AT233172B

AT233172B - Verfahren zur Herstellung neuer Äther

Info

Publication number: AT233172B
Application number: AT594661A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1960-12-05
Filing date: 1961-08-01
Publication date: 1964-04-25

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Äther
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der neuen 18-epi-O-R-Reserpsäuremethylester, worin R für einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, d. h. für Methyl, Äthyl, n- oder i-Propyl steht, und ih- rer Salze.

Die neuen Verbindungen zeigen vorwiegend sedative Wirkung bzw. Tranquillizer-Eigenschaften und praktisch keine antihypertensive Wirkung. Sie zeichnen sich besonders dadurch aus, dass sie, im Gegen- satz zu den natürlichen Rauwolfia-diesteralkaloiden mit ihrer langsam einsetzenden und oft unerwünscht lang anhaltenden pharmakologischen Wirkung, ihre Wirkung wesentlich früher und über einen gut be- grenzten Zeitraum entfalten. Sie können deshalb auch in Notfällen verwendet werden und die Medikation wird überdies leichter kontrollierbar. Weiters sind die therapeutisch anwendbaren Salze der neuen Ver- bindungen, vornehmlich Säureadditionssalze, relativ gut wasserlöslich und sind dadurch von ausserordent- licher Bedeutung für die Herstellung wässeriger Injektionslösungen oder oral applizierbarer Präparationen, wie Elixiere.

Ausserdem besitzen die neuen Verbindungen auch eine antifibrillatorische und lokalanästhe- tische Wirkung.

Die Verbindunger vorliegenderErfindung können daher als Medikamente in der Human- oder Veteri- närmedizin verwendet werden. In der Humanmedizin können sie entweder als Sedativa bzw. Tranquillizer zur Behandlung von Hyperaktivität, Spannungs-, Aufregungs- oder Verwirrungszuständen dienen, oder zur
Behandlung von Herzarhythmien, wie Extrasystolen oder Herzflimmern. Auch als Lokalanästhetika können die neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. bei kleineren chirurgischen Eingriffen oder bei Verbren- nungen.
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tieren, vornehmlich Federvieh, wie Hühner oder Truthühner, um das Umgehen mit ihnen, beispielsweise beiimpfungen oder beim Transport, zu erleichtern. Weiters eignen sich die neuen Verbindungen auch als Lokalanästhetika bei chirurgischenEingriffen beim Tier.

Sie können ferner als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer, wertvoller Verbindungen dienen.

Die neuen 18-epi-O-R-Reserpsäuremethylester und ihre Salze werden überraschenderweise erhalten, wenn man in 18-Stellung mit organischenSulfonsäuren veresterteReserpsäuremethylester oder deren Salze der Alkoholyse mit Alkanolen der Formel R-OH unterwirft, wobei R die oben genannte Bedeutung hat, und, falls erwünscht, die erhaltenen Basen in Salze oder erhaltene Salze in die Basen umwandelt.
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In den Ausgangsstoffen steht der organische Rest der Sulfonyloxygruppe beispielsweise für einen Kohlenwasserstoffrest, z. B. einen Niederalkylrest, vorzugsweise jedoch fi. einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest. Letzterer kann einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aufweisen, u. zw. vorzugsweise elektronegative Reste, wie z.

B. die folgenden : Nitro, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, freies oder funktionell abgewandeltes Carboxy, z. B. Carbalkoxy, wie Carbomethoxy oder Carbäthoxy, Carbamyl oder Cyan, aber auch Niederalkyl, speziell Methyl.

Die Alkoholyse kann in Abwesenheit, vorzugsweise jedoch in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden. Als Katalysatoren eignen sich beispielsweise Basen mittlerer Stärke, wie tertiäre Amine,

speziell tertiäre aliphatische Amine, z. B. Tri-niederalkylamine, wie Trimethylamin oder Triäthylamin, Tetra-niederalkyl-niederalkylendiamine, wie N, N, N', N'-Tetramethylpentylen- (1, 5)-diamin, oder cyclische Basen, wie 1-Methyl-pyrrolidin, 1-Äthyl-piperidin, 4-Methyl-morpholin, 1,4-Dimethyl-pi- perazin, Pyridin oder Collidin. i Der für die Alkoholyse eingesetzte Alkanol kann gleichzeitig als Lösungs- oder Verdünnungsmittel dienen oder es werden zusätzlich noch andere inerte Lösungsmittel, z.

B. p-Dioxan, verwendet, um voll- ständige Lösung der Reaktionspartner zu erreichen. Die Alkoholyse wird zur Beschleunigung vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, falls erforderlich, in geschlossenem Gefäss unter Druck und/oder unter einem Inertgas, z. B. Stickstoff.

Die als Ausgangsstoffe herangezogenen, in 18-Stellung mit organischen Sulfonsäuren veresterten Re- serpsäuremethylester werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Beispielsweise geht man so vor, dass man Reserpsäuremethylester mit einem organischen Sulfonsäurehalogenid, insbesondere einem unsubstituierten oder substituierten Benzolsulfonylhalogenid, wie 3- oder 4-Nitro-benzolsulfonylchlorid oder 4-Brom-benzolsulfonylchlorid, in Gegenwart einer Base, speziell einer tertiären organischen Stick- stoffbase, wie Pyridin oder Collidin, umsetzt. Bei dieser Veresterung kann entweder die genannte Base gleichzeitig auch als Verdünnungs-oder Lösungsmittel dienen oder es werden, falls erforderlich, noch andere inerte Lösungsmittel zugesetzt.

Die Umsetzung wird gewöhnlich unterKühlung oder bei Raumtem- peratur, vorzugsweise unter Ausschluss von Feuchtigkeit, durchgeführt.

Neue und besonders geeignete Ausgangsstoffe sind 18-0-R'-Reserpsauremethylester, worin R'für einen Halogen-oder Nitro-benzolsulfonylrest steht und deren Salze, speziell solche, worin R* einen mono-Brom-oder Nitro-benzolsulfonylrest bedeutet und deren Säureadditionssalze.

Hinsichtlich der Tatsache, dass mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome am Aufbau der neuen Ver- bindung beteiligt sind, können letztere als Racematgemische, reine Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.

Racematgemische der Ausgangs-oder Endprodukte können auf Grund der physikalisch-chemischen
Unterschiede derBestandteile in bekannterweise in reine Racemate getrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation.

Racemische Ausgangs-bzw. Endprodukte lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden, beispiels- weise wie folgt. in die optischen Antipoden zerlegen : Die racemischen Basen, gelöst in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, setzt man mit einer optisch aktiven Säure um und trennt die erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden der neuen Basen durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche
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delsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Optisch aktive Formen der oben genannten Verbindungen können auch mit Hilfe von biochemischen Methoden erhalten werden.

Vorzugsweise liegen jedoch die Ausgangsstoffe in derjenigen Konfiguration vor, welche jener des aus Pflanzen der Rauwolfia-Arten gewonnenen Reserpins entspricht, d. h. sie gehören der linksdrehenden Reihe an.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze.

So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannterWeise in die freien Basen übergeführt werden, z. B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, z. B. wässerigem Ammoniak, feuchtem Silberoxyd oder einem Ionenaustauscher. Die freien Basen anderseits lassen sich inSäureadditionssalze, von anorganischen oder organischen, therapeutisch anwendbaren Säuren überführen, wenn erwünscht, in Gegenwart eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels.

Säuren der genannten Art sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, Salpetersäure oder Perchlorsäure, oder aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclischecarbon-odersulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymaluin-, Dihydroxy- malein-oderBrenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl-oder p-Amino-salicylsäure ; Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Die neuen eingangs genannten Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die

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Mol Kristallwasser und schmilzt bei 224-2280 unter Zersetzung.

Beispiel 8 : Eine Mischung von 0, 1 g 18-O-(4-Nitro-benzolsulfonyl)-reserpsäuremethylester,
0, 02 g Triäthylamin und 25 cm3 Methanol erhitzt man in einem geschlossenen Gefäss 17 1/2 h auf 1000.

Arbeitet man das Reaktionsgemisch entsprechend den Angaben in Beispiel 3 auf, so erhält man den i 18-epi-O-Methyl-reserpsäuremethylester vom F. 239-241 ; er ist mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen
Produkt identisch.

Das Ausgangsproduktwirdwiefolgthergestellt : Das Gemisch von 4, 14 g Reserpsäuremethylester, 5, 2 g
4-Nitro-benzol-sulfonylchlorid und 17 cm Pyridin lässt man bei Raumtemperatur 3 Tage stehen und giesst es hierauf in 200 cm3 Eiswasser. Die wässerige Mischung wird sodann zweimal mit Methylenchlorid ex- trahiert, das Extrakt erst mit kalter wässeriger Natriumbikarbonatlösung, dann mit gesättigter Kochsalz- lösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

Den Rückstand löst man in
Methylenchlorid, chromatographiert die Lösung an einer Säule Kieselgur, eluiert mit Methylenchlorid und erhält nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und Kristallisieren des Rückstandes aus Acetonitril den 18-O-(4-Nitro-benzolsulfonyl)-reserpsäuremethylester vom F. 202-2040 (Zers.).
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Rückstand in 200 cm3 Methylenchlorid, wäscht die Lösung zweimal mit je 100 cm3 5%iger wässeriger Na- triumcarbonatlösung und dann mit 200 cm3 gesättigter Kochsalzlösung. Die wässerigen Waschflüssigkeiten extrahiert man noch mit 50 cm3 Methylenchlorid, vereinigt die organischen Phasen, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, Der Rückstand wird in 170 cm3 heissem Isopropanol gelöst und über Nacht bei 0-50 stehen gelassen.

Der auskristallisierte 18-epi-O-Äthyl-reserpsäuremethylester wird abfiltriert, mit kaltem Isopropanol gewaschen und getrocknet ; er schmilzt bei 220-223 und ist mit dem nach Beispiel 3 erhaltenen Produkt identisch.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Mischung von 20, 70 g Reserpsäuremethylester und 31, 5 cm 3 Pyridin fügt man unter einer Stickstoffatmosphäre 13, 8 g 3-Nitro-benzolsulfonylchlorid, kühlt das Gemisch unter Rühren ab und lässt es bei 180 16 h stehen. Hierauf fügt man der Reihe nach 165 cm3 Methanol, 4, 3 cm3 Eisessig und eine Lösung von 7, 30 g Kaliumrhodanid in 7,3 cm3 Wasser zu. Der nach Kratzen an der Gefässwand gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und bei 600 unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält so das 18-O-(3-Nitro-benzolsulfonyl)-reserpsäuremethylester-rhodanid vom F. 190 - 2150.

31, 0 g dieses Salzes fügt man zu einer Mischung von 775 cm3 Methanol und 39 cm3 Wasser, erhitzt das Gemisch am Rückflusskühler so lange, bis sich alles gelöst hat, kühlt auf zirka 500 ab, fügt 5, 25 g 1 Triäthylamin zu, rührt 45 min bei 350, kühlt auf 100 ab und filtriert. Den abgeschiedenen 18-0- (3-Nitro-benzolsulfonyl)-reserpsäuremethylester wäscht man mit kaltem Methanol-Wasser 1:1, trocknet ihn bei 600 unter vermindertem Druck und kristallisiert ihn aus viel Methanol ; F. 189-1900.

Beispiel 10 : Zu einer Lösung von 1, 82 g 18-epi-O-n-Propyl-reserpsäuremethylester und 0,5 g Maleinsäure in zirka 40 cm3 Aceton fügt man ungefähr 50 cm3 Diäthyläther. Beim Kratzen an der Gefäss- wand kristallisiert das 18-epi-O-n-Propyl-reserpsäuremethylester-maleinat-hemihydrat in grossen, plattenförmigen Kristallen vom F. 196-1980 (Zers. ) aus.

In analoger Weise erhält man auch das 18-epi-0-Äthyl-reserpsäuremethylester-maleinat-hemihy- drat vom F. 195-1970 (Zers. ).

B eisp i el 11 : Einelösung von 4, 57 g 18-epi-O-n-Propyl-reserpsäuremethylester in zirka 130 cm
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denden Wasserbad erhitzt. Hierauf dampft man das überschüssige Methanol unter vermindertem Druck ab, löst den Rückstand in Methylenchlorid, wäscht die Lösung erst mit 5% iger Natriumcarbonatlösung und dann mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet und dampft ein. Der rotbraune Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit etwas Diäthyläther. Nach dem Abkühlen der ätherischen Suspension wird das kristalline Material abfiltriert und man erhält so den rohen, hellbraunen 18-epi-O-Methyl-reserpsäuremethylester.

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ser liefert nach dem Kristallisieren aus Isopropanol unter Verwendung von Aktivkohle den weissen, faserigen Reinstoff vom F. 236-2380 (Zers.) ; er ist mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch.

Beispiel 13 : Eine Mischung von 2, 0 g 18-0-Méthansulfonyl-reserpsäuremethylester, 0, 5 g Tri- äthylamin und 120 cm3 Methanol erhitzt man unterStickstoffatmosphäre im geschlossenen Gefäss 20 Tage auf dem siedenden Wasserbad. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung zweimal mit eiger wässeriger Natriumcarbonatlösung und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, durch Kieselgur filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand löst man in 25 cm3 heissem Benzol, filtriert die Lösung, entfärbt das Filtrat mit Aktivkohle, verdünnt es mit 75 cm3 Cyclohexan und kühlt ab, worauf
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Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Zu einer Lösung von 6 g Reserpsäuremethylester in 105 cm3 Pyridin fügt man eine Mischung von
2, 12 g Methansulfonylchlorid in 45 cm3 Pyridin, kühlt im Eisbad und lässt das Reaktionsgemisch 3 Tage hei Raumtemperatur stehen. Hierauf verdünnt man mit 750 cm3 piger wässeriger Natriumbicarbonat- lösung und kristallisiert den ausgefallenen 18-0-Methansulfonyl-reserpsäuremethylester aus Methanol-
Methylenchlorid ; F. 244-2450.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung derneuen18-epi-0-R-Reserpsäuremethylester, worin R für einen Alkyl- rest mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in 18-Stellung mit organischen Sulfonsäuren veresterte Reserpsäuremethylester oder deren Salze der Alkoholyse mit Alkanolen der Formel R-OH unterwirft, wobei R die oben genannte Bedeutung hat, und, falls erwünscht, die erhaltenen Basen in Salze oder erhaltene Salze in die Basen umwandelt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man solche 18-0-Sulfonyl-reserpsäuremethylester oder deren Salze als Ausgangsstoffe verwendet, worin die Sulfonylgruppe mit einem Kohlenwasserstoffrest verbunden ist.

3. Verfahren nach denAnsprüchen l und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 18-0-R-Reserpsäure- methylester oder deren Salze als Ausgangsstoffe verwendet, worin R, für einen Benzoylsulfonylrest steht.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 18-0-RI-Reserpsäure- methylester oder deren Salze als Ausgangsstoffe verwendet, worin R für einen Nitro- oder Halogen-benzolsulfonylrest steht.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 18-0-R-Reserpsäure- methylester oder deren Salze als Ausgangsstoffe verwendet, worin R für einen Niederalkansulfonylrest steht.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis !), dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkoholyse in Anwesenheit einer Base mittlerer Stärke durchführt.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkoholyse in Anwesenheit eines organischen tertiären Amins durchführt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Tri-niederalkylamin verwendet.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkoholyse in Anwesenheit eines organischen tertiären Amins durchführt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Tri-niederalkylamin verwendet.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2, 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, die in derjenigen Konfiguration vorliegen, welche jener des aus Pflanzen der Rauwolfia-Arten gewonnenen Reserpins entspricht.

12. Verfahren nach den Ansprüchen 3, 4, 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, die in derjenigen Konfiguration vorliegen, welche jener des aus Pflanzen der Rauwolfia-Arten gewonnenen Reserpins entspricht. <Desc/Clms Page number 6>

13. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5,11 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man. die Alkoholyse in Abwesenheit einer Base durchführt.