DE1470157C - 2 Dimethyl sulfate! ^ 9 square brackets on 3 (4 methylpiperazino) propylidene square brackets on thioxanthene, its cis / trans isomers, their salts and process for the preparation of these compounds - Google Patents
2 Dimethyl sulfate! ^ 9 square brackets on 3 (4 methylpiperazino) propylidene square brackets on thioxanthene, its cis / trans isomers, their salts and process for the preparation of these compoundsInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung ist 2-Dimethylsulfamyl-9-[3-(4-methylpiperazino)-propyliden]-thioxanthen der Formel IThe invention relates to 2-dimethylsulfamyl-9- [3- (4-methylpiperazino) propylidene] thioxanthene of formula I.
CHoCHo
N — CH,N - CH,
dessen cis/trans-Isomere mit den Schmelzpunkten 123,6 bis 124,60C und 147,5 bis 149°C und die Salze dieser Verbindungen.the cis / trans isomers with the melting points of 123.6 to 124.6 0 C and from 147.5 to 149 ° C and the salts of these compounds.
·* Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als psychotherapeutische Mittel wertvoll für die Chemotherapie von Geisteskranken und insbesondere für die Behandlung von Erregungszuständen. Sie haben außerdem eine starke Wirkung zur Verhütung von Brechreiz.· * The compounds of the invention are considered psychotherapeutic Means of value for chemotherapy of the mentally ill and especially for the Treatment of agitation. They are also powerful in preventing nausea.
Die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in einer Arbeit von Sugerman und Mitarbeitern, abgedruckt in Current Therapeutic Research, Bd. 7, Nr. 5, Mai 1965, S. 310 bis 314, beschrieben. Ein Vergleich mit der Wirksamkeit des bekannten Mittels 3-DimethylsuIfamyl-10-[3-(4-methylpiperazino) - propyl] - phenothiazin (Thioproperazin), die z. B. in Produits pharmac, 16 (1961), S. 244, und von H ο r d e r η und Mitarbeitern in Brit. J. Psychiat, 110 (1964), S. 851 bis 854, beschrieben ist, zeigt die Vorteile der erfindungsgemäßen Verbindungen, die insbesondere in einer Verringerung der Nebenwirkungen bestehen.The therapeutic efficacy of the compounds of the invention is in a paper by Sugerman et al., reprinted in Current Therapeutic Research, Vol. 7, No. 5, May 1965, pp. 310-314, described. A comparison with the effectiveness of the known agent 3-Dimethylsulfamyl-10- [3- (4-methylpiperazino) - propyl] - phenothiazine (thioproperazine), the z. B. in Produits pharmac, 16 (1961), p. 244, and by H ο r d e r η and colleagues in Brit. J. Psychiat, 110 (1964), pp. 851 to 854, shows the advantages of the compounds according to the invention, in particular in a reduction in side effects exist.
Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder 2-Dimethylsulfamyl-9-[3-(4-methylpiperazino)-l-hydroxypropyl]-thioxanthen oder 2-Dimethylsulf amyl - 9 - [3 - (4 - methylpiperazino) - propyl]-. thioxanthen-9-ol dehydratislert, gegebenenfalls die gebildeten eis- und trans-Isomeren trennt und gegebenenfalls die so erhaltenen freien Basen in ihre Salze überführt. The invention also relates to a process for the preparation of these compounds, which thereby is characterized in that either 2-dimethylsulfamyl-9- [3- (4-methylpiperazino) -1-hydroxypropyl] -thioxanthene is used in a manner known per se or 2-dimethylsulfamyl - 9 - [3 - (4 - methylpiperazino) - propyl] -. thioxanthen-9-ol dehydrated, optionally the formed Separates cis and trans isomers and, if appropriate, converts the free bases obtained in this way into their salts.
Die Dehydratisierung des 2-Dimethylsulfamyl-9-[3-(4-methylpiperazino)-l-hydroxypropyl]-thioxanthens kann man z. B. durch Erhitzen der Ausgangsverbindung in Gegenwart von Pyridin und Phosphoroxychlorid durchführen. Das Produkt läßt sich isolieren, indem man das Reaktionsgemisch auf etwa 10 Gewichtsteile Eis gießt, das Gemisch durch Zugabe von festem Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 12 bringt und die frei gewordene Base durch Lösungsmittelextraktion gewinnt.The dehydration of 2-dimethylsulfamyl-9- [3- (4-methylpiperazino) -1-hydroxypropyl] -thioxanthen you can z. B. by heating the starting compound in the presence of pyridine and phosphorus oxychloride execute. The product can be isolated by reducing the reaction mixture to about Pour 10 parts by weight of ice, the mixture by adding solid sodium hydroxide to a pH of 12 brings and the liberated base wins by solvent extraction.
Die Dehydratisierung des 2-Dimethylsulfamyl-9 - [3 - (4 - methylpiperazino) -propyl] - thioxanthen - 9 - ols wird in der Wärme und vorzugsweise in Anwesenheit eines sauren Katalysators durchgeführt. Das Gemisch wird abgekühlt und stark basisch (pH 12 oder darüber) gemacht, und die frei gewordene Base kann durch Extraktion in Chloroform und anschließende Abtrennung der organischen Schicht und Verdampfung des Lösungsmittels isoliert werden.The dehydration of 2-dimethylsulfamyl-9 - [3 - (4 - methylpiperazino) -propyl] - thioxanthen - 9 - ols is used in the heat and preferably in the presence carried out an acidic catalyst. The mixture is cooled and strongly basic (pH 12 or above) made, and the base released can by extraction in chloroform and subsequent separation the organic layer and evaporation of the solvent.
Die Trennung der geometrischen Isomeren von 2 - Dimethylsulfamyl - 9 - [3 - (4 - methylpiperazino) - propylidenj-thioxanthen erreicht man dadurch, daß man den Vorteil der Löslichkeitsunterschiede der Dioxalatsalze in 50%>gem wäßrigem Äthanol wahrnimmt. Nach dieser an sich bekannten Arbeitsweise wird folgendermaßen vorgegangen: Das Gemisch der Basen wird in heißem 50%>gem wäßrigem Äthanol gelöst und mit 2 Äquivalenten Oxajsäuredihydrat behandelt. Die fraktionierte. Kristallisation der dabei erhaltenen ge-[3 - - (4 - methylpiperazino) - thioxanthen-propylidenj is achieved by that the advantage of the solubility of the Dioxalatsalze in 50%> g em aqueous ethanol performs the separation of the geometrical isomers of 2 - -dimethylsulfamyl -. 9 This procedure, known per se, is used as follows: The mixture of bases is dissolved in hot 50% aqueous ethanol and treated with 2 equivalents of oxaic acid dihydrate. The fractional. Crystallization of the resulting
■ . mischten' Salze1 '-führt zuerst zur Isolierung einer■. mixed 'salts 1 ' - leads to the isolation of one first
ίο Mischung von Oxalaten, in der eines der reinen Isomeren
stark angereichert ist. Das reine Isomere wird nach einer Umkristallisation aus 50%'gem wäßrigem
Alkohol in Form seines Dioxalatsalzes erhalten. Durch Umwandlung des Oxalats in die freie Base erhält man
das reine Isomere mit einem Schmelzpunkt von 123,6 bis 124,6 0C. Die Mutterlaugen der fraktionierten
Kristallisation enthalten ein Gemisch aus Oxalaten, in dem das andere reine Isomere angereichert ist.
Dieses wird durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert und in die freie Base umgewandelt. Die Umkristallisation
dieser Base aus Diäthyläther liefert das andere reine Isomere mit einem Schmelzpunkt von
147,5 bis 149°C.
Da es bisher nicht möglich war, die absoluten Konfigurationen der isolierten reinen Isomeren festzulegen,
werden sie mit Hilfe ihrer, physikalischen Konstanten charakterisiert.ίο Mixture of oxalates in which one of the pure isomers is highly enriched. The pure isomer is obtained in the form of its dioxalate salt after recrystallization from 50% aqueous alcohol. By conversion of the oxalate in the free base yields the pure isomers having a melting point of 123.6 to 124.6 0 C. The mother liquors of fractional crystallization contain a mixture of oxalates, in which the other pure isomers enriched. This is isolated by evaporating the solvent and converted into the free base. Recrystallization of this base from diethyl ether gives the other pure isomer with a melting point of 147.5 to 149 ° C.
Since it was previously not possible to determine the absolute configurations of the isolated pure isomers, they are characterized with the help of their physical constants.
Die Säureanlagerungssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch Behandlung von Lösungen
der freien Basen mit der gewünschten Säure herstellen. Es ist insbesondere zweckmäßig, Chloroform-
und Äthylacetatlösungen der Basen und wäßrige Lösungen der Säuren zu verwenden.
Zur Herstellung der Säureanlagerungssalze verwendet man vorzugsweise solche Säuren, welche bei Vereinigung
mit der freien Base zur Bildung von Salzen führen, deren Anionen verhältnismäßig unschädlich
für den tierischen Organismus sind, wenn man diese Salze in therapeutischen Dosen verwendet, so daß die
der freien Base eigenen günstigen physiologischen Eigenschaften nicht durch die von den Anionen herrührenden
Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Sind jedoch die Produkte Salze giftiger Säuren, so
lassen sie sich durch Behandlung mit einer starken Base, z. B. verdünntem Natriumhydroxyd, leicht in
die freie Base umwandeln.The acid addition salts of the compounds according to the invention can be prepared by treating solutions of the free bases with the desired acid. It is particularly advantageous to use chloroform and ethyl acetate solutions of the bases and aqueous solutions of the acids.
To prepare the acid addition salts, preference is given to using acids which, when combined with the free base, lead to the formation of salts, the anions of which are relatively harmless to the animal organism, if these salts are used in therapeutic doses so that those of the free base are favorable physiological properties are not impaired by the side effects resulting from the anions. However, if the products are salts of toxic acids, they can be removed by treatment with a strong base, e.g. B. dilute sodium hydroxide, easily convert into the free base.
Geeignete ungiftige Säureanlagerungssalze sind solche, welche von Mineralsäuren, z. B. Salzsäure, Brom- ♦ wasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure sowie von organischen Säuren, z. B. Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure und Maleinsäure stammen, d. h. also Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Nitrate, Phosphate oder saure Phosphate, Sulfate oder Bisulfate, Acetate, Citrate oder saure Citrate, Tartrate oder Bitartrate und maleinsäure Salze.Suitable non-toxic acid addition salts are those derived from mineral acids, e.g. B. hydrochloric acid, bromine ♦ hydrofluoric acid, hydriodic acid, nitric acid, phosphoric acid and sulfuric acid as well as organic Acids, e.g. B. acetic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid and maleic acid, d. H. So hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, phosphate or acid phosphate, sulfate or Bisulfates, acetates, citrates or acidic citrates, tartrates or bitartrates and maleic acid salts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen hohe Wirksamkeit bei der Behandlung von Geisteserregungs*· zuständen. Der Arzt gibt die tägliche Dosierung an.The compounds according to the invention are highly effective in the treatment of mental arousal * states. The doctor gives the daily dosage.
Die Dosierung ist vom Umfang der Erregung abhängig, nämlich davon, ob sie mild oder stark ist. Zweckmäßige Dosierungseinheiten sind Tabletten oder Kapseln, welche 10, 25, 50 bzw. 150 mg der Verbindung enthalten. Diese Tabletten oder Kapseln lassen sich aus Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindung mit bekannten pharmazeutischen Trägern, z. B. Stärke, Zucker, Tapioca, bestimmten Formen von Ton u. dgl. herstellen. Eine andere MöglichkeitThe dosage depends on the level of arousal, whether it is mild or strong. Appropriate Dosage units are tablets or capsules which contain 10, 25, 50 or 150 mg of the compound contain. These tablets or capsules can be made up of mixtures of the invention Association with known pharmaceutical carriers, e.g. B. starch, sugar, tapioca, certain forms of clay and the like. Another possibility
3 43 4
besteht darin, flüssige Präparate aus Gemischen der und einen RD50-Wert von 0,3 für die Gegenwirkung erfindungsgemäßen Verbindung und pharmazeutisch auf Amphetamin hat. Andererseits hat das bei 123,6 annehmbarer flüssiger Medien, z.B. Wasser, wäßrige bis 124,6°C schmelzende Isomere einen RD50-Wert Glycole, Zuckerlösungen u. dgl., herzustellen, welche von 26,5 für die Senkung der motorischen Aktivität übliche Geschmacks- Und Farbstoffe enthalten können. 5 und einen RD50-Wert von 6,4 für die Gegenwirkung Da die vorstehend genannten pharmazeutisch annehm- auf Amphetamin. Das höhere schmelzende reine Isobaren Säureanlagerungssalze der erfindungsgemäßen mere ist daher hinsichtlich der Herabsetzung der Verbindung verhältnismäßig stärker löslich als die motorischen Aktivität und der Gegenwirkung auf die freie Base sind, kann man diesen Vorteil bei der durch Amphetamin herbeigeführte Hyperaktivität viel Isolierung und/oder Reinigung der Verbindung und io stärker wirksam als das niedrigerschmelzende reine bei der Herstellung von wäßrigen Lösungen dieser Isomere. Unterschiede zwischen den beiden isomeren neuen Verbindung für die orale oder parentale Ver- Formen zeigen sich außerdem bei Messungen ihrer abreichung wahrnehmen. erbrechenverhindernden Wirkungen gegenüber demconsists in liquid preparations from mixtures of and an RD 50 value of 0.3 for the counteracting compound according to the invention and pharmaceutical on amphetamine. On the other hand, the liquid media acceptable at 123.6, e.g. water, aqueous isomers melting at up to 124.6 ° C, have an RD 50 value to produce glycols, sugar solutions and the like, which of 26.5 is usual for lowering motor activity May contain flavorings and colorings. 5 and an RD 50 value of 6.4 for the counteraction As the aforementioned pharmaceutically acceptable to amphetamine. The higher melting pure isobaric acid addition salts of the mers according to the invention is therefore relatively more soluble than the motor activity in terms of the reduction of the compound and the counteraction to the free base, one can use this advantage in the hyperactivity caused by amphetamine a lot of isolation and / or purification of the compound and io more effective than the lower melting pure in the preparation of aqueous solutions of these isomers. Differences between the two isomeric new compounds for oral or parental consumption are also evident in measurements of their administration. anti-vomiting effects compared to the
Bei den geometrischen eis- und trans-Isomeren der durch Apomorphin herbeigeführten Brechreiz bei erfindungsgemäßen Verbindung zeigen sich in der 15 Hunden. Es wurden dabei Messungen der wirksamen pharmakologischen Wirksamkeit beträchtliche Unter- Dosis in mg/kg vorgenommen, um diese Wirkung bei schiede. Zum Beispiel ist eine der beiden isomeren 50 % der Versuchstiere herbeizuführen. Die Präparate Basen viel wirksamer zur Bekämpfung der Reiz- wurden 1 Stunde vor der intravenösen Verabreichung wirkung von d-l-Phenyl-2-amino-propan (d-Amphet- von 0,1 mg/kg Apomörphin intravenös gegeben. Für amin) und in seiner Wirksamkeit auf das zentrale 20 das bei 147,5 bis 149°C schmelzende Isomere von Nervensystem als die andere Base, wie man durch 2-Dimethylsulfamyl-9-[3-(4-methylpiperazino)-proverschiedene Versuche, z. B. Verlust des Reaktions- pyliden]-thioxanthen betrug der ED50-Wert 2,2, und Vermögens, messen kann. Im übrigen ist das gleiche für das bei 123,6 bis 124,6°C schmelzende Isomere Isomere bei Verabreichung an Hunde deutlich wirk- betrug der ED50-Wert 65,0. Es zeigte sich also, daß samer als Antibrechmittel gegenüber einem durch 25 das höherschmelzende Isomere dem niedrigerschmel-Apomorphin hergeführten Erbrechen. zenderi Isomeren hinsichtlich seiner erbrechenverhin-In the case of the geometric cis and trans isomers of the nausea induced by apomorphine in the compound according to the invention, 15 dogs are shown. Measurements of the effective pharmacological efficacy of a considerable lower dose in mg / kg were made in order to differentiate this effect. For example, one of the two isomers is to be produced in 50% of the test animals. The preparations bases much more effective for combating the irritation were given 1 hour before the intravenous administration effect of dl-phenyl-2-amino-propane (d-amphet- of 0.1 mg / kg apomorphine intravenously. For amine) and in his Efficacy on the central 20 the isomer of the nervous system, which melts at 147.5 to 149 ° C, as the other base, as demonstrated by various experiments with 2-dimethylsulfamyl-9- [3- (4-methylpiperazino); B. Loss of the reaction pylidene] thioxanthene, the ED 50 value was 2.2, and property can measure. Otherwise, the same is clearly effective for the isomer, which melts at 123.6 to 124.6 ° C., when administered to dogs - the ED 50 value was 65.0. It was shown that vomiting was more effective as an anti-emetic agent than vomiting caused by the higher-melting isomer of the lower-melting apomorphine. zenderi isomers with regard to its vomiting prevention
Das weniger wirksame Isomere eignet sich als dernden Wirkung weit überlegen ist.The less effective isomer is suitable as the effect of which is far superior.
Zwischenprodukt für die Herstellung des aktiveren Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung derIntermediate for the preparation of the more active one. The following examples serve to illustrate the
Isomeren. Zum Beispiel wird das Isomere mit dem Erfindung.Isomers. For example, the isomer is used with the invention.
Schmelzpunkt von 123,6 bis 124,60C in etwa 100 Ge- 30 B e i s ρ i e 1 1Melting point from 123.6 to 124.6 0 C in about 100 Ge 30 B eis ρ ie 1 1
wichtsteilen einer starken Mineralsäure, am zweck- ■ .. . . :'weight parts of a strong mineral acid, at the purpose ■. . . . : '
mäßigsten 2n-Salzsäure gelöst, und das Gemisch wird 2-Dimethylsulfamyl-9-[3-(4-methylpiperazino)- :.moderate 2N hydrochloric acid dissolved, and the mixture is 2-dimethylsulfamyl-9- [3- (4-methylpiperazino) -:.
etwa 2 bis 10 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Lösungs- propylidenj-thioxanthenheated to 100 ° C for about 2 to 10 hours. The solution propylidenj-thioxanthene
mittel wird verdampft, und es bleibt ein Gleich- Eine Lösung von 12 g 2-Dimethylsulfamyl-medium is evaporated, and it remains a constant- A solution of 12 g of 2-dimethylsulfamyl-
gewichtsgemisch zurück, welches etwa 60% des 35 9-[3-(4-methylpiperazino)-l-hydroxypropyl]-thioxan-weight mixture back, which contains about 60% of the 35 9- [3- (4-methylpiperazino) -l-hydroxypropyl] thioxane
niedrigerschmelzenden Isomeren und 40% des höher- then in 20 ecm Pyridin wird in einem Eisbad auf 0°CLower-melting isomers and 40% of the higher-then in 20 ecm pyridine is brought to 0 ° C in an ice bath
schmelzenden Isomeren enthält. Dieses Gemisch wird abgekühlt, und 18,4 ecm Phosphoroxychlorid, gelöstContains melting isomers. This mixture is cooled and 18.4 ecm of phosphorus oxychloride is dissolved
durch fraktionierte Kristallisation der Oxalatsalze in 60 ecm Pyridin, werden tropfenweise zugesetzt,by fractional crystallization of the oxalate salts in 60 ecm of pyridine, are added dropwise,
nach obiger Methode in seine reinen Bestandteile Man läßt sich das Gemisch im Verlauf von 30 Minutenaccording to the above method into its pure constituents. The mixture can be left in the course of 30 minutes
getrennt. 40 auf 25° C erwärmen, dann erhitzt man es weitereseparated. Heat 40 to 25 ° C, then heat it more
Über die Beziehung der folgenden pharmakolo- 30 Minuten durch Eintauchen in ein Ölbad mit einer gischen Daten zu der quantitativen Beruhigungs- Temperatur von 80° C. Das dunkelbraune Reaktionswirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gemisch wird auf 250C abgekühlt und dann auf 50 g weiß man nichts genaues. Man hat jedoch in Fach- Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird die kreisen erkannt, daß diese Daten in enger Beziehung 45 wäßrige Lösung mit Kaliumcarbonat gesättigt, und zu den Wirkungen stehen, die bei Verabreichung an das frei gewordene öl wird dreimal mit je 150 ecm Versuchspersonen bzw. -tiere in Depressions- oder Äthylacetat extrahiert. Die Lösungsmittel werden Erregungszuständen beobachtet werden. So können durch Destillation von der abgetrennten organischen diese Daten verwendet werden, um festzustellen, wel- Schicht entfernt. Das Produkt, ein hellbrauner amorches Isomere die größere pharmakologische Wirksam- 50 pher Feststoff, bleibt als Rückstand der Destillation keit besitzt. zurück. Die freie Base wird in 50 ecm Aceton gelöst,On the relationship of the following pharmacological 30 minutes immersion in an oil bath having a cal data to the quantitative sedatives temperature of 80 ° C. The dark brown reaction activity of the compounds according to the invention will mixture cooled to 25 0 C and then g to 50 one knows nothing exact. However, ice has been poured into specialist ice. After the ice has melted, it is recognized that these data are closely related to the effects of an aqueous solution saturated with potassium carbonate, which when administered to the released oil is depressed three times with 150 ecm test subjects or animals - or ethyl acetate extracted. The solvents will be observed states of excitement. Thus, by distillation of the separated organic, this data can be used to determine which layer is removed. The product, a light brown amorphous isomer which has greater pharmacological effectiveness, remains as a residue from the distillation. back. The free base is dissolved in 50 ecm acetone,
Ein anerkanntes Verfahren zur Prüfung der Wirk- mit 2 Äquivalenten Maleinsäure in 50 ecm AcetonA recognized procedure for testing the effectiveness with 2 equivalents of maleic acid in 50 ecm acetone
samkeit auf das zentrale Nervensystem besteht darin, behandelt, und das weiße kristalline Dimaleatsalz wirdtinginess to the central nervous system is to be treated, and the white crystalline dimaleate salt is made
festzustellen, ob eine Gegenwirkung auf den durch durch Filtrieren entfernt. Man erhält 12,3 g mitdetermine whether there is any adverse effect on the removed by filtration. 12.3 g are obtained with
d-Amphetamin herbeigeführten Reiz auftritt oder 55 einem Schmelzpunkt von 158 bis 160,5°C (nach derd-amphetamine-induced stimulus occurs or 55 a melting point of 158 to 160.5 ° C (according to the
nicht. Zur Messung der spontanen motorischen Wirk- Umkristallisation aus Äthanol), was einer 47%igennot. To measure the spontaneous motor activity recrystallization from ethanol), which is a 47%
samkeit und Gegenwirkung auf die durch Amphetamin Ausbeute entspricht.efficiency and counteraction to which corresponds to the amphetamine yield.
ausgelöste Hyperaktivität in Gruppen von Mäusen Die freie Base kann auch durch Umkristallisation
wird ein modifizierter Aktivitäts-Käfig nach Dews des hellbraunen amorphen Feststoffs aus Diäthyläther
verwendet. Die Wirksamkeitszählungen werden notiert 60 in kristalliner Form erhalten werden. Diese kristalline
und der RDS0-Wert, d. h. die Dosis in mg/kg, I. P., freie Base hat einen Schmelzpunkt von 114 bis 118°C.
welche die motorische Aktivität und die durch Amphetamin herbeigeführte Hyperaktivität um 50% her- Beispiel 2
abgesetzt, wird ermittelt.induced hyperactivity in groups of mice The free base can also be recrystallized, a modified activity cage is used after Dews of the light brown amorphous solid from diethyl ether. The efficacy counts are recorded 60 and obtained in crystalline form. This crystalline and the RD S0 value, ie the dose in mg / kg, IP, free base has a melting point of 114 to 118 ° C. which increases motor activity and amphetamine induced hyperactivity by 50% - Example 2
released, is determined.
Es zeigt sich, daß das bei 147,5 bis 1490C schmel- 65 Das Hydrochlorid von 2-Dimethylsulfamyl-It turns out that the melt at 147.5 to 149 0 C 65 The hydrochloride of 2-Dimethylsulfamyl-
zende Isomere von 2-DimethyIsulfamyl-9-[3-(4-methyl- 9 - [3 - (4 - methylpiperazino) - propyüden] - thioxanthenZend isomers of 2-dimethyl sulfamyl-9- [3- (4-methyl-9 - [3 - (4 - methylpiperazino) propylene] - thioxanthene
piperazino)-propyliden]-thioxanthen einen RD50-Wert wird dadurch hergestellt, daß man eine Acetonlösungpiperazino) propylidene] thioxanthene an RD 50 value is produced by adding an acetone solution
von 1,3 für die Herabsetzung der motorischen Aktivität der freien Base mit einer wäßrigen Lösung mischt,of 1.3 for the reduction of the motor activity of the free base mixed with an aqueous solution,
welche 1 Äquivalent Salzsäure enthält, und die entstandene Lösung eindampft.which contains 1 equivalent of hydrochloric acid, and the resulting Solution evaporates.
Andere Säureanlagerungssalze der erfindungsgemäßen Verbindung lassen sich nach der gleichen Arbeitsweise unter Verwendung von Essigsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Zitronensäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Schwefelsäure, Milchsäure und Maleinsäure herstellen.Other acid addition salts of the compound of the invention can be prepared using the same procedure using acetic acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, nitric acid, citric acid, Make phosphoric acid, tartaric acid, sulfuric acid, lactic acid, and maleic acid.
B ei s ρ i e 1 3B ei s ρ i e 1 3
Trennung der Isomeren von 2-Dimethylsulfamyl-9-[3-(4-methylpiperazino)-propyliden]-thioxanthen Separation of the isomers of 2-dimethylsulfamyl-9- [3- (4-methylpiperazino) propylidene] thioxanthene
4,44 g (0,010 Mol) der aus einem cis/trans-Gemisch bestehenden kristallinen freien Base, welche nach Beispiel 1 hergestellt wurde, werden in 50 ecm heißem 50%igem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 2,5 g Oxalsäuredihydrat (0,020 Mol) in 50 ecm des gleichen Lösungsmittels versetzt. Man läßt die Kristallisation 20 Stunden bei 250C andauern. Das entstandene kristalline Dioxalat wird durch Filtrieren entfernt und aus 50°/0igem wäßrigem Äthanol umkristallisiert, so daß man das reine isomere Dioxalatsalz erhält, das bei 229 0C unter Zersetzung schmilzt. Dieses Salz wird durch Behandlung mit wäßrigem Kaliumcarbonat in die freie Base zurückverwandelt, mit Dichlormethan extrahiert und nach der Verdampfung der organischen Schicht aus Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält 2,36 g des reinen Isomeren mit einem Schmelzpunkt von 123,6 bis 124,6°C, was einer 53%igen Ausbeute entspricht.4.44 g (0.010 mol) of the crystalline free base consisting of a cis / trans mixture, which was prepared according to Example 1, are dissolved in 50 ecm hot 50% ethanol and treated with a solution of 2.5 g oxalic acid dihydrate (0.020 Mol) added in 50 ecm of the same solvent. The crystallization is allowed to last at 25 ° C. for 20 hours. The resulting crystalline dioxalate is / recrystallized 0 aqueous ethanol removed by filtration and from 50 °, so as to obtain the pure isomeric dioxalate salt, which melts at 229 0 C with decomposition. This salt is converted back into the free base by treatment with aqueous potassium carbonate, extracted with dichloromethane and, after evaporation of the organic layer, recrystallized from diethyl ether. 2.36 g of the pure isomer are obtained with a melting point of 123.6 to 124.6 ° C., which corresponds to a 53% yield.
Die Mutterlauge der fraktionierten Kristallisation, die das andere Isomere enthält, wird im Vakuum fast zur Trockne konzentriert, der Rückstand wird mit wäßrigem Kaliumcarbonat behandelt, und die Suspension wird mit Dichlormethan extrahiert. Das Dichlormethan wird durch Destillation entfernt, und der Rückstand wird dreimal aus Diäthyläther umkristallisiert, so daß man das andere reine Isomere in einer Menge von 0,90 g mit einem Schmelzpunkt von 147,5 bis 149°C erhält, was einer 20°/oigen Ausbeute entspricht. In einer Stufe wurde eine niedrigerschmelzende Modifikation mit einem Schmelzpunkt von 135,5 bis 137,50C erhalten, welche sich leicht in die höherschmelzende Form umwandeln ließ, wenn man eine Ätherlösung mit der genannten höherschmelzenden Form impft. Die genannte höherschmelzende Form und ihre nie-.drigerschmelzende Modifikation besitzen beide die beschriebene verstärkte pharmakologische Wirksamkeit. ■The fractional crystallization mother liquor containing the other isomer is concentrated almost to dryness in vacuo, the residue is treated with aqueous potassium carbonate, and the suspension is extracted with dichloromethane. The dichloromethane is removed by distillation and the residue is recrystallized three times from diethyl ether, so that the other pure isomer is obtained in an amount of 0.90 g with a melting point of 147.5 to 149 ° C, which is a 20 % igen yield corresponds. In one stage, a low melting modification was obtained with a melting point of 135.5 to 137.5 0 C, which was easily converted into the higher melting form when inoculating an ether solution of the above higher melting form. The above-mentioned higher-melting form and its low-melting modification both have the increased pharmacological effectiveness described. ■
: Beispiel 4 ' ' ,-. 5< >: Example 4``, -. 5 < >
Isomerisierung des bei 123,6 bis 124,60C schmelzenden Isomeren von 2-Dimethylsulfamyl-9-[3-(4-methylpiper-Isomerization of at 123.6 to 124.6 0 C melting isomers of 2 -dimethylsulfamyl-9- [3- (4-methylpiper-
azino)-propyliden]-thioxanthenazino) propylidene] thioxanthene
50 mg des nach . Beispiel 3 isolierten, niedrigerschmelzenden Isomeren werden 4 Stunden in 5 ecm 2-Salzsäure auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand, welcher aus einem Gemisch der isomeren cis/trans-Hydrochloride besteht, wird durch das fraktionierte Kristallisationsverfahren von Beispiel 3 in das Dioxalat der bei 123,6 bis 124,60C schmelzenden Form und das Dioxalat der-bei 147,5 bis 1490C schmelzenden Form ßgttpjitxt;'-Das letztgenannte Isomere wird mit ,wäßrigem'KäiiumcarbOnat nach Beispiel 3 in die freie Base umgewandelt, welche die oben beschriebene erhöhte pharmakologische Wirksamkeit hat.50 mg of the after. Example 3 isolated, lower-melting isomers are heated for 4 hours in 5 ecm 2 hydrochloric acid on a steam bath. The mixture is evaporated to dryness and the residue which consists of a mixture of the isomeric cis / trans hydrochlorides is, by the fractional crystallization procedure of Example 3 in the dioxalate of melting at 123.6 to 124.6 0 C shape and the dioxalate of-at 147.5 to 149 0 C melting cast ßgttpjitxt '- the latter is reacted with isomers, wäßrigem'KäiiumcarbOnat converted according to example 3 in the free base having the above-described increased pharmacological activity.
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