Verfahren zur Herstellung von neuen N-Phenylisopropyl-alkylaminen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in der Pharmazie verwendbaren N-Phenylisopropylalkylaminen der allgemeinen Formel
EMI0001.0003
worin R1 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R' Wasser stoff oder eine Propyl-, Propenyl- oder Propargylgruppe be deutet, welche Gruppen mit einem Halogenatom oder einer Hydroxylgruppe substituiert sein können, R3 Wasserstoff,
Halogen oder eine Nitro-, Amino- oder Diazoniumgruppe bedeutet, R" Fluor, Brom oder Jod darstellt, oder von Salzen dieser Amine.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI0001.0017
worin R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, diazotiert, die so erhaltene Diazoniumverbindung in Gegenwart von Kupfer mit Alkalihalogenid umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltene Base in ihre mit anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Salze überführt oder die Base aus ihren Salzen freisetzt.
Gemäss einer Ausführungsform der vorliegenden Erfin dung wird das Aminophenylisopropylamin in einer Mineral- säure gelöst, durch Zugabe von Natriumnitrit, vorteilhaft bei einer Temperatur unter 10 C, diazotiert und das entspre chende Halogenphenylisopropylamin in Gegenwart des ent sprechenden Alkali-Halogenids und eines Cupro-Salzes her gestellt. Die Gewinnung des Produktes kann z. B. durch Alkalisierung des Reaktionsgemisches erzielt werden. Die Base scheidet sich in Form eines Öls aus, wonach sie getrennt und/oder mit einem Lösungsmittel extrahiert wird.
Die nach der Einengung erhaltenen Basen werden zweck- mässig durch Destillation und durch Kristallisation der Basen bzw. deren Salze gereinigt.
Die erhaltenen p-substituierten Verbindungen verfügen über eine 1-20mal höhere halluzinogene Wirkung als das Mezcalin und haben eine antidepressive bzw. analgetische Wirkung, die der des Tetrabenazins gleicht. Diese Verbin dungen zeigen jedoch nicht die Nebenwirkungen der vorher genannten Verbindungen (z. B. besteht keine Gefahr der Ge wöhnung).
Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind den folgenden Beispielen zu entnehmen. A. Herstellung des Ausgangsstoffs Beispiel 1 200 ml Wasser werden in 295m1 konz. Schwefelsäure unter Kühlung und Rühren eingetropft, worauf 435g Phenyl- isopropyl-methylamin ebenfalls unter Kühlung und Rühren zugegeben werden. Danach werden 330m1 100%ige Salpe tersäure bei einer Höchsttemperatur von 30-35 C binnen 2 Stunden zugefügt.
Das Gemisch wird 2-3 Stunden lang bei 35-40 C umgerührt, wonach es auf 51 Eiswasser gegossen und mit 2,51 einer 40 %igen Natriumhydroxyllösung alkali- siert wird. Hierauf wird das Gemisch mit Benzol ausgeschüt telt und die Phasen getrennt. Die wässerige Phase wird noch zweimal mit Benzol extrahiert. Die eventuell entstehenden Emulsionen werden durch Filtrierung entfernt. Die Benzol- Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach Filtrieren eingeengt.
Als Rückstand wird ein braunes Öl erhalten, welches in feinem Vakuum einer Destillation unterworfen wird. Bei 55-57 C/0,3Hgmm wird Phenyl-isopropyl-methylamin regeneriert, das zur weite ren Produktion verwendet werden kann.
(nDao= 1,5086) Bei 110-120 C/0,4Hgmm wird Nitro-phenyl-isopropyl- methylamin erhalten (nD2 =1,5420). Der Destillations- rückstand ist auch zur Herstellung des Chlorhydrates geeig net, dieser ist ein verhältnismässig reines Paraisomer. Das erhaltene Nitrophenyl-isopropyl-methylamin wird in einem äquivalenten Volumen wasserfreiem Alkohol gelöst und mit 20-30%igem, wasserfreiem, Salzsäure enthaltenden Alkohol angesäuert.
Zur Förderung der Kristallisierung wird die Lösung mit p-Nitro-phenyl-isopropyl-methylamin-chlor- hydrat Kristallen eingeimpft. Das Gemisch wird bei Raum temperatur 4-5 Stunden lang, danach 10 Stunden lang bei einer Temperatur von<B>0-5'C</B> kristallisiert, filtriert und mit auf 0 C gekühltem wasserfreiem Äthanol dreimal gewaschen. Nach Trocknen der Kristalle wird p-Nitro-phenyl-isopropyl- methylamin-chlorhydrat erhalten. Das Produkt sintert bei 178 C und schmilzt bei 186-188 C.
Das Produkt kann von einem fünffachen Volumen was serfreien Äthanol umkristallisiert werden, wonach ein bei 194-196'C schmelzendes, spektroskopisch reines Produkt erhalten wird: Analyse: H%=12,13; C1'%=13,62 (ber. H%=12,15; C1'%=13,32).
Die Mutterlauge des Produktes wird eingeengt, der Rückstand in einem fünffachen Volumen von Wasser gelöst, falls keine klare Lösung entsteht, wird zweimal mit Benzol extrahiert, die wässerige Phase wird danach alkalisiert und die Base, wie bei der Verarbeitung des Nitrierungsgemisches, mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen werden über Kaliumkarbonat getrocknet und die Benzollösung ein geengt. Der Rückstand wird in einer Kolonne fraktioniert.
Da der Siedepunkt des Orthoisomers um 3-4 C niedriger liegt als der des Paraisomers, reichert sich ersteres in den ersten Fraktionen an.
Es werden von den einzelnen Fraktionen Muster ge zogen, welche durch tropfenweise Zufügung von wasser freiem, Salzsäure enthaltendem Alkohol angesäuert werden. Die Fraktion, deren Muster keine kristalline Ausscheidung aufweist, kann als o-Isomer betrachtet werden, und kann durch wiederholte Fraktionierung weiter gereinigt werden.
Destillat Nr. 1 bei 99-101 C/0,25 Hgmm (nD2o = 1,5423). Nach Zufügung von Salzsäure enthaltendem Alko hol entsteht kein Niederschlag.
Destillat Nr. 2 bei 100-11l C/0,3Hgmm (nD2o= 1,5430). Mit einem Salzsäure enthaltenden Alkohol entsteht kein Niederschlag.
Destillat Nr. 3 bei 111-114 C/0,3Hgmm (nD2o= 1,5469). Mit Salzsäure enthaltendem Alkohol entsteht kein Niederschlag.
Destillat Nr. 4 bei 114,5-117,5 C/0,2Hgmm (nDao= l,5513). Mit Salzsäure enthaltendem Alkohol entsteht ein Niederschlag.
Die Destillate Nr. 1, 2 und 3 werden vereinigt und wie oben beschrieben im Vakuum wieder fraktioniert. Falls die erste Fraktionierung gut durchgeführt wird, beträgt der Ver lust bei der zweiten Destillation etwa 3-5 % und die Destillate ergeben nach Zusetzung eines Salzsäure enthaltenden Alko hols keinen Niederschlag. Die Destillate enthalten jedoch ein sich während der Destillation bildendes Zersetzungs produkt, welches in wässriger Salzsäure nicht lösbar ist.
Des halb wird die erhaltene o-Nitro-phenyl-isopropyl-methylamin- Base in 10 %iger wässeriger Salzsäure gelöst und mit Benzol zweimal ausgeschüttelt, wobei die Verunreinigung in die Benzollösung übergeht. Die wässrige Phase wird alkalisiert, mit Benzol ausgeschüttelt, die Benzollösung getrocknet und eingeengt. Aus dem Rückstand wird ein reines o-Nitro- phenyl-isopropylmethylamin erhalten.
Mit salzsauerem Alkohol wird in Äthylacetat ein kristal- lines Chlorhydrat erzeugt. Nach Umkristallisierung aus Äthylacetat, das 10% wasserfreies Äthanol enthält, schmilzt das Produkt bei einer Temperatur von 129-131 C. Analyse: N%=12,14; C1'%=15,03 (her. N%=12,15; C1'%=15,2).
Bromhydrat: Schmp: 110-112 C. Analyse: N % =10,06; Br'%=26,93 (ber: N%=10,1; Br'%=29,0).
Das Chlorhydrat der p-Derivate weist bei der Katze eine spezielle, auf die Psychomimetika hinweisende Wirkung auf. Nach Verabreichung von 10-30mg/kg des Produktes ge raten die Tiere innerhalb einer halben Stunde in den Zu stand eines maximalen Nydriasis und nach etwa einer Stunde in den Zustand einer spezifischen zentralen Erregung, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass die Katze sich in einem katatonischen Zustand befindet, auf Positionswechsel ihre Körperlage nicht korrigiert, jedoch auf äussere Angriffreize eine maximale shame-rage Reaktion aufweist.
Die Katze schnaubt heftig und verbleibt in diesem Zustand etliche Stunden lang. Dieser Zustand hört nach 12 Stunden auf, jedoch kann die Reaktion durch abermalige Verabreichung der Substanz wieder hervorgerufen werden. Die Reaktion kann durch Verabreichung von lOmg/kg Chlorpromazine nicht gehindert werden. Die akute perorale Toxizität beträgt 180mg/kg auf Ratten.
Die Verbindung ist etwa zwanzigmal wirksamer als das Mescalin. Eine 2mg/kg Dose des Produk tes vermindert die Motilität der Mäuse mit 38,8 %, eine lOmg/kg Dose mit 56%, eine 36mg/kg Dose mit 68%. Die Verbindung erzeugt bei Verabreichung von 5 mg/kg 30 Mi nuten nach der Verabreichung eine 63 %ige analgetische Wir kung und bei Verabreichung von 10mg/kg eine 70%ige analgetische Wirkung.
Mit der kontakten Thermomethode geprüft, weist das Produkt in einer Dose von 30 mg/kg ver abreicht, einen erhöhten Metabolismus von 114% auf, ge messen mit der Methode Issekutz.
Das o-Nitro-Phenyl-isopropylamin-chlorhydrat weist die zentralen Wirkungen des Metamfetamins in geringem Masse auf.
Das Produkt hat keine motilitäterhöhende Wirkung, im Gegenteil, bei Verabreichung einer Dose von 20-30mg/kg hemmt es die spontane Motilität der Tiere. Das Produkt hat eine akute psychostimulante Wirkung, da eine Dose von lOmg/kg die depressive Wirkung von einer lOmg/kg Tetra benazin-Dose völlig antagonisiert. Das Produkt erhöht den Metabolismus und senkt die Tension. Die blutdrucksenkende Wirkung tritt bei Verabreichung einer Dose von 8,2mg/kg auf. Das Produkt hemmt die blutdrucksteigernde Wirkung des Aktedrons.
Beispiel 2 58,10g p-Nitro-phenyl-isopropyl-methylamin werden in 875 ml wasserfreiem Alkohol gelöst, es werden 5,8 g Palla- dium-Katalysator zugefügt und in einem Hydrierungsapparat hydriert. 17 normal 1 Wasserstoff werden verbraucht. Der Katalysator wird filtriert, mit Alkohol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 300m1 Wasser ge löst, alkalisiert, das abscheidende Öl wird mit Benzol drei mal ausgeschüttelt, die Benzollösung über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei p-Amino- phenyl-isopropyl-methylamin erhalten wird.
Siedepunkt: 117-118' C/0,3 Hgmm. (nD2o =1,5608) Das Dichlorhydrat des Produktes zersetzt sich bei 251-256 C. Analyse: N%=11;76; Cl % =29,9 (her.:<B>11,85;</B> 30,3).
Das Produkt antagonisiert die Wirkung von in lOmg/kg Dosen verabreichtem Tetrabenazin in einer Dose von 25 mg/kg. Das Produkt weist keine Motilität erhöhende Wirkung auf: es steigert den Blutdruck in Dosen von 2,5 und 10 mg/kg um 44,64 bzw. 82 Hgmm, an narkotisierten Katzen. B.
Erfindungsgemässe Beispiele Beispiel 3 8,21g (0,05 Mole) p-Amino-phenyl-isopropyl-methyl- amin werden in einem Gemisch von 13;6m1 konzentrierter Salzsäure und 46m1 Wasser gelöst, worauf 15 g Eis zugege ben und bei einer Temperatur unter 5 C eine wässerige Lösung von 3,45g (0,05 Mole) Natriumnitrit und 8 ml Wasser zugefügt werden, wobei der pH-Wert 1 beträgt. Nach dem Eintropfen wird das Gemisch eine halbe Stunde lang gerührt und mit Kaliumjodid-Stärke geprüft, ob freies HNO2 vorliegt.
Bei negativem Resultat wird so lange eine NaN02- Lösung zugefügt, bis die Reaktion positiv ausfällt. 12,45 g Kupfersulfat und 12,45 g Natriumchlorid werden in 49,8 ml Wasser gelöst und in die Lösung wird SOZ so lange eingeführt (das SO2Gas wird von Na2S03 mit Salzsäure erzeugt), ist die Lösung dunkelgrau wird und die Einleitung des Gases wird dann noch 10 Minuten lang fortgesetzt. Der Überschuss von S02 wird abgetrieben und man lässt das Gemisch auf 20-25'C abkühlen.
Der erhaltenen Lösung wird die Lösung des diazotierten p-Amino-phenyl-isopropyl-methylamins zugefügt und das Gemisch wird eine Stunde lang stehengelassen. Nach Erwär men auf dem Wasserbad wird das abgekühlte Gemisch drei mal mit je 30m1 Benzol extrahiert, mit Ammoniak und mit einer 40 %igen Natronlauge alkalisiert. Nach viermaligem Ausschütteln mit je 100m1 Benzol werden die vereinigten Benzollösungen über wasserfreiem Kaliumkarbonat ge trocknet und das Benzol abgetrieben.
Das zurückbleibende dunkelbraune Öl wird unter ver mindertem Druck abdestilliert. Das Vordestillat läuft bei 75-76 C/0,2Hgmm ab, wonach bei einer Temperatur von <B>76,5'</B> C das Hauptdestillat erhalten wird. (nD2 =1,5258) Das Hauptdestillat wird mit salzsaurem Alkohol ange säuert, worauf bis zur Trfibe Äther zugefügt wird. Die ausge schiedenen Kristalle werden bei 0 C 10 Stunden lang stehen gelassen, dann filtriert mit einem 1:1 Gemisch von Alko hol und Äther bei 0 C gewaschen und getrocknet. Schmp. 136-139 C. Es wird p-Chlor-phenyl-isopropyl-methylamin- hydrochlorid erhalten.
Analyse: N%=6,24; C1%=32,72; C1%=16,50 (ber. 6,39; 32,<B>1</B>6; 16,08).
Beispiel 4 9,8 g p-Amino-phenyl-isopropyl-methylamin werden in einem Gemisch von 28,8 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure und 54 ml Wasser gelöst, wonach bei einer Temperatur unter 0 C eine Lösung von 4,2g Natriumnitrit und 24m1 Wasser tropfenweise bei einem pH-Wert von 1 zugefügt wird. Das Gemisch wird eine halbe Stunde lang gerührt, worauf mit Kaliumjodid-Stärke auf HNO2 geprüft wird. Gegebenenfalls werden noch 0,2g NaN02 zugefügt.
10,8 g Kupfersulfat werden in 92 ml Wasser gelöst, 10,8 g KBr in 25 ml Wasser werden zugegeben, worauf 39,6m1 40%ige Bromwasserstoffsäure und 4,32g pulveri sierter Kupfer zugefügt werden. Nach Erwärmen und Schüt teln bei 90-100 C erfolgt die weitere Aufarbeitung wie in Beispiel 3. Der Siedepunkt der destillierten Base beträgt bei 0,2Hgmm 81-83 C. (nD2 =1,5454).
Die destillierte Base wird unter 50 C bei Kühlung mit einer 48 %igen Bromwasserstoffsäurelösung angesäuert, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, zerkleinert, unter vermindertem Druck getrocknet und aus wasserfreiem Alko hol kristallisiert. Schmp. 156-158'C.
Das p-Brom-phenyl-isopropyl-amin-bromhydrat weist eine dem p-Nitrophenyl-isopropylamin-chlorhydrat ähnliche Wirkung auf, jedoch beeinflusst die Bromverbindung die spontane Motilität der Tiere nicht. Die, den Stoffwechsel steigernde Wirkung des Produktes ist etwa dreimal und die analgetische Wirkung des Produktes etwa viermal höher als die des p-Nitroderivates.
Beispiel 5 16,4 g (0,1 Mole ) p-Amino-phenyl-isopropyl-methyl- amin werden in einem Gemisch von 16,8 ml konzentrierter Schwefelsäure und 100m1 Wasser gelöst, worauf 30g Eis und bei Kühlung auf einer Temperatur unter 0 C eine Lö sung von 8 g Natriumnitrit und 16m1 Wasser bei pH 1 trop fenweise zugefügt werden, bis die HNO2-Reaktion positiv ausfällt.
25 g CUS04 - 5H20 und 71,2 g KJ werden in 100 ml Wasser gelöst, wonach in die Lösung S02 eingeleitet wird. Es erscheint ein weisser Niederschlag. Das überschüssige S02 wird durch Sieden entfernt, das Gemisch auf Zimmertempe ratur abgekühlt, worauf mit einem Gemisch von 17 ml kon zentrierter Schwefelsäure und 110m1 Wasser versetzt wird. Hierauf wird die Diazoniumsalzlösung langsam zugetropft. Des weiteren verfährt man wie in Beispiel 3.
Das destillierte p-Jod-phenyl-isopropyl-methylamin siedet bei 100-101 C/0,2 Hgmm (nD2o=1,5819). Schmelzpunkt des p-Jod-phenyl-isopropyl-methylamin- hydrochlorids beträgt 117-178' C.
Analyse: C%=38,85; H%=4,92; C1'%=11,38 (berechnet: 38,6; 4,84; 11,40).