DE2829619A1 - MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING BENZYLIDEN- 2-BENZOFURANES - Google Patents

MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING BENZYLIDEN- 2-BENZOFURANES

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DE2829619A1
DE2829619A1 DE19782829619 DE2829619A DE2829619A1 DE 2829619 A1 DE2829619 A1 DE 2829619A1 DE 19782829619 DE19782829619 DE 19782829619 DE 2829619 A DE2829619 A DE 2829619A DE 2829619 A1 DE2829619 A1 DE 2829619A1
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naphthyl
benzofuranone
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nitro
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DE19782829619
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Jean Castel
Marcelle Damon
Roland Darmanaden
Olivier Flandre
Henri Orzalesi
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Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
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Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Arzneimittel auf der Basis von Benzyliden-2-benzofuranonen-3 unter besonderer Ausnutzung ihrer anaigetisehen, entzündungshemmenden, antipyretischen und eine Blutblättchenaggregation verhindernden ("antiagregante plaquettaire") V.'irksamkeiten.The present invention relates to pharmaceuticals based on benzylidene-2-benzofuranone-3, in particular Taking advantage of their anaigetic, anti-inflammatory, antipyretic and anti-platelet aggregation preventive effects ("antiagregante plaquettaire").

Weiterhin bezieht sich die vorliegende Erfindung auf neue Benzyliden-2-benzofuränone-3 und auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung.The present invention further relates to new benzylidene-2-benzofuranones-3 and to a process for their Manufacturing.

Es sind bereits bestimmte Benzyliden-2-benzofuranone-3 bekannt, vgl. z.B. Chem.Abstr. Bd. 44, (1950), 3958g, inbesondere bezogen auf Benzylidencuraaranon und Anicylidencumaranon; J.Am.Chem.Soc., Bd. 78, Seite 832-837, betreffend eine Untersuchung der UV Absorptionsspektren von Polyhydroxyauronen, d.h. Benzalcumaran-3-one, in welchen die Benzofuranongruppe durch eine oder mehrereCertain benzylidene-2-benzofuranones-3 are already known, see e.g. Chem. Abstr. Vol. 44, (1950), 3958g, in particular related on benzylidenecuraaranone and anicylidene coumaranone; J.Am.Chem.Soc., Vol. 78, pages 832-837, relating to an investigation of the UV absorption spectra of polyhydroxyaurones, i.e. benzalcoumaran-3-ones, in which the benzofuranone group by one or more

809884/0808809884/0808

"V"V

Hydroxygruppen substituiert sein kann; Tetrahedron Letters (1968), Nr. Seite 2379-2381, wo 3',4',5'-Trihydroxyaurone beschrieben sind, 'die v/ahlweise im Benzofuranonkern durch eine Hydroxygruppe substituiert sind; J.Chera.Soc, Chem. Comm. (1975) Seite 772-773, betreffend ein neues Verfahren zur Umwandlung von Chalconen in Z-Aurone. Das Verfahren verwendet als Cyclisationsmittei Quecksilber(Il)acetat in Dirnethylsulfoxid.Hydroxyl groups may be substituted; Tetrahedron Letters (1968), No. pages 2379-2381, where 3 ', 4', 5'-trihydroxyaurones are described are, 'which are sometimes in the benzofuranone nucleus by a Hydroxyl group are substituted; J.Chera.Soc, Chem. Comm. (1975) Pages 772-773, relating to a new process for converting chalcones to Z-aurones. The process used as a cyclizing agent Mercury (II) acetate in dimethyl sulfoxide.

Die US PS 3 975 380 betrifft substituierte Aurone und ihre Anwendung als Arzneimittel zur Behandlung allergischer Erkrankungen, wie Asthma, Rhinitis und Urticaria. Die Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß sie in 5-Stellung und gegebenenfalls in 6-Stellung der Benzofuranonkernes durch Hydroxygruppen substituiert sind, wobei als Substituenten auf dem Benzylidenkern Halogenatome, Hydroxy- oder Methoxygruppen gewählt werden.U.S. Patent 3,975,380 relates to substituted aurones and their uses as medicines for treating allergic diseases such as asthma, rhinitis and urticaria. The connections are characterized in that they are in the 5-position and optionally in the 6-position of the benzofuranone nucleus by hydroxyl groups are substituted, halogen atoms, hydroxyl or methoxy groups being selected as substituents on the benzylidene nucleus.

Es wurden auch bereits besondere Benzyliden-2-benzofuranone-3 mit analgetischen und eine Blutplattchenaggregation verhindernden Eigenschaften beschrieben (vgl. z.B. CR. Soc.Biol. (1977) 171 Nr. 1, 146; und Travaux de la Societe de Pharmacie de Montpellier (1976), 36, Fase. 3, Seite 239-246).There have also already been special benzylidene-2-benzofuranone-3 with analgesic and platelet aggregation-preventing Properties described (see e.g. CR. Soc.Biol. (1977) 171 No. 1, 146; and Travaux de la Societe de Pharmacie de Montpellier (1976), 36, Fase. 3, pages 239-246).

Es wurden nun neue Arzneimittel gefunden, die als aktive Verbindung mindestens ein Benzyliden-2-benzofuranon-3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben mit der FormelThere are now new drugs have been found, which as an active compound at least one benzylidene-2-benzofuranone-3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof having the formula

809884/0886809884/0886

enthalten, in welcherincluded in which

R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-, Oxyessigsäure-, Oxypropionsäure- oder Nitrogruppe steht; Rp für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-, Oxyessigsäure-, Oxypropionsäure-, Nitro- oder Carboxylgruppe steht; R, für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-, Oxyessigsäure-, Oxypropionsäure-, Methyl-2-oxyessigsäure-, Nitro-, Carboxyl- oder Dirnethylaminogruppe steht;R 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl, oxyacetic acid, oxypropionic acid or nitro group; Rp represents a hydrogen atom or a hydroxyl, oxyacetic acid, oxypropionic acid, nitro or carboxyl group; R represents a hydrogen atom or a hydroxyl, oxyacetic acid, oxypropionic acid, methyl-2-oxyacetic acid, nitro, carboxyl or dimethylamino group;

oder R1 und Rp oder Ro und R^ stehen, jeweils gemeinsam, für einen anderen Benzolkern (Naphthyl-1 oder Naphthyl-2), mit der Bedingung, daß die Reste R^ bis R-* nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten.or R 1 and Rp or Ro and R ^ stand, in each case together, for a different benzene nucleus (naphthyl-1 or naphthyl-2), with the proviso that the radicals R ^ to R- * do not simultaneously denote hydrogen.

Die pharmakologische Untersuchung dieser Produkte hat gezeigt, daß sie interessante Eigenschaften, insbesondere eine analgetische, antipyretische, entzündungshemmende und eine die Blutplättchenaggregation verhindernde Aktivität, besitzen.The pharmacological examination of these products has shown that they have interesting properties, in particular an analgesic, antipyretic, anti-inflammatory and platelet aggregation preventive activity.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Benzyliden-2-benzofuranone-3 entsprechend der folgenden Formel:The present invention relates to new benzylidene-2-benzofuranone-3 according to the following formula:

(D(D

X W // ο XW // ο

in welcher R^ für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl·, Oxyessigsäure-, Oxypropionsäure- oder Nitrogruppe steht; R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, Oxyessigsäure-, Oxypropionsäure-, Nitro- oder Carboxylgruppe steht; R^ für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, Oxyessigsäure-, Oxypropionsäure-, Methyl-2-oxyessigsäure-, Nitro-, Carboxyl- oderin which R ^ stands for a hydrogen atom or a hydroxyl, oxyacetic acid, oxypropionic acid or nitro group; R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxy, oxyacetic acid, oxypropionic acid, nitro or carboxyl group; R ^ for a hydrogen atom or a hydroxy, oxyacetic acid, oxypropionic acid, methyl-2-oxyacetic acid, nitro, carboxyl or

809884/0886809884/0886

-Jr- 9 -Jr- 9

Dimethylaminogruppe steht,
oder R1 und Rp oder Rp und R, stehen, jeweils gemeinsam, für einen anderen Benzolkern (Naphthyl-1 oder Naphthyl-2), mit der Bedingung, daß die Reste R1 bis R, nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten; daß, wenn Rp und R, eine Hydroxygruppe bedeuten, R1 eine andere Bedeutung als.Wasserstoff hat; wenn einer der Reste R1, R2 oder R7 für eine Hydroxygruppe steht, die anderen nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten; und wenn R1 und R? Wasserstoff bedeuten, R-, eine andere Bedeutung als -NOp hat.Dimethylamino group,
or R 1 and Rp or Rp and R, each together, represent a different benzene nucleus (naphthyl-1 or naphthyl-2), with the proviso that the radicals R 1 to R are not simultaneously hydrogen; that, when Rp and R, are a hydroxyl group, R 1 has a meaning other than hydrogen; if one of the radicals R 1 , R2 or R 7 is a hydroxyl group, the others are not simultaneously hydrogen; and if R 1 and R ? Mean hydrogen, R-, has a different meaning than -NOp.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf die physiologisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen.The present invention further relates to the physiological acceptable salts of these compounds.

Weiter betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der obigen Benzyliden-2-benzofuranone-3 der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Kond.ensation der entsprechenden Aldehyde mit (2H)-Benzofuranon-3 durchführt.The present invention further relates to a process for the preparation of the above benzylidene-2-benzofuranone-3 of the formula (I), which is characterized in that the corresponding aldehydes are condensed with (2H) -benzofuranone-3.

Das erfindungsgemäße Verfahren entspricht dem folgenden Reaktionsschema: The process according to the invention corresponds to the following reaction scheme:

809834/0886809834/0886

Die Kondensation kann auf verschiedene Weise erfolgen, und zwar einmal in saurem Medium, wobei das (2H)-Benzofuranon-3 zuerst in Essigsäure gelöst und dann zu dieser Essigsäurelösung der entsprechende aromatische Aldehyd in Anwesenheit einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, zugefügt wird, wodurch man das Derivat (I) als Niederschlag erhält, der in üblicher Weise vom Reaktionsmedium abgetrennt wird.Condensation can take place in a number of ways, namely once in acidic medium, whereby the (2H) -benzofuranone-3 is first dissolved in acetic acid and then added to this acetic acid solution corresponding aromatic aldehyde is added in the presence of a strong acid such as hydrochloric acid, whereby one the derivative (I) is obtained as a precipitate which is separated off from the reaction medium in the customary manner.

Zweitens kann die Kondensation in basischem, alkoholischem Medium erfolgen. Als Alkohol kann man ein niedriges Alkanol, wie Äthanol oder Methanol, verwendet. In diesem Fäll wird das (2H)-Benzofuranon-3· zuerst im Alkohol gelöst, worauf zur alkoholischen Lösung der entsprechende aromatische Aldehyd in Anwesenheit einer starken Base, wie Natriumhydroxid, zugefügt wird, wodurch man das Derivat (I) als Niederschlag erhält, der in üblicher Weise vom Reaktionsmedium abgetrennt wird.Second, the condensation can take place in a basic, alcoholic medium. As an alcohol one can use a lower alkanol, such as Ethanol or methanol is used. In this case the (2H) -benzofuranone-3 · first dissolved in alcohol, whereupon the corresponding aromatic aldehyde in the presence of alcoholic solution a strong base such as sodium hydroxide is added, whereby the derivative (I) is obtained as a precipitate, which in usual Manner is separated from the reaction medium.

Die als Ausgangsmaterialien im ei-findungsgemäßen Verfahren verwendeten Aldehyde können nach üblichen Verfahren, ausgehend von den entsprechenden Phenolen, hergestellt werden (vgl. Organic Syntheses, col., Bd. V, Seite 251, J.Wiley Ed.New York, (1975)).Those used as starting materials in the process according to the invention Aldehydes can be prepared by conventional methods, starting from the corresponding phenols (cf. Organic Syntheses, col., Vol. V, p. 251, J. Wiley Ed. New York, (1975)).

Die meisten Aldehyde sind bekannt und in der Literatur beschrieben (vgl. Organic Syntheses, ibid.). In der folgenden Tabelle 1 werden verschiedene Beispiele erfindungsgemäßer Produkte genannt, zu deren Herstellung man diese bekannten Aldehyde verwenden kann. Dennoch ist ein Aldehyd offenbar noch nicht in der Literatur beschrieben, nämlich Formyl-3-phenoxypropionsäure (F. 1080C), der bei der Herstellung der Verbindung 6 erscheint. Um einen solchen oder irgendeinen, möglicherweise nicht beschriebenen,Most aldehydes are known and described in the literature (cf. Organic Syntheses, ibid.). In the following Table 1 various examples of products according to the invention are given, for the production of which these known aldehydes can be used. Nevertheless, an aldehyde is not clearly described in the literature, namely formyl-3-phenoxypropionic acid (F. 108 0 C), which appears in the preparation of the compound. 6 To obtain such or any, possibly not described,

809884/0886809884/0886

ΊΟΊΟ

anderen Aldehyd zu erhalten, braucht nur das oben in "Organic Syntheses" beschriebene Verfahren befolgt zu werden.To obtain another aldehyde only needs to be followed by the procedure described in "Organic Syntheses" above.

Zur Herstellung der Benzofuranon-3 kann entweder die Cyclisation von Phenyloxyessigsäure oder deren Säurechlorid (vgl. Chem.Ber.,For the preparation of the benzofuranone-3 can either the cyclization of phenyloxyacetic acid or its acid chloride (see Chem.Ber.,

3562,
1902, 35,/J.Chem.Soc. 1920, T17, 1532-1542, Chem.Ber. 1916, A9, 309) oder die Cyclisation von o-Hydroxy-ß-chloracetophenon (vgl. Ann.Chem. 191A-, 405 , 370) oder die Cyclisation von 0<-Diazo-2-methoxyacetophenon (vgl. J.Am.Chem.Soc. 1952, 74, 4703-4704) angewendet werden.3562,
1902, 35, / J. Chem. Soc. 1920, T17, 1532-1542, Chem. Ber. 1916, A9, 309) or the cyclization of o-hydroxy-β-chloroacetophenone (cf. Ann. Chem. 191A-, 405 , 370) or the cyclization of 0 <-diazo-2-methoxyacetophenone (cf. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74 , 4703-4704).

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Derivate (I). Diese Salze kann man z.B. von Alkalimetallen, wie Natrium, Lithium, Kalium, oder Erdalisalimetallen, wie Calcium, oder aus basischen organischen Verbindungen, wie Amine, erhalten.The present invention also includes those pharmaceutically acceptable Salts of the derivatives (I). These salts can be obtained e.g. from alkali metals such as sodium, lithium, potassium, or alkaline earth metals, such as calcium, or from basic organic compounds such as amines.

Im folgenden werden als Veranschaulichung und nicht als Beschränkung verschiedene Herstellungsbeispiele erfindungsgemäßen Benzyliden-2-benzofuranone-3 angegeben, wobei gewisse, im folgenden angegebene Änderungen angewendet wurden.The following are presented as an illustration and not as a limitation various preparation examples according to the invention benzylidene-2-benzofuranone-3 are given, with certain, in the following specified changes have been applied.

1. Variante1st variant

In Essigsäure wurde 0,037 Mol (2H)Benzοfuranon-3 gelöst, dann wurden unter Rühren 0,042 Mol des entsprechenden aromatischen Aldehyds und 4 ecm Chlorwasserstoffsäure zugefügt. Nach 48 ständigem Rühren fiel das Reaktionsprodukt aus und wurde nach Lufttrocknung aus Alkohol (Äthanol) umkristallisiert.0.037 mol (2H) benzofuran-3 was dissolved in acetic acid, then 0.042 mol of the corresponding aromatic aldehyde and 4 ecm of hydrochloric acid were added with stirring. After 48 Constant stirring, the reaction product precipitated and was recrystallized from alcohol (ethanol) after air-drying.

809884/0888809884/0888

2. Variante2nd variant

0,223 Mol (2H)-Benzofuranon-3- wurden in Äthanol gelöst, dann wurde 0,22 Mol des entsprechenden aromatischen Aldehyds, der vorher in Äthanol gelöst worden war, zugefügt. Anschießend wurden 7f5 ecm 3O-$4iges Natriumhydroxid zugegeben,und es wurde 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Ausfällung des Produktes und Lufttrocknung wurde aus Alkohol umkristallisiert.0.223 moles of (2H) -Benzofuranone-3- was dissolved in ethanol, then 0.22 moles of the corresponding aromatic aldehyde, which was previously added had been dissolved in ethanol was added. Then 7f5 ecm 30- $ 4 sodium hydroxide was added, and it became 48 Stirred for hours at room temperature. After the product had precipitated and dried in air, it was recrystallized from alcohol.

Die folgende Tabelle 1 gibt die Bedeutung der Reste R^ bis R, in der Formel der reaktionsfähigen Verbindungen und die physikochemischen Eigenschaften der entsprechenden Derivate:The following table 1 gives the meaning of the radicals R ^ to R, in the formula of the reactive compounds and the physicochemical Properties of the corresponding derivatives:

809884/0886809884/0886

O CD OOO CD OO

IIII Tabelle 1Table 1 H3 H 3 F(0C)F ( 0 C) Beispielexample HH CO2HCO 2 H 268268 11 -OCH2 -OCH 2 HH OHOH 263-2G5263-2G5 22 HH CO2IICO 2 II IIII 202202 33 -OCH2 -OCH 2 CO2H HCO 2 HH -OCII2 CO2H-OCII 2 CO 2 H 196196 44th CH2 CO2H
H
H
. HCH 2 CO 2 H
H
H
. H HH HH 228228 55 IIII HH II
-OCIIoCHo COoH
-OCH - CO2HII
-OCIIoCHo COoH
-OCH - CO 2 H 188
200
184-186188
200
184-186 6
7
86th
7th
8th -OCHo CHo COnH
2 g 2 -
" H-OCHo CHo CO n H
2 g 2 -
" H CII3
N -(CHg)2 CII 3
N - (CHg) 2 176176 ΘΘ HH 148148 1010 HH Naphtyl-1Naphthyl-1 142142 1111 NO2 NO 2 Naphtyl-21 Naphthyl-2 1 HH 196196 1212th HH NO2 NO 2 HH 194194 1313th HH HH 110-115110-115 1414th -OCH2 CO2H-OCH 2 CO 2 H

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich für verschiedene Zwecke, insbesondere für die pharmazeutische Chemie, wo sie die Herstellung neuer Derivate zulassen.The compounds of the invention are useful for various purposes Purposes, especially for pharmaceutical chemistry, where they allow the manufacture of new derivatives.

Daher kann man die neuen Produkte als Zwischenprodukte in den folgenden Synthesen verwenden:Therefore, the new products can be used as intermediates in the following syntheses:

a) elektrophile Additionsreaktion an der Doppelbindung, wie z.B. Reaktion mit Halogenen, Halogenwasserstoffsäuren, wässrigena) electrophilic addition reaction at the double bond, such as reaction with halogens, hydrohalic acids, aqueous

Lösungen von Säuren, Persäuren, Hypohalogensäuren.Solutions of acids, peracids, hypohalogenic acids.

b) Hydrierungsreaktion der Doppelbindung zu den entsprechenden gesättigten Kohlenstoffen; durch eine solche Reaktion kann man z.B. herstellenb) hydrogenation reaction of the double bond to give the corresponding one saturated carbons; such a reaction can be used, for example, to produce

Methoxy-4'~benzyl-2-benzofuranon-2; F. 58-60°C. Chlor-4r-henzyl-2-benzofuranon-3i F. 89-91°C.Methoxy-4'-benzyl-2-benzofuranone-2; M.p. 58-60 ° C. Chlor-4 r -henzyl-2-benzofuranone-3i M.p. 89-91 ° C.

Diese beiden Verbindungen sind in der Literatur nicht beschrieben. These two compounds are not described in the literature.

Die wesentlichen Ergebnisse einer pharmakologischen Untersuchung der Benzyliden-2-benzofuranone-3 der Formel (i) sind wie folgt: Analgetische und entzündungshemmende Wirksamkeit Die analgetische und entzündungshemmende Wirksamkeit wurde durch ein klassisches Verfahren, den Kontorsionstest mit Essigsäure, nachgewoesen (vgl. Fed.Proc. (1959) ^8, 412-415). Für bestimmte Verbindungen wurde der Test von Randall und Selitto (vgl. Arch.Inter.Pharmacodyn (1957) 111, 409-419) und der Test von Carrol und Lim (vgl. Arch.Inter.Pharmacodyn, (1960), 125, 383-403) verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 und 3 aufgeführt.The essential results of a pharmacological investigation of the benzylidene-2-benzofuranone-3 of the formula (i) are as follows: Analgesic and anti-inflammatory activity The analgesic and anti-inflammatory activity was demonstrated by a classic method, the contortion test with acetic acid (cf. Fed.Proc . (1959) ^ 8, 412-415). For certain compounds, the test by Randall and Selitto (cf. Arch.Inter.Pharmacodyn (1957) 111 , 409-419) and the test by Carrol and Lim (cf. Arch.Inter.Pharmacodyn, (1960), 125 , 383 -403) is used. The results are shown in Tables 2 and 3.

809864/0688809864/0688

Alle Verbindungen wurden oral Mäusen oder Ratten in einer Menge von 50 mg/kg verabreicht. Vergleichsweise sind auch die Ergebnisse von Aspirin und Glafenin bei 50 mg/kg.aufgeführt.All compounds were orally administered to mice or rats in an amount of 50 mg / kg. The results are also comparative of aspirin and glafenin listed at 50 mg / kg.

Tabelle 2Table 2

Produkt von Beispiel Product of example

Kontorsionstest mit Essigsäure (1)Contortion test with acetic acid (1)

1 2 3 4 5 61 2 3 4 5 6

10 11 1210 11 12

Aspirin GlafeninAspirin glafenin

44 55 54 26 30 30 29 5044 55 54 26 30 30 29 50

31 22 18 41 41 4431 22 18 41 41 44

(1) = die Ergebnisse sind ausgedrückt als prozentuale Verminderung der Anzahl der Kontorsionen(1) = the results are expressed as a percentage reduction the number of contorsions

TabelleTabel

RANDALL et SELITTO (1)RANDALL et SELITTO (1)

CARROL ET LIM (2)CARROL ET LIM (2)

Beisp.Ex.

3Of 6Q1 30' 60'3O f 6Q 1 30 '60'

301 30 1

1010

Glafenin Glafenin

3232

••

2121st

5555

3333 4040 3535 2727 1010 OO OO 1010 1616 1010 1010 1010

2020th

4040

4040

1616

809884/088S809884 / 088S

(1).= die Ergebnisse sind ausgedrückt als prozentuale Erhöhung(1). = The results are expressed as a percentage increase

der Schmerzschwelle
(2) = die Ergebnisse sind ausgedrückt als prozentuale Erhöhung der Schmerzschwelle 30 und 60 Minuten nach Verabreichungthe pain threshold
(2) = the results are expressed as the percentage increase in the pain threshold 30 and 60 minutes after administration

der Produkteof the products

Blutplättchenaggregation verhindernde Aktivität Die Bestimmung der Blutplättchenaggregationsfähigkeit erfolgte nach dem Verfahren von Burn (J.Physiol., London (1964), 170, 397-414) unter Verwendung eines LABINl1EC Aggregometers. Aus dem Blut von oral mit einer Dosis von 350 mg/kg behandelten Kaninchen konnte man die Antiaggregationskraft der erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmen. Der Aggregationsinduktur war ADP. Activity preventing platelet aggregation The determination of the platelet aggregation capacity was carried out according to the method of Burn (J. Physiol., London (1964), 170 , 397-414) using a LABIN / 1 EC aggregometer. The anti-aggregation power of the compounds according to the invention could be determined from the blood of rabbits treated orally with a dose of 350 mg / kg. The induction of aggregation was ADP.

Es wurde festgestellt, daß die Antiaggregationskraft der erindungsgemäßen Verbindungen der von Aspirin, das in einer Dosis von 150 rag/kg unter denselben Bedingungen verabreicht wurde, überlegen ist.
Toxizität The anti-aggregation power of the compounds of the present invention was found to be superior to that of aspirin administered at a dose of 150 rag / kg under the same conditions.
toxicity

Die Auswertung der DL^q an oral mit den Verbindungen in Form einer gummiartigen Suspension behandelten Mäusen ergab Werte über 500 mg/kg.The evaluation of the DL ^ q on mice treated orally with the compounds in the form of a rubbery suspension gave values of over 500 mg / kg.

Aus der obigen Beschreibung zeigt sich, daß man ungeachtet der angewendeten Arbeitsweise Benzyliden-2-benzofuranone-3 einer chemisch neuen Struktur erhält, die eine anaigetische, entzündungshemmende und eine die Blutplättchenaggregation ver hindernde Wirkung zeigen, und deren Verhältnis von Aktivität zu Toxizität ihre Anwendung als Therapeutikum zuläßt. From the above description it can be seen that regardless of the procedure used, benzylidene-2-benzofuranone-3 of a chemically new structure is obtained, which shows an anaige tables, anti-inflammatory and platelet aggregation preventing effect, and their activity-to- toxicity ratio their application as a therapeutic agent.

• 098U/0S8S• 098U / 0S8S

Bis heute wurden an den behandelten Tieren keine Nebenwirkungen beobachtet. Außerdem wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine antipyretische Wirkung haben.To date, no side effects have been observed in the treated animals. It was also found that the invention Compounds have an antipyretic effect.

Die Arzneimittel enthalten als aktive Verbindung mindestens eine Verbindung der Formel (I). und sind auf verschiedenem Weg verabreichbar. Daher bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf pharmazeutische Präparate, die mindestens eine solche Verbindung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen, aktiven Mitteln mit analgetischer, entzündungshemmender und/oder Blutplättchenaggregation verhindernder Wirkung und mit einem der gewählten Verabreichung entsprechenden, pharmazeutisch annehmbaren Träger. Diese Präparate können z.B. als Sirup, Lösung, Suspension, Drag&e, Tablette, Gelatinekapsel oder in anderer, zur oralen Verabreichung üblicher Form vorliegen. Als Suppositorien können sie rektal verabreicht werden. Aus wasserlöslichen Salzen, z.B. Alkalisaizen, kann man parenteral injizierbare Präparate herstellen.The medicaments contain at least one compound of the formula (I) as the active compound. and are on different paths administrable. The present invention therefore also relates to pharmaceutical preparations which contain at least one such Compound, optionally in combination with other active agents with analgesic, anti-inflammatory and / or platelet aggregation preventive effect and with a pharmaceutically acceptable one corresponding to the chosen administration Carrier. These preparations can e.g. as syrup, solution, suspension, drag & e, tablet, gelatin capsule or in other, are in the usual form for oral administration. As suppositories, they can be administered rectally. Made of water soluble Salts, e.g. Alkalisaizen, can be injected parenterally Manufacture preparations.

V/o in der vorangehenden Beschreibung die Bezeichnung "Produkt, Verbindung oder Derivat der Formel (I)" verwendet wurde, sollen auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen gemäß obiger Definition mitumfaßt sein.V / o in the preceding description the term “product, compound or derivative of the formula (I)” is intended to be used the pharmaceutically acceptable salts of these compounds as defined above are also included.

Die Posologie der neuen Arzneimittel wird dem zu behandelnden Patienten angepaßt, Allgemein sind beim Menschen Dosen von 500 mg bis 1 g pro Tag geeignet. The posology of the new drugs is adapted to the patient to be treated. In general, doses of 500 mg to 1 g per day are suitable for humans.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei der Verhütung von Thrombosen und Embolien bei verschiedenen pathogenen Kardiovaskulär — erkrankungen, wie Myocardinfarkt; und zur Verhütung arterieller Embolien und venöser Thrombosen verwendet werden.The compounds according to the invention can be used in the prevention of thromboses and embolisms in various pathogenic cardiovascular diseases, such as myocardial infarction ; and used to prevent arterial embolism and venous thrombosis.

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Claims (6)

PatentansprücheClaims 1.Λ Arzneimittel, enthaltend Benzyliden~2-t)enzofuranon der1. Λ Medicinal products containing benzylidene ~ 2-t) enzofuranon der Formel (I):Formula (I): = CH -= CH - in welcherin which R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, Oxyessigsäure-, Oxypropionsäure- oder Nitrogruppe steht\ R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-, Oxyessigsäure-, Oxypropionsäure-, Nitro- oder Carboxylgruppe steht; R, für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-, Oxyessigsäure-, Oxypropionsäure-, Methyl-2-oxyessigsäure-, Nitro-, Carboxy1- oder Dimethylaminogruppe steht;R 1 represents a hydrogen atom or a hydroxy, Oxyessigsäure-, Oxypropionsäure- or nitro group \ R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl, Oxyessigsäure-, Oxypropionsäure-, nitro or carboxyl group; R represents a hydrogen atom or a hydroxyl, oxyacetic acid, oxypropionic acid, methyl-2-oxyacetic acid, nitro, carboxy1 or dimethylamino group; oder R,. und R2 oder R2 und R, stehen, jeweils gemeinsam, für einen anderen BenzoHkern (Naphthyl-1 oder Naphthyl-2), mit der Bedingung, daß die Reste R^ Ms R, nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten;or R ,. and R 2 or R 2 and R, each together, represent a different benzene nucleus (naphthyl-1 or naphthyl-2), with the proviso that the radicals R 1, Ms R, are not simultaneously hydrogen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben sowie übliche Träger- und Hilfsstoffe.or a pharmaceutically acceptable salt thereof and customary carriers and auxiliaries. 2.- Neue Benzyliden-2-benzofuranone-3 entsprechend der allgemeinen Formel (I)2.- New benzylidene-2-benzofuranone-3 according to the general one Formula (I) (D(D in v/elcher R«, für ein Wasserstoff atom oder eine Hydroxy-, Oxyessigsäure-, Oxypropionsäure- oder Nitrogruppe steht;in v / elcher R «, for a hydrogen atom or a hydroxy, oxyacetic acid, Is oxypropionic acid or nitro group; 809884/0888809884/0888 ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED Rp für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-, Oxyessigsäure-, Oxypropionsäure-, Nitro- oder Carboxylgruppe steht; FU für ein Wasserstoffatom,oder eine Hydroxyl-, Oxyessigsäure-, Oxypropionsäure-, Methyl-2-oxyessigsäure-, Nitro-, CarboxyI- oder Dimethylaminogruppe steht;Rp for a hydrogen atom or a hydroxyl, oxyacetic acid, Is oxypropionic acid, nitro or carboxyl group; FU for a hydrogen atom, or a hydroxyl, oxyacetic acid, Oxypropionic acid, methyl-2-oxyacetic acid, nitro, carboxyI or dimethylamino group; oder R1 und R2 oder R2 und R^, jeweils gemeinsam, für einen anderen Benzolkern (Naphthyl-1 oder Naphthyl-2) stehen, mit den Bedingungen, daßor R 1 and R 2 or R 2 and R ^, in each case together, stand for a different benzene nucleus (naphthyl-1 or naphthyl-2), with the conditions that die Reste R. bis R-* nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen; wenn R2 und R, für eine Hydroxylgruppe stehen, R- eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat;the radicals R. to R- * do not simultaneously represent hydrogen; when R 2 and R 1 represent a hydroxyl group, R- has a meaning other than hydrogen; wenn einer der Reste R1 bis R, für eine Hydroxygruppe steht, die beiden anderen Reste nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten; if one of the radicals R 1 to R 1 is a hydroxyl group, the other two radicals are not simultaneously hydrogen; wenn R1 und R2 für Wasserstoff stehen, R, eine andere Bedeutung als -NO2 hat,when R 1 and R 2 are hydrogen, R, has a meaning other than -NO 2 , bzw. deren pharmazeutisch annehmbare Salze, insbesondere die Alkalisalze, wie z.B. von Natrium, Lithium, Kalium, oder Erdalkalisalze, wie von Calcium, sowie basischen organischen Verbindungen, wie Aminen.or their pharmaceutically acceptable salts, in particular the alkali salts, such as sodium, lithium, potassium, or Alkaline earth salts, such as calcium, and basic organic compounds such as amines. 3·- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R1 bis R^ die in der folgenden Tabelle angegebene Bedeutung haben und die ebenfalls angegebenen Schmelzpunkte ergeben:3 · - Compounds according to claim 2, characterized in that the radicals R 1 to R ^ have the meaning given in the table below and give the melting points also given: 809884/0886809884/0886 ■ Verb
Nr. ■ Verb
No. HH R2 R 2 VV CO2HCO 2 H F(0C)F ( 0 C) 11 H
-OCII2 CO2HH
-OCII 2 CO 2 H HH OH
H 'OH
H ' 268268 2
32
3 HH COoII
ft
HCOoII
ft
H -00H0 COoII-00H 0 COoII 263-265
202263-265
202 44th -OCH2 CH2 CO2H-OCH 2 CH 2 CO 2 H HH IIII 196196 -5-5 HH HH IIII 228228 66th HH -OCHo CTo COoH
fj & fj -OCHo CTo COoH
fj & fj •-OCH2 QI2 • -OCH 2 QI 2 188188 77th IIII IIII -OCH(OO - CO2 -OCH (OO - CO 2 CO2H 200CO 2 H 200 88th IIII HH -N (CII3) ? -N (CII 3 ) ? II 184-186II 184-186 99 HH 176176 1010 Naphtyl-1Naphthyl-1 148148 1111 HH Naphtyl-2Naphthyl-2 IIII 142142 1212th NO2 NO 2 NO2 NO 2 IIII 196196 1313th HH HH HH 194194 1414th -OCH2 CO2H-OCH 2 CO 2 H 110-115'110-115 '
4.- Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch dadurch gekennzeichnet, daß man eine Kondensation von (2H)-Benzofuranon-3 und den entsprechenden Aldehyden der Formel:4.- Process for the preparation of the compounds according to claim characterized in that a condensation of (2H) -benzofuranone-3 and the corresponding aldehydes of the formula: R-I RoR-I Ro I ' I ' I ' I' HOC-,/ \-R,HOC -, / \ -R, durchführt, in welcher R^ bis R, die angegebene Bedeutung haben.performs, in which R ^ to R, have the meaning given. 5.~ Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation in saurem Medium durchführt, wobei das (2H)-Benzofuranon-3-zuerst in Essigsäure gelöst und zu dieser Essigsäurelösung der entsprechende aromatische Aldehyd in Anwesenheit einer starker Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, zugefügt wird, wodurch man die Verbindung (I) als Niederschlag erhält, der vom Reaktionsmedium in üblicher Weise abgetrennt wird.5. ~ The method according to claim 4, characterized in that the condensation is carried out in an acidic medium, the (2H) -benzofuranone-3-first dissolved in acetic acid and the corresponding aromatic aldehyde in the presence of this acetic acid solution a strong acid such as hydrochloric acid is added is, whereby the compound (I) is obtained as a precipitate, which is separated from the reaction medium in a conventional manner will. 809884/088S809884 / 088S - vr - - vr - 6.- Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation in basischem alkoholischem Medium, z.B. einem niedrigen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, durchführt, wobei das (2H)-Benzofuranon-3 zuerst im Alkohol gelöst wird und zu dieser alkoholischen Lösung der entsprechende aromatische Aldehyd in Anwesenheit einer starken Base, wie Natriumhydroxid, zugefügt wird, wodurch man die Verbindung (i) als Niederschlag erhält, der vom Reaktionsmedium in üblicher Weise abgetrennt wird.6.- The method according to claim 4, characterized in that the condensation is carried out in a basic alcoholic medium, e.g. lower alkanol, such as methanol or ethanol, performs, the (2H) -benzofuranone-3 is first dissolved in the alcohol and to the corresponding aromatic aldehyde is added to this alcoholic solution in the presence of a strong base such as sodium hydroxide is, whereby the compound (i) is obtained as a precipitate, which is separated off from the reaction medium in a conventional manner will. 6.- Formyl-3-phenoxypropionsäure mit einem F. von 108 C.6.- Formyl-3-phenoxypropionic acid with a F. of 108 C. Der Patentanwalt: /1 The patent attorney: / 1 ■'/l/p~Jj (a^A^^^Ms■ '/ l / p ~ Jj (a ^ A ^^^ Ms 809884/0888809884/0888
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