DE1470157B

DE1470157B - 2 Dimethylsulfamyl 9 square brackets on 3 (4 methylpiperazino) propylidene square brackets on thioxanthene, its cis / trans isomers, their salts and process for the preparation of these compounds

Info

Publication number: DE1470157B
Authority: DE
Inventors: Barry Malcolm Lyme Muren James Francis Niantic Conn Bloom (V St A )
Original assignee: Charles Pfizer and Co Inc
Current assignee: Pfizer Inc

Description

Gegenstand der Erfindung ist 2-Dimethylsulfamyl- pylidenj-thioxanthen erreicht man dadurch, daß man 9-[3-(4-methylpiperazino)-propyliden]-thioxanthen der den Vorteil der Löslichkeitsunterschiede der Dioxalat-Formel I salze in 50%'g^em wäßrigem Äthanol wahrnimmt. NachThe invention relates to 2-Dimethylsulfamylpylidenj-thioxanthene is obtained by using 9- [3- (4-methylpiperazino) propylidene] thioxanthene which has the advantage of the differences in solubility of the dioxalate formula I salts in 50% 'g ^em aqueous Perceives ethanol. To

dieser an sich bekannten Arbeitsweise wird folgender-5 maßen vorgegangen: Das Gemisch der Basen wird in heißem 50%igem wäßrigem Äthanol gelöst und mit 2 Äquivalenten Oxalsäuredihydrat behandelt. Die frak-this procedure, known per se, is proceeded as follows: The mixture of the bases is in Dissolved hot 50% aqueous ethanol and treated with 2 equivalents of oxalic acid dihydrate. The frak-

, CH₃ .. _ί,, , tionierte Kristallisation der dabei erhaltenen ge- , CH ₃ .. _ί ,,, ionized crystallization of the resulting

*SON :^:·' ,· mischten' Salze'"-führt zuerst zur Isolierung einer* ^SON: · ', · mixed'salts'"- leads first to isolate a

² \ (I)-io- Mischung von Oxalaten, in der eines der reinen Iso- ² \ (I) -io- mixture of oxalates in which one of the pure iso-

³ nieren stark angereichert ist. Das reine Isomere wird ³ kidneys is highly enriched. The pure isomer becomes

. , nach einer Umkristallisation aus 50%igem wäßrigem . , after recrystallization from 50% aqueous

/ \ Alkohol in Form seines Dioxalatsalzes erhalten. Durch/ \ Alcohol obtained in the form of its dioxalate salt. Through

— CH₂ — CH₂ — N N — CH₃ Umwandlung des Oxalats in die freie Base erhält man- CH ₂ - CH ₂ - NN - CH ₃ Conversion of the oxalate into the free base is obtained

\ / 15 das reine Isomere mit einem Schmelzpunkt von 123,6\ / 15 the pure isomer with a melting point of 123.6

bis 124,6⁰C. Die Mutterlaugen der fraktioniertento 124.6 ⁰ C. The mother liquors of the fractionated

dessen cis/trans-Isomere mit den Schmelzpunkten Kristallisation enthalten ein Gemisch aus Oxalaten, 123,6 bis 124,6°C und 147,5 bis 149°C und die Salze in dem das andere reine Isomere angereichert ist. dieser Verbindungen. Dieses wird durch Verdampfen des Lösungsmittelswhose cis / trans isomers with the melting points crystallization contain a mixture of oxalates, 123.6 to 124.6 ° C and 147.5 to 149 ° C and the salts in which the other pure isomer is enriched. of these connections. This is done by evaporating the solvent

' Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als psy- 20 isoliert und in die freie Base umgewandelt. Die Umchotherapeutische Mittel wertvoll für die Chemo- kristallisation dieser Base aus Diäthyläther liefert das therapie von Geisteskranken und insbesondere für die andere reine Isomere mit einem Schmelzpunkt von Behandlung von Erregungszuständen. Sie haben außer- 147,5 bis 149°C.The compounds according to the invention are isolated as psy- 20 and converted into the free base. The umchotherapeutic This provides valuable means for the chemocrystallization of this base from diethyl ether therapy of the mentally ill and especially for the other pure isomers with a melting point of Treatment of agitation. They have temperatures outside of -147.5 to 149 ° C.

dem eine starke Wirkung zur Verhütung von Brechreiz. Da es bisher nicht möglich war, die absoluten Kon-which has a strong effect on preventing nausea. Since it has not previously been possible to

Die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsge- 25 figurationen der isolierten reinen Isomeren festzulegen, mäßen Verbindungen ist in einer Arbeit von Suger- werden sie mit Hilfe ihrer physikalischen Konstanten man und Mitarbeitern, abgedruckt in Current Thera- charakterisiert.Establish the therapeutic effectiveness of the inventive configurations of the isolated pure isomers, In a work by Suger- they are made with the help of their physical constants man and co-workers, reprinted in Current Thera-.

peutic Research, Bd. 7, Nr. 5, Mai 1965, S. 310 bis 314, Die Säureanlagerungssalze der erfindungsgemäßenpeutic Research, Vol. 7, No. 5, May 1965, pp. 310-314, The acid addition salts of the invention

beschrieben. Ein Vergleich mit der Wirksamkeit des Verbindungen lassen sich durch Behandlung von Löbekannten Mittels 3-Dimethylsulfamyl-10-[3-(4-me- 30 sungen der freien Basen mit der gewünschten Säure thylpiperazino)-propyl]-phenothiazin (Thioproper- herstellen. Es ist insbesondere zweckmäßig, Chloroazin), die z. B. in Produits pharmac, 16 (1961), S. 244, form- und Äthylacetatlösungen der Basen und wäßrige und von H ο r d e r η und Mitarbeitern in Brit. J. Lösungen der Säuren zu verwenden.
Psychiat., 110 (1964), S. 851 bis 854, beschrieben ist, Zur Herstellung der Säureanlagerungssalze verwen-described. A comparison with the effectiveness of the compound can be made by treating known agents 3-dimethylsulfamyl-10- [3- (4-measurements of the free bases with the desired acid thylpiperazino) -propyl] -phenothiazine (thioproper-. Es is particularly useful, chloroazine), the z. B. in Produits pharmac, 16 (1961), p. 244, form and ethyl acetate solutions of the bases and aqueous and by H ο rder η and employees in Brit. J. Solutions of acids to be used.
Psychiat., 110 (1964), pp. 851 to 854, is described, for the preparation of acid addition salts use

zeigt die Vorteile der erfindungsgemäßen Verbindungen, 35 det man vorzugsweise solche Säuren, welche bei Verdie insbesondere in einer Verringerung der Neben- einigung mit der freien Base zur Bildung von Salzen Wirkungen bestehen. führen, deren Anionen verhältnismäßig unschädlichshows the advantages of the compounds according to the invention, 35 preferably those acids which are used in Verdie in particular in a reduction in the collateral agreement with the free base for the formation of salts Effects exist. lead whose anions are relatively harmless

Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren für den tierischen Organismus sind, wenn man diese zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch Salze in therapeutischen Dosen verwendet, so daß die gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter 40 der freien Base eigenen günstigen physiologischen Weise entweder 2-Dimethylsulfamyl-9-[3-(4-methyl- Eigenschaften nicht durch die von den Anionen herpiperazino)-l-hydroxypropyl]-thioxanthen oder 2-Di- rührenden Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. methylsulfamyl-9-[3-(4-methylpiperazino)-propyl]- Sind jedoch die Produkte Salze giftiger Säuren, so thioxanthen-9-ol dehydratisiert, gegebenenfalls die ge- lassen sie sich durch Behandlung mit einer starken bildeten eis- und trans-Isomeren trennt und gegebenen- 45 Base, z. B. verdünntem Natriumhydroxyd, leicht in falls die so erhaltenen freien Basen in ihre Salze über- die freie Base umwandeln.The invention also relates to a method for the animal organism if these are for the preparation of these compounds, which thereby uses salts in therapeutic doses, so that the is characterized in that one in per se known 40 of the free base own favorable physiological Correct either 2-dimethylsulfamyl-9- [3- (4-methyl- properties not by the herpiperazino) -l-hydroxypropyl] -thioxanthene from the anions or 2-di- touching side effects may be impaired. methylsulfamyl-9- [3- (4-methylpiperazino) propyl] - However, if the products are salts of toxic acids, then so thioxanthen-9-ol is dehydrated, if appropriate, which can be removed by treatment with a strong formed cis and trans isomers separated and given 45 base, z. B. dilute sodium hydroxide, easily in if the free bases obtained in this way are converted into their salts via the free base.

führt. Geeignete ungiftige Säureanlagerungssalze sind sol-leads. Suitable non-toxic acid addition salts are

Die Dehydratisierung des 2-Dimethylsulfamyl- ehe, welche von Mineralsäuren, z. B. Salzsäure, Brom-9-[3-(4-methylpiperazino)-l-hydroxypropyl]-thioxan- wasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, thens kann man z. B. durch Erhitzen der Ausgangs- 50 Phosphorsäure und Schwefelsäure sowie von orgaverbindung in Gegenwart von Pyridin und Phosphor- rüschen Säuren, z. B. Essigsäure, Zitronensäure, Weinoxychlorid durchführen. Das Produkt läßt sich säure, Milchsäure und Maleinsäure stammen, d. h. isolieren, indem man das Reaktionsgemisch auf etwa also Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, 10 Gewichtsteile Eis gießt, das Gemisch durch Zugabe Nitrate, Phosphate oder saure Phosphate, Sulfate oder von festem Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 55 Bisulfate, Acetate, Citrate oder saure Citrate, Tartrate 12 bringt und die frei gewordene Base durch Lösungs- oder Bitartrate und maleinsäure Salze,
mittelextraktion gewinnt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen hoheThe dehydration of 2-Dimethylsulfamyl- before, which of mineral acids, z. B. hydrochloric acid, bromo-9- [3- (4-methylpiperazino) -l-hydroxypropyl] -thioxane hydrochloric acid, hydriodic acid, nitric acid, thens you can z. B. by heating the starting phosphoric acid and sulfuric acid and organic compound in the presence of pyridine and phosphorus acids, z. B. acetic acid, citric acid, wine oxychloride. The product can be sourced from acid, lactic acid and maleic acid, ie isolated by pouring the reaction mixture onto hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, 10 parts by weight of ice, and adding nitrates, phosphates or acid phosphates, sulfates or solid sodium hydroxide to the mixture pH value of 55 bisulfates, acetates, citrates or acidic citrates, tartrates 12 and the base released by solution or bitartrates and maleic acid salts,
medium extraction wins. The compounds according to the invention have high

Die Dehydratisierung des 2-Dimethylsulfamyl- Wirksamkeit bei der Behandlung von Geisteserregungs-9-[3-(4-methylpiperazino)-propyl]-thioxanthen-9-ols zuständen. Der Arzt gibt die tägliche Dosierung an. wird in der Wärme und vorzugsweise in Anwesenheit 60 Die Dosierung ist vom Umfang der Erregung abhängig, eines sauren Katalysators durchgeführt. Das Gemisch nämlich davon, ob sie mild oder stark ist. Zweckwird abgekühlt und stark basisch (pH 12 oder darüber) mäßige Dosierungseinheiten sind Tabletten oder gemacht, und die frei gewordene Base kann durch Kapseln, welche 10, 25, 50 bzw. 150 mg der VerExtraktion in Chloroform und anschließende Abtren- bindung enthalten. Diese Tabletten oder Kapseln nung der organischen Schicht und Verdampfung des 65 lassen sich aus Mischungen der erfindungsgemäßen Lösungsmittels isoliert werden. Verbindung mit bekannten pharmazeutischen Trägern,The dehydration of 2-dimethylsulfamyl- Effectiveness in the treatment of mental arousal 9- [3- (4-methylpiperazino) propyl] thioxanthene-9-ol states. The doctor gives the daily dosage. is in the warm and preferably in the presence 60 The dosage depends on the extent of the excitement, carried out an acidic catalyst. The mixture of whether it is mild or strong. Purpose will cooled and strongly basic (pH 12 or above) moderate dosage units are tablets or made, and the base released can by capsules, which 10, 25, 50 or 150 mg of VerExtraktion contained in chloroform and subsequent separation. These tablets or capsules tion of the organic layer and evaporation of the 65 can be derived from mixtures of the invention Solvent to be isolated. Association with known pharmaceutical carriers,

Die Trennung der geometrischen Isomeren von z. B. Stärke, Zucker, Tapioca, bestimmten Formen 2-Dimethylsulfamyl-9-[3-(4-methylpiperazino)-pro- von Ton u.dgl. herstellen. Eine andere MöglichkeitThe separation of the geometric isomers of e.g. B. starch, sugar, tapioca, certain forms Prepare 2-dimethylsulfamyl-9- [3- (4-methylpiperazino) -pro- from clay and the like. Another possibility

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besteht darin, flüssige Präparate aus Gemischen der und einen RD₅₀-Wert von 0,3 für die Gegenwirkung erfindungsgemäßen Verbindung und pharmazeutisch auf Amphetamin hat. Andererseits hat das bei 123,6 annehmbarer flüssiger Medien, z. B. Wasser, wäßrige bis 124,6⁰C schmelzende Isomere einen RD₅₀-Wert Glycole, Zuckerlösungen u.dgl., herzustellen, welche von 26,5 für die Senkung der motorischen Aktivität übliche Geschmacks- und Farbstoffe enthalten können. 5 und einen RD₅₀-Wert von 6,4 für die Gegenwirkung Da die vorstehend genannten pharmazeutisch annehm- auf Amphetamin. Das höhere schmelzende reine Isobaren Säureanlagerungssalze der erfindungsgemäßen mere ist daher hinsichtlich der Herabsetzung der Verbindung verhältnismäßig stärker löslich als die motorischen Aktivität und der Gegenwirkung auf die freie Base sind, kann man diesen Vorteil bei der durch Amphetamin herbeigeführte Hyperaktivität viel Isolierung und/oder Reinigung der Verbindung und io stärker wirksam als das niedrigerschmelzende reine bei der Herstellung von wäßrigen Lösungen dieser Isomere. Unterschiede zwischen den beiden isomeren neuen Verbindung für die orale oder parentale Ver- Formen zeigen sich außerdem bei Messungen ihrer abreichung wahrnehmen. erbrechenverhindernden Wirkungen gegenüber demconsists in liquid preparations from mixtures of and an RD ₅₀ value of 0.3 for the counteraction compound according to the invention and pharmaceutical on amphetamine. On the other hand, at 123.6 acceptable liquid media, e.g. As water, aqueous-melting isomers to 124.6 ⁰ C a RD ₅₀ value glycols, sugar solutions and the like., To produce, which can contain from 26.5 for the reduction of motor activity conventional flavoring and coloring agents. 5 and an RD ₅₀ value of 6.4 for the counteraction As the aforementioned pharmaceutically acceptable to amphetamine. The higher melting pure isobaric acid addition salts of the mers according to the invention is therefore relatively more soluble than the motor activity in terms of the reduction of the compound and the counteraction to the free base, one can use this advantage in the hyperactivity caused by amphetamine a lot of isolation and / or purification of the compound and io more effective than the lower melting pure in the preparation of aqueous solutions of these isomers. Differences between the two isomeric new compounds for oral or parental consumption are also evident in measurements of their administration. anti-vomiting effects compared to the

Bei den geometrischen eis- und trans-Isomeren der durch Apomorphin herbeigeführten Brechreiz beiThe nausea induced by apomorphine in the geometrical cis and trans isomers

erfindungsgemäßen Verbindung zeigen sich in der 15 Hunden. Es wurden dabei Messungen der wirksamenCompounds of the invention show up in 15 dogs. Measurements of the effective

pharmakologischen Wirksamkeit beträchtliche Unter- Dosis in mg/kg vorgenommen, um diese Wirkung beipharmacological effectiveness considerable under-dose in mg / kg made to contribute to this effect

schiede. Zum Beispiel ist eine der beiden isomeren 50 % der Versuchstiere herbeizuführen. Die Präparatesay goodbye. For example, one of the two isomers is to be produced in 50% of the test animals. The preparations

Basen viel wirksamer zur Bekämpfung der Reiz- wurden 1 Stunde vor der intravenösen VerabreichungBases were much more effective in combating irritation 1 hour before intravenous administration

wirkung von d-l-Phenyl-2-amino-propan (d-Amphet- von 0,1 mg/kg Apomorphin intravenös gegeben. Füreffect of d-l-phenyl-2-aminopropane (d-amphet- of 0.1 mg / kg apomorphine given intravenously. For

anain) und in seiner Wirksamkeit auf das zentrale 20 das bei 147,5 bis 149°C schmelzende Isomere vonanain) and in its effectiveness on the central 20 the isomer of melting at 147.5 to 149 ° C

Nervensystem als die andere Base, wie man durch 2-Dimethylsulfamyl-9-[3-(4-methylpiperazino)-pro-Nervous system than the other base, as can be seen by 2-dimethylsulfamyl-9- [3- (4-methylpiperazino) -pro-

} . verschiedene Versuche, z.B. Verlust des Reaktions- pyliden]-thioxanthen betrug der ED₅₀-Wert 2,2, und}. various attempts, for example loss of the reaction pylidene] thioxanthene, the ED ₅₀ value was 2.2, and

Vermögens, messen kann. Im übrigen ist das gleiche für das bei 123,6 bis 124,6°C schmelzende IsomereWealth, can measure. Otherwise, the same is true for the isomer melting at 123.6 to 124.6 ° C

Isomere bei Verabreichung an Hunde deutlich wirk- betrug der ED₅₀-Wert 65,0. Es zeigte sich also, daßIsomers clearly effective when administered to dogs, the ED ₅₀ value was 65.0. So it turned out that

samer als Antibrechmittel gegenüber einem durch 25 das höherschmelzende Isomere dem niedrigerschmel-more effective than an anti-emitting agent compared to a

Apomorphin hergeführten Erbrechen. zenderi Isomeren hinsichtlich seiner erbrechenverhin-Apomorphine-induced vomiting. zenderi isomers with regard to its vomiting prevention

Das weniger wirksame Isomere eignet sich als dernden Wirkung weit überlegen ist.The less effective isomer is suitable as the effect of which is far superior.

Zwischenprodukt für die Herstellung des aktiveren Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung derIntermediate for the preparation of the more active one. The following examples serve to illustrate the

Isomeren. Zum Beispiel wird das Isomere mit dem Erfindung.Isomers. For example, the isomer is used with the invention.

Schmelzpunkt von 123,6 bis 124,6⁰C in etwa 100 Ge- 30 B e i s ρ i e 1 1Melting point from 123.6 to 124.6 ⁰ C in about 100 Ge 30 B eis ρ ie 1 1

wichtsteilen einer starken Mineralsäure, am zweck- ·. ..,,.■ , _n .. ,. .. , . -S weight parts of a strong mineral acid, at the purpose- ·. .. ,,. ■, _n . . ,. ..,. -S

mäßigsten 2 η-Salzsäure gelöst, und das Gemisch wird 2-Dimethylsulfamyl-9-[3-(4-methylpiperazino)- ;■moderate 2 η-hydrochloric acid dissolved, and the mixture is 2-dimethylsulfamyl-9- [3- (4-methylpiperazino) -; ■

etwa 2 bis 10 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Lösungs- propyliden]-thioxanthenheated to 100 ° C for about 2 to 10 hours. The solution propylidene] -thioxanthene

mittel wird verdampft, und es bleibt ein Gleich- Eine Lösung von 12 g 2-Dimethylsulfämyl-medium is evaporated, and it remains the same - A solution of 12 g of 2-dimethylsulfaemyl-

gewichtsgemisch zurück, welches etwa 60% des 35 9-[3-(4-methylpiperazino)-l-hydroxypropyl]-thioxan-weight mixture back, which contains about 60% of the 35 9- [3- (4-methylpiperazino) -l-hydroxypropyl] thioxane

niedrigerschmelzenden Isomeren und 40% des höher- then in 20 ecm Pyridin wird in einem Eisbad auf 0⁰Clower melting isomers and 40% of the higher then in 20 ecm pyridine is in an ice bath at 0 ⁰ C

schmelzenden Isomeren enthält. Dieses Gemisch wird abgekühlt, und 18,4 ecm Phosphoroxychlorid, gelöstContains melting isomers. This mixture is cooled and 18.4 ecm of phosphorus oxychloride is dissolved

durch fraktionierte Kristallisation der Oxalatsalze in 60 ecm Pyridin, werden tropfenweise zugesetzt,by fractional crystallization of the oxalate salts in 60 ecm of pyridine, are added dropwise,

nach obiger Methode in seine reinen Bestandteile Man läßt sich das Gemisch im Verlauf von 30 Minutenaccording to the above method into its pure constituents. The mixture can be left in the course of 30 minutes

getrennt. 4° auf 25°C erwärmen, dann erhitzt man es weitereseparated. Heat 4 ° to 25 ° C, then heat it further

Über die Beziehung der folgenden pharmakolo- 30 Minuten durch Eintauchen in ein Ölbad mit einer gischen Daten zu der quantitativen Beruhigungs- Temperatur von 8O⁰C. Das dunkelbraune Reaktionswirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gemisch wird auf 25 ⁰C abgekühlt und dann auf 50 g weiß man nichts genaues. Man hat jedoch in Fach- Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird die kreisen erkannt, daß diese Daten in enger Beziehung 45 wäßrige Lösung mit Kaliumcarbonat gesättigt, und zu den Wirkungen stehen, die bei Verabreichung an das frei gewordene Öl wird dreimal mit je 150 ecm Versuchspersonen bzw. -tiere in Depressions- oder Äthylacetat extrahiert. Die Lösungsmittel werden Erregungszuständen beobachtet werden. So können durch Destillation von der abgetrennten organischen diese Daten verwendet werden, um festzustellen, wel- Schicht entfernt. Das Produkt, ein hellbrauner amorches Isomere die größere pharmakologische Wirksam- 5° pher Feststoff, bleibt als Rückstand der Destillation keit besitzt. zurück. Die freie Base wird in 50 ecm Aceton gelöst,About the relationship of the following pharmacological 30 minutes by immersion in an oil bath with a cal data to the quantitative sedatives temperature of 8O ⁰ C. The dark brown reaction efficiency of the inventive compounds is mixture cooled to 25 ⁰ C and then g to 50 you know nothing exact. However, ice has been poured into specialist ice. After the ice has melted, it is recognized that these data are closely related to 45 aqueous solution saturated with potassium carbonate, and to the effects that when administered to the released oil is three times with 150 ecm test persons or animals in depression - or ethyl acetate extracted. The solvents will be observed states of excitement. Thus, by distillation of the separated organic, this data can be used to determine which layer is removed. The product, a light brown amorphous isomer which has greater pharmacological effectiveness, remains as a residue of the distillation speed. back. The free base is dissolved in 50 ecm acetone,

Ein anerkanntes Verfahren zur Prüfung der Wirk- mit 2 Äquivalenten Maleinsäure in 50 ecm AcetonA recognized procedure for testing the effectiveness with 2 equivalents of maleic acid in 50 ecm acetone

samkeit auf das zentrale Nervensystem besteht darin, behandelt, und das weiße kristalline Dimaleatsalz wirdtinginess to the central nervous system is to be treated, and the white crystalline dimaleate salt is made

festzustellen, ob eine Gegenwirkung auf den durch durch Filtrieren entfernt. Man erhält 12,3 g mitdetermine whether there is any adverse effect on the removed by filtration. 12.3 g are obtained with

d-Amphetamin herbeigeführten Reiz auftritt oder 55 einem Schmelzpunkt von 158 bis 160,5⁰C (nach derd-amphetamine-induced stimulus occurs or 55 a melting point of 158 to 160.5 ⁰ C (after the

nicht. Zur Messung der spontanen motorischen Wirk- Umkristallisation aus Äthanol), was einer 47%igennot. To measure the spontaneous motor activity recrystallization from ethanol), which is a 47%

samkeit und Gegenwirkung auf die durch Amphetamin Ausbeute entspricht.efficiency and counteraction to which corresponds to the amphetamine yield.

ausgelöste Hyperaktivität in Gruppen von Mäusen Die freie Base kann auch durch Umkristallisation wird ein modifizierter Aktivitäts-Käfig nach Dews des hellbraunen amorphen Feststoffs aus Diäthyläther verwendet. Die Wirksamkeitszählungen werden notiert 60 in kristalliner Form erhalten werden. Diese kristalline und der RD₅₀-Wert, d. h. die Dosis in mg/kg, I. P., freie Base hat einen Schmelzpunkt von 114 bis 118⁰C. welche die motorische Aktivität und die durch Amphetamin herbeigeführte Hyperaktivität um 50% her- Beispiel 2
abgesetzt, wird ermittelt.induced hyperactivity in groups of mice The free base can also be recrystallized, a modified activity cage is used after Dews of the light brown amorphous solid from diethyl ether. The efficacy counts are recorded 60 and obtained in crystalline form. This crystalline and RD ₅₀ value, ie the dose in mg / kg, IP, free base has a melting point of 114-118 ⁰ C. which the motor activity and the amphetamine-induced hyperactivity by 50% manufacturing Example 2
released, is determined.

Es zeigt sich, daß das bei 147,5 bis 149°C schmel- 65 Das Hydrochlorid von 2-Dimethylsulfamyl-It is found that the melt at 147.5 to 149 ° C 65 The hydrochloride of 2-dimethylsulfamyl

zende Isomere von 2-Dimethylsulfamyl-9-[3-(4-methyl- 9 - [3 - (4 - methylpiperazino) - propyliden] - thioxanthensignificant isomers of 2-dimethylsulfamyl-9- [3- (4-methyl-9 - [3 - (4 - methylpiperazino) propylidene] thioxanthene)

piperazino)-propyliden]-thioxanthen einen RD₅₀-Wert wird dadurch hergestellt, daß man eine Acetonlösungpiperazino) propylidene] thioxanthene an RD ₅₀ value is produced by adding an acetone solution

von 1,3 für die Herabsetzung der motorischen Aktivität der freien Base mit einer wäßrigen Lösung mischt,of 1.3 for the reduction of the motor activity of the free base mixed with an aqueous solution,

welche 1 Äquivalent Salzsäure enthält, und die entstandene Lösung eindampft.which contains 1 equivalent of hydrochloric acid, and the resulting Solution evaporates.

Andere Säureanlagerungssalze der erfindungsgemäßen Verbindung lassen sich nach der gleichen Arbeitsweise unter Verwendung von Essigsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Zitronensäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Schwefelsäure, Milchsäure und Maleinsäure herstellen.Other acid addition salts of the compound of the invention can be prepared using the same procedure using acetic acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, nitric acid, citric acid, Make phosphoric acid, tartaric acid, sulfuric acid, lactic acid, and maleic acid.

B ei sρ i el 3 ₁₀ ^: EXAMPLE 3 ₁₀ ^:

Trennung der Isomeren von 2-Dimethylsulfamyl-9-[3-(4-methylpiperazino)-propyliden]-thioxanthen
4,44 g (0,010 Mol) der aus einem cis/trans-Gemisch bestehenden kristallinen freien Base, welche nach Beispiel 1 hergestellt wurde, werden in 50 ecm heißem 50%ig^em Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 2,5 g Oxalsäuredihydrat (0,020 Mol) in 50 ecm des gleichen Lösungsmittels versetzt. Man läßt die Kristallisation 20 Stunden bei 25⁰C andauern. Das entstandene kristalline Dioxalat wird durch Filtrieren entfernt und aus 50%igem wäßrigem Äthanol umkristallisiert, so daß man das reine isomere Dioxalatsalz erhält, das bei 229 ⁰C unter Zersetzung schmilzt. Dieses Salz wird durch Behandlung mit wäßrigem Kaliumcarbonat in die freie Base zurückverwandelt, mit Dichlormethan extrahiert und nach der Verdampfung der organischen Schicht aus Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält 2,36 g des reinen Isomeren mit einem Schmelzpunkt von 123,6 bis 124,6°C, was einer 53%igen Ausbeute entspricht.Separation of the isomers of 2-dimethylsulfamyl-9- [3- (4-methylpiperazino) propylidene] thioxanthene
4.44 g (0.010 mol) of the crystalline free base consisting of a cis / trans mixture, which was prepared according to Example 1, are dissolved in 50 ecm hot 50% ^e m ethanol and mixed with a solution of 2.5 g oxalic acid dihydrate (0.020 mol) added in 50 ecm of the same solvent. The crystallization is allowed to last at 25 ^° C. for 20 hours. The resulting crystalline dioxalate is recrystallized removed by filtration and from 50% aqueous ethanol, thus obtaining the pure isomeric dioxalate salt, which melts at 229 ⁰ C with decomposition. This salt is converted back into the free base by treatment with aqueous potassium carbonate, extracted with dichloromethane and, after evaporation of the organic layer, recrystallized from diethyl ether. 2.36 g of the pure isomer are obtained with a melting point of 123.6 to 124.6 ° C., which corresponds to a 53% yield.

Die Mutterlauge der fraktionierten Kristallisation, die das andere Isomere enthält, wird im Vakuum fast zur Trockne konzentriert, der Rückstand wird mit wäßrigem Kaliumcarbonat behandelt, und die Suspension wird mit Dichlormethan extrahiert. Das Dichlormethan wird durch Destillation entfernt, und der Rückstand wird dreimal aus Diäthyläther umkristallisiert, so daß man das andere reine Isomere in einer Menge von 0,90 g mit einem Schmelzpunkt von 147,5 bis 149°C erhält, was einer 20%igen Ausbeute entspricht. In einer Stufe wurde eine niedrigerschmelzende Modifikation mit einem Schmelzpunkt von 135,5 bis 137,5°C erhalten, welche sich leicht in die höherschmelzende Form umwandeln ließ, wenn man eine Ätherlösung mit der genannten höherschmelzenden Form impft. Die genannte höherschmelzende Form und ihre niedrigerschmelzende Modifikation besitzen beide die beschriebene verstärkte pharmakologische Wirksamkeit. The fractional crystallization mother liquor, which contains the other isomer, becomes almost in vacuo concentrated to dryness, the residue is treated with aqueous potassium carbonate, and the suspension is extracted with dichloromethane. The dichloromethane is removed by distillation and the residue is recrystallized three times from diethyl ether, so that one can get the other pure isomer in an amount of 0.90 g with a melting point of 147.5 to 149 ° C, which corresponds to a 20% yield. A lower-melting modification with a melting point of 135.5 to 137.5 ° C. was used in one stage obtained, which could easily be converted into the higher-melting form if an ether solution was used inoculates with the above-mentioned higher melting form. Said higher melting form and its lower melting form Modification both have the increased pharmacological effectiveness described.

.■■■·-.' Bei spiel 4 :. ■■■ · -. ' Example 4:

Isomerisierung des bei 123,6 bis 124,6⁰C schmelzenden Isomeren von 2-Dimethylsulfamyl-9-[3-(4-methylpiper-Isomerization of at 123.6 to 124.6 ⁰ C melting isomers of 2 -dimethylsulfamyl-9- [3- (4-methylpiper-

azino)-propyliden]-thioxanthenazino) propylidene] thioxanthene

50 mg des nach . Beispiel 3 isolierten, niedrigerschmelzenden Isomeren werden 4 Stunden in 5 ecm 2-Salzsäure auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand, welcher aus einem Gemisch der isomeren cis/trans-Hydrochloride besteht, wird durch das fraktionierte Kristallisationsverfahren von Beispiel 3 in das Dioxalat der bei 123,6 bis 124,6⁰C schmelzenden Form und das Dioxalat der-bei 147,5 bis 149⁰C schmelzenden Form igejrgrfi^t,'· Das letztgenannte Isomere wird mit ,wäJirigem'-Käiiumcarbonat nach Beispiel 3 in die freie Base umgewandelt, welche die oben beschriebene erhöhte pharmakologische Wirksamkeit hat.50 mg of the after. Example 3 isolated, lower-melting isomers are heated for 4 hours in 5 ecm 2 hydrochloric acid on a steam bath. The mixture is evaporated to dryness and the residue which consists of a mixture of the isomeric cis / trans hydrochlorides is, by the fractional crystallization procedure of Example 3 in the dioxalate of melting at 123.6 to 124.6 ⁰ C shape and the dioxalate of-at 147.5 to 149 ⁰ C melting cast igejrgrfi ^ t, '· the latter isomer is with wäJirigem'-Käiiumcarbonat converted according to example 3 in the free base having the above-described increased pharmacological activity.

Claims

Patent claims:

1. 2-Dimethylsulfamyl-9- [3- (4-methylpiperazino) propylidenj-thioxanthene of formula I.

so "N;

CH - CHe, - CH ₉ - N

(I)

N-CH,

its cis / trans isomers with melting points 123.6 to -124.6 ° C and 147.5 to 149 ° C and the Salts of these compounds.

2. Isomer according to claim 1 having a melting point of 147.5 to 149 ° C and its salts.

3. Process for the preparation of the compounds according to Claims 1 and 2, characterized in that that either 2-dimethylsulfamyl-9- [3- (4-methylpiperazino) -l-hydroxypropyl] -thioxanthene is used in a manner known per se or 2-dimethylsulfamyl - 9 - [3 - (4 - methylpiperazino) propyl] thioxanthen-9-ol dehydrated, optionally separating the cis and trans isomers formed and if appropriate, the free bases obtained in this way are converted into their salts. ;

4. The method according to claim 3, characterized in that the dehydration of 2-di- * methylsulfamyl - 9 - [3 - (4 - methylpiperazino) -1 - hydroxypropyl] thioxanthene effected by heating the starting compound in the presence of pyridine and phosphorus oxychloride.

5. The method according to claim 3, characterized in that that the cis and trans isomers by fractional crystallization of the dioxalate salts separates from each other.