにより、Ｎ−〔（Ｒ）−１−（２,４−ジクロロフェニル）エチル〕−２−シアノ−３,３−ジメチルブタンアミドの結晶性粉末を得る工程
を有することを特徴とする製造法。A process for producing a crystalline powder of N-[(R) -1- (2,4-dichlorophenyl) ethyl] -2-cyano-3,3-dimethylbutanamide,
(1) alpha-cyano -tert- butyl C 2 -C 4 alkyl esters of acetic acid and (R) -1- (2,4- dichlorophenyl) ethylamine, by reacting at 130 to 250 ° C., the reaction mixture Obtaining step,
(2) while incubating process the reaction solution obtained in (1) to 130 to 170 ° C., by pouring monochlorobenzene or dichlorobenzene in the reaction mixture, N - [(R)-1-(2 , 4-dichlorophenyl) ethyl] -2-cyano-3,3-dimethylbutanamide,
(3) While keeping the temperature of the solution obtained in step (2) at 70 to 100 ° C., pour it into another container charged with water, and distill off monochlorobenzene or dichlorobenzene by azeotropy with water. To obtain an aqueous slurry of N-[(R) -1- (2,4-dichlorophenyl) ethyl] -2-cyano-3,3-dimethylbutanamide, and (4) obtained in step (3). The aqueous slurry was collected by filtration, washed with water and dried to give crystals of N-[(R) -1- (2,4-dichlorophenyl) ethyl] -2-cyano-3,3-dimethylbutanamide. The manufacturing method characterized by having the process of obtaining a property powder.
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