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Verfahren zur Herstellung von in 9-Stellung substituierten Thiaxanthenen und deren sauren
Additionssalzen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neuartiges Verfahren zur Herstellung basischer, substituierter Thiaxanthene der Formel (I) :
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in welcher R für Wasserstoff, Halogen oder eine Methoxy-Gruppe steht, sowie von deren sauren Additionssalzen.
Wenn R in der Formel (I) ein Halogen oder eine Methoxy-Gruppe bedeutet, dann kommt das Thiaxanthen als ein Cis- und als ein TransIsomer vor.
Abgesehen von den Isomeren von 2-Chlor-9- (3'-dimethylamino-propyliden)-thiaxanthen in der Form der freien Basen, sind die Cis- und die Trans-Isomere der Verbindungen der Formel (I) bisher unbekannt.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. So üben sie z. B. eine ausgesprochen depressorische Wirkung auf das Zentralnervensystem aus und setzen den Brechreiz herab. Bei Tierversuchen zeigen die Verbindungen eine starke sedative Wirkung und sind imstande, die motorische Aktivität herabzusetzen, ohne gleichzeitig eine hypnotische Wirkung auszuüben. Ferner verstärken und verlängern sie die Wirkung der Barbiturate und Analgetica und haben zudem einen hypothermischen Effekt. Ausserdem haben sie auch noch eine den Blutdruck herabsetzende und eine spasmolytische Wirkung und arbeiten der Einwirkung von Epinephrin bzw. Adrenalin deutlich entgegen.
Bei Tierversuchen wurde nachgewiesen, dass diese pharmakodynamischen Effekte, welche die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mit dem N- (3'-Dimethylamino)- propyl-3-chlorphenthiazin gemeinsam haben, gleich stark und in manchen Fällen sogar erheb- lich stärker sind als die Wirkungen dieses Phen- thiazins. Auch klinisch zeigen die erfindung- gemäss herstellbaren Verbindungen ähnliche Wirkungen wieN- (3'-Dimethylamino)-propyl-3-chlorphenthiazin. Bei der Behandlung von Psychoneurosen und Psychosen wirken sie Angst- und
Spannungszuständen entgegen oder beseitigen dieselben überhaupt, oder sie hemmen Erregungszustände, z. B. in Form einer motorischen Hyperaktivität, u. zw. in der gleichen Weise wie das N- (3'-Dimethylamino)-propyl-3-chlorphenthiazin.
Was die Stärke der genannten Effekte anbelangt, konnte festgestellt werden, dass individuell die Cis- und die Trans-Isomere der Verbindungen der Formel (I) wesentlich verschieden voneinander sind und dass die Trans-Isomere der durch Chlor oder eine Methoxygruppe substituierten Verbindungen sich dadurch auszeichnen, dass sie die erwähnten wertvollen therapeutischen Eigenschaften bei einer gleichzeitig geeignet niedrigen Toxizität aufweisen. Es ist daher von Wichtigkeit, dass es nach dem Verfahren gemäss der Erfindung möglich ist, die Trans-Isomere in praktisch reinem Zustande zu gewinnen und insbesondere ist von Bedeutung, dass die Cis-Isomere nicht verloren gehen, sondern wiedergewonnen und in ein Gemisch der beiden Isomere umgewandelt werden können, welches wiederum als Ausgangsmaterial für die Abtrennung des Trans-Isomers verwendet werden kann.
Gemäss der vorliegenden Erfindung werden Thiaxanthene der Formel (I) und deren saure Additionssalze auf die Weise erhalten, dass ein Thiaxanthon der Formel (II) : R
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in welcher R die gleiche Bedeutung hat wie oben, mit einem Allylmagnesiumhalogenid, umgesetzt wird, worauf die dabei gebildete GrignardVerbindung der Hydrolyse unterworfen wird.
Den erhaltenen Alkohol setzt man mit einem Halogenwasserstoff um und bringt dann die gebildete Halogenverbindung mit Dimethylamin zur Reaktion, worauf das gebildete Thiaxanthen aus dem Reaktionsgemisch als freie Base oder in Form eines sauren Additionssalzes isoliert wird ; falls R ein Halogen oder eine MethoxyGruppe bezeichnet, wird das Trans-Isomer durch fraktionierte Kristallisation isoliert.
Abgesehen von der Hydrolyse der GrignardVerbindung werden die verschiedenen Reaktionen zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für besonders geeignete Lösungsmittel sind Äther, Chloroform, Benzol und Toluol. Im Falle der Umsetzung mit Dimethylamin werden jedoch besonders zufriedenstellende Ausbeuten dann erzielt, wenn als Lösungsmittel Dimethylamin im Überschuss verwendet wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch das folgende Schema dargestellt werden :
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Es wird angenommen, dass die Struktur der Verbindung, die bei der Behandlung mit einem Halogenwasserstoff erhalten wird, so ist, wie es das Schema darstellt, jedoch ist der Nachweis hiefür noch nicht endgültig erbracht. Die Reaktion mit dem Halogenwasserstoff könnte möglicherweise so vor sich gehen, dass die Hydroxylgruppe durch das Halogen substituiert wird. In einem solchen Falle tritt jedoch der Halogenwasserstoff nicht an die Doppelbindung des Alkohols, da man festgestellt hat, dass selbst bei wiederholter Behandlung mit einem Halogenwasserstoff nur ein Halogenatom in das Molekül eingeführt wird.
Eine weitere Möglichkeit ist die, dass die Reaktion zwischen dem Alkohol und dem Halogenwasserstoff zu einer Anlagerung des Halogenwasserstoffes an die aliphatische Doppel- bindung des Alkohols führt, u. zw. in einer solchen Weise, dass das betreffende Halogen an das zentrale Kohlenstoffatom der Seitenkette gebunden wird.
Gemäss der vorliegenden Erfindung erweist es sich als besonders zweckmässig, die Isolierung des Trans-Isomers durch fraktionierte Kristalli- sation eines sauren Additionssalzes des Isomerengemisches auszuführen und das TransIsomer nach den üblichen Methoden aus den resultierenden Fraktionen des sauren Additionssalzes des Trans-Isomers zu isolieren und gegebenenfalls anschliessend das aus den verbleibenden Fraktionen erhaltene saure Additionssalz mit einem Halogenwasserstoff in Chloroform umzusetzen, um eine Thiaxanthyliumverbindung zu bilden, und zur Trockene einzudampfen, wobei wiederum ein Isomerengemisch
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gebildet wird, aus welchem das Trans-Isomer erneut durch eine fraktionierte Kristallisation isoliert wird.
Es ist selbstverständlich möglich, den zuletzt genannten Verfahrensschritt zu wiederholen, was zu einer Umwandlung des Cis-Isomers in das Trans-Isomer führt, wobei man höhere Ausbeuten an letzterem erhält ; auch diese Wiederholung fällt in den Bereich der vorliegenden Erfindung. Die erwähnte Umwandlung des einen Isomers in das andere ermöglicht es, aus einem Gemisch von Isomeren eines Thiaxanthens der Formel (I) das gewünschte Isomer in Ausbeuten bis zu 80-90% unter gleichzeitiger Umwandlung des andern in das gewünschte Isomer zu gewinnen.
Wie aus diesen Ausführungen hervorgeht, kann man durch die Behandlung einer der isomeren Basen der Formel (I) mit Halogenwasserstoff eine Umwandlung in ein Isomerengemisch leicht erreichen. In der Regel zieht man vor, ein therapeutisch wirksames Amin in der Form eines sauren Additionssalzes zu verwenden, selbst wenn das freie Amin in kristalliner Form gewonnen werden kann, u. zw. insbesondere deshalb, um eine Möglichkeit zu haben, wässerige Lösungen für Injektionszwecke herzustellen.
Angesichts der Gefahr, dass bei der Herstellung saurer Additionssalze aus den freien Basen der Formel (I) eine unerwünschte Umwandlung stattfinden kann, ist es ein Vorteil des vorliegenden Verfahrens, dass das gewünschte Isomer in der Form eines sauren Additionssalzes isoliert wird, so dass eine Salzbildung zu dem Zeitpunkt, in welchem das gewünschte Isomer bereits in reinem Zustande isoliert vorliegt, unterbleibt.
Nach dem Verfahren gemäss der Erfindung können beide Arten von sauren Additionssalzen verwendet werden, also sowohl solche mit anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, als auch solche mit organischen Säuren, wie z. B. Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure und Milchsäure. Als Lösungsmittel für die fraktionierte Kristallisation nimmt man in manchen Fällen Wasser, wogegen in andern Fällen organische Lösungsmittel, wie z. B. Alkanole oder Äther bevorzugt werden.
Die Auswahl des Lösungsmittels für die fraktionierte Kristallisation hängt sowohl von den Löslichkeiten der in dem zu fraktionierenden Gemisch enthaltenen sauren Additionssalze, als auch von der sauren Hälfte der letzteren ab ; es ist einfach, solche Kombinationen von Säuren und Lösungsmitteln herauszufinden, welche eine optimale Ausbeute und Reinheit des gewünschten isolierten sauren Additionssalzes ergeben.
Die relative Wirksamkeit des Trans-Isomers der Formel (I), des entsprechenden Cis-Isomers und von N- (3'-Dimethylamino)-propyl-3-chlor- phenthiazin, alle in der Form ihrer Hydrochloride, ist in der nachfolgenden Aufstellung dar- gestellt.
Die Herabsetzung der Motilität wurde bei Mäusen in Motilitätskäfigen bestimmt, ausgedrückt als die Dosis (mg/kg), welche die Motilität bzw. das Bewegungsvermögen auf 50% der Motilität von Kontrollmäusen (DR 50) herabsetzte.
Die Testergebnisse sind nachstehend angegeben :
Tabelle l :
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<tb>
<tb> Verab- <SEP> Verab-DRSO
<tb> R <SEP> in <SEP> Formel <SEP> (I) <SEP> ist <SEP> Isomer <SEP> folgung <SEP> mg/kg
<tb> Cl <SEP> Trans <SEP> i. <SEP> p. <SEP> *) <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP>
<tb> Trans <SEP> p. <SEP> o. <SEP> *) <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP>
<tb> Cis <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 4, <SEP> 7 <SEP>
<tb> CH30 <SEP> Trans <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP>
<tb> Cis <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Trans <SEP> p. <SEP> o. <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP>
<tb> N- <SEP> (3'-Dimethylamino)-propyl-3- <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP>
<tb> chlorphenthiazin <SEP> p. <SEP> o. <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP>
<tb> *) <SEP> i. <SEP> p. <SEP> = <SEP> intraperitoneal, <SEP> p. <SEP> o.
<SEP> = <SEP> peroral
<tb>
Die Wirkung auf die Körpertemperatur wurde bei Ratten durch Messen der rektalen Temperatur bestimmt, u. zw. alle 15 Minuten nach der Verabfolgung und auf die Dauer von 5i Stunden, wobei die folgenden Ergebnisse erhalten wurden :
Tabelle 2 :
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<tb>
<tb> Senkung <SEP> Max.
<tb> der <SEP> Wirkung
<tb> Formel <SEP> I <SEP> Verab-Dosis <SEP> Körper-in <SEP> Min. <SEP>
<tb>
R <SEP> ist <SEP> Isomer <SEP> folgung <SEP> mg/kg <SEP> tem- <SEP> nach <SEP> d. <SEP>
<tb> peratur <SEP> Veraboe <SEP> folgung
<tb> - <SEP> Cl <SEP> Trans <SEP> i. <SEP> p. <SEP> *) <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 90
<tb> 2, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP> 90 <SEP>
<tb> 5, <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP> 240
<tb> Cis <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> 30
<tb> Trans <SEP> p. <SEP> o. <SEP> *) <SEP> 10 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 150 <SEP>
<tb> 25 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 300
<tb> CHgO-Trans <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 90
<tb> Cis <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 0- <SEP>
<tb> N- <SEP> (3'-Dimethyl- <SEP> i. <SEP> p.
<SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 150 <SEP>
<tb> amino)-propyl-2, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP> 120 <SEP>
<tb> 3-chlor-5, <SEP> 0 <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP> 180 <SEP>
<tb> phenthiazin
<tb> *) <SEP> i. <SEP> p. <SEP> = <SEP> intraperitoneal, <SEP> p. <SEP> o. <SEP> = <SEP> perora1 <SEP>
<tb>
Was die temperaturherabsetzende Wirkung von Gemischen der Hydrochloride des Cis- und des Trans-Isomers der Formel (I) anbelangt, so hat man durch intraperitoneale Injektion bei
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Ratten festgestellt, dass dieselbe ungefähr verhältnisgleich zu der Menge des in dem injizierten Gemisches enthaltenen Trans-Isomers ist, was darauf hinweist, dass die Cis-Isomere die Wirkung der Trans-Isomere nicht potenzieren.
Da das Cis- und das Trans-Isomer ungefähr die gleiche Giftigkeit haben, ist der therapeutische Index des letzteren sehr viel höher als derjenige des ersteren.
Die nachstehenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe Verfahren erläutern. Die in den Beispielen und im weiteren verwendete Nomenklatur stimmt mit der Nomenklatur in Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie" überein.
Beispiel l : Im Verlauf von 15 Minuten werden einer filtrierten ätherischen Lösung von Allylmagnesiumbromid, hergestellt aus 121 g Magnesium und 101 g Allylbromid in 475 ml wasserfreiem Äther, 90 g 2-Chlor-thiaxanthon zugesetzt. Nach vollendetem Zusatz wird das Gemisch 15 Minuten lang unter Rückfluss gekocht. Die gebildete Magnesiumverbindung wird isoliert und mit Eiswasser sowie mit verdünnter Salzsäure hydrolysiert. Das kristalline 2-Chlor-9oxy-9-allylthiaxanthen, welches dabei abgeschieden wird, filtriert man ab, trocknet es und wäscht
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Chloroform gelöst und die Lösung wird mit wasserfreiem Bromwasserstoff gesättigt. Die Lösung nimmt eine leuchtend rote Farbe an und wird auf ungefähr 25 ml eingedampft, worauf die rote Farbe verschwindet.
Dann setzt man wieder Chloroform hinzu, um die Lösung auf ein Gesamtvolumen von 100 ml zu bringen, und sättigt sie nochmals mit Bromwasserstoff. Das Reaktionsgemisch lässt man über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, dampft es dann bis zur Trockene ein und löst den Rückstand in Äther. Der vorhandene Bromwasserstoff wird durch Schütteln, u. zw. zunächst mit kaltem Wasser und dann mit verdünnter Natrium- bicarbonatlös. ung, entfernt. Hierauf wird die ätherische Lösung mit trockenem Magnesiumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle behandelt.
Nach dem Filtrieren der Lösung wird der Äther abgedampft, um die so erzeugte Bromverbindung in Form eines schwach bräunlichen Dicksaftes zu isolieren, der nach Umkristallisieren aus
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wird. Die Substanz wird mit 35 g Dimethylamin gemischt und die Mischung 12 Stunden lang in einem Autoklaven auf einer Temperatur von 100 C gehalten, worauf sie in Äther gelöst wird. Durch Ausschütteln der ätherischen Lösung mit Wasser wird das gebildete Dimethylamin-hydrobromid zusammen mit nicht umgesetztem Dimethylamin entfernt. Das gebildete 2-Chlor-9- (3'-dimethylaminopropyliden)-thia- xanthen wird aus der organischen Lösung mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Durch Zusatz von verdünnter Natronlauge wird die Substanz als ein Öl ausgeschieden und dieses wird in Äther aufgenommen.
Nach Zusatz wasserfreien Chlorwasserstoffs in Äther erhält man das entsprechende Hydrochlorid als eine farblose kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 191 C.
Eine Menge dieses Endprodukts, welche 100 g 2-Chlor-9- (3'-dimethylaminopropyliden)-thia- xanthen äquivalent ist, wird in Wasser gelöst und die freien Basen der beiden Isomeren werden mit verdünnter Natronlauge ausgefällt. Dann werden die Isomeren mit 500 ml Äther extrahiert und durch Zusatz von Weinsäure, die in Äthanol gelöst ist, als Tartrate ausgefällt. Die Tartrate werden in der kleinstmöglichen Menge siedenden Wassers aufgelöst. Durch Kühlen und Stehenlassen erhält man 38 g des Tartrats des Trans-Isomers mit einem Schmelzpunkt von 138 C. Die entsprechende Base kristallisiert aus Äther aus und hat einen Schmelzpunkt von 97 bis 98 C. Das entsprechende Hydrochlorid, das aus Aceton auskristallisiert werden kann, weist einen Schmelzpunkt von 223 bis 2240 C auf.
Die freie Base wird aus der Mutterlauge von dem kristallisierten Tartrat durch Zusatz von verdünnter Natronlauge abgetrennt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen wird die Lösung in Chloroform in der Kälte mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt und zur Trockene eingedampft. Die dabei erhaltene Mischung der Hydrochloride wird in Wasser gelöst, die freien Basen werden mit verdünnter Natronlauge ausgefällt und mit Äther extrahiert, worauf die Tartrate, wie es oben beschrieben wurde, ausgefällt werden. Das Gemisch der isomeren Tartrate wird wieder in den Verfahrensgang eingeführt ; die endgültige Ausbeute an saurem Additionssalz des TransIsomers kann auf diese Weise auf ungefähr 80% des Ausgangsmaterials erhöht werden.
Eine andere zweckmässige Methode zur Isolierung des Trans-Isomers ist die folgende :
25 g des Gemisches der Hydrochloride der beiden Isomeren von 2-Chlor-9- (3'-dimethyl- aminopropyliden)-thiaxanthen mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 191 C werden in 100 ml Cyclopentanon gelöst. Beim Stehenlassen der Lösung und gegebenenfalls nach Impfen mit Kristallen des Trans-Hydrochlorids kristallisieren 10 g des letzteren aus. Die Kristalle werden abfiltriert, auf dem Filter mit 25 ml Cyclopentanon gewaschen und durch Kochen mit 50 ml Aceton gereinigt. Die Ausbeute beläuft sich auf 9 g des Trans-Hydrochlorids, das nach Umkristallisieren aus Cyclopentanon einen Schmelzpunkt von 223 bis 224 C aufweist.
Die vereinigten Mutterlaugen aus allen Kristallisationen werden zur Trockene eingedampft und der Rückstand, welcher in der Hauptsache aus dem Cis-Hydrochlorid besteht, wird wie folgt behandelt : Es werden 100 ml Chloroform zugesetzt und dann wird die Lösung in der Kälte
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mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt. Infolge der Bildung einer Thiaxanthylium-Verbindung wird die Lösung rot. Beim Eindampfen wird Chlorwasserstoff in Freiheit gesetzt und das Dimethylaminopropyliden-thiaxanthen zurückgebildet. Der beim Eindampfen erhaltene Rückstand besteht aus einem Gemisch der Hydrochloride der beiden Isomeren, aus welchem ein Viertel bis ein Drittel der Gesamtmenge, wie es oben beschrieben wurde, als das TransHydrochlorid isoliert werden kann.
Beispiel 2 : Wenn gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 an Stelle von 2-Chlor-thiaxanthon 88, 5 g 2-Methoxy-thiaxanthon verwendet werden,
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der isomeren Basen.
20 g dieses Endproduktes werden in 100 ml wasserfreiem Äther gelöst und durch Zusatz einer äthanolischen Lösung von Weinsäure als Tartrate ausgefällt. Die Tartrate werden abfiltriert und in der kleinstmöglichen Menge siedenden Wassers gelöst ; beim Abkühlen der Lösung kristallisieren 12 g des Tartrats des Trans-Isomers aus. Dieses Tartrat, welches in kaltem Wasser schwer löslich ist, enthält Kristallwasser und hat daher einen Schmelzpunkt, der je nach dem Ausmass der Erhitzung erheblich schwankt. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform liegt der Schmelzpunkt bei 162-163 C. Die entsprechende freie Base kristallisiert aus Petroläther aus und weist nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther einen Schmelzpunkt von 76 bis 77 C auf.
Die freie Base wird aus der Mutterlauge von dem kristallisierten Tartrat durch verdünnte Natronlauge abgetrennt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen wird die Chloroformlösung in der Kälte mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt und zur Trockene eingedampft. Das dadurch erhaltene Gemisch der Hydrochloride wird in Wasser gelöst, die freien Basen werden mit verdünnter Natronlauge ausgefällt und mit Äther ausgeschüttelt, worauf die Tartrate, wie es oben beschrieben wurde, ausgefällt werden. Das Gemisch der isomeren Tartrate wird nochmals, wie dies oben in Beispiel 2 erläutert wurde, der fraktionierten Kristallisation aus Wasser unterworfen. Auf diese Weise kann die endgültige Ausbeute des sauren Additionssalzes des Trans-Isomers auf unge- fähr 80% des Ausgangsmaterials erhöht werden.
Eine andere zweckmässige Arbeitsweise zur Isolierung des Trans-Isomers ist die folgende :
10 g des Hydrochlorids, das aus dem öligen Gemisch der isomeren Basen erhalten wurde, werden in der kleinstmöglichen Menge warmen Acetons gelöst. Die Lösung wird auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingedampft und gekühlt, wobei ein Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 168 C auskristallisiert. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Aceton erhält man 4 g eines Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 173 C ; dies ist das Trans-Hydrochlorid.
Die vereinigten Mutterlaugen aus allen Kristallisationen werden zur Trockene eingedampft und der Rückstand, der hauptsächlich aus dem Cis-Hydrochlorid besteht, wird in der folgenden Weise behandelt : Es werden 50 ml Chloroform zugesetzt und die Lösung wird in der Kälte mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt. Dabei wird die Lösung infolge der Bildung einer Thiaxanthylium-Verbindung rot. Beim Eindampfen wird Chlorwasserstoff in Freiheit ge-
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bis zu ein Drittel der Gesamtmenge auf die oben beschriebene Weise als das Trans-Hydrochlorid isoliert werden.
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