AT278775B - Verfahren zur Herstellung von Δ<2>-Imidazolinderivaten und ihren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Δ<2>-Imidazolinderivaten und ihren SalzenInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung von A-Imidazolinderivaten und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von A-Imidazolinderivaten der allgemeinen Formel
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und deren Säureadditionssalzen, worinA und B Wasserstoffatome, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, Halogenatome, Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogrup- pen bedeuten.
Die bekannten Imidazolinderivate der allgemeinen Formel I werden nach der zu diesem Zweck üblich angewendeten Methode dadurch hergestellt, dass das entsprechende Anilinderivat in den N-Phenylthioharnstoff, diese Verbindung in den N-Phenyl-S-alkylisothioharnstoff überführt und das letztere Derivat mit Äthylendiamin umgesetzt wird.
Nach der USA-Patentschrift Nr. 2, 898, 426 wird das 2-(2',5'-Dichlorphenyl)-amino-#2-imidazolin gemäss der obigen Methode hergestellt. Die niederländische Patentschrift Nr. 6, 411, 516 beschreibt die Herstellung des 2-(2',6-Dichlorphenyl)-amino-#2-imidazolins nach derselben Methode. Diese Verbindungen zeichnen sich durch ihre blutzuckersenkende Wirkung aus (s. z. B. Arzneimittelforschung 16, 1038 [1966]) ;
Es wurde gefunden, dass die -Imidazolinderivate der allgemeinen Formel I vorteilhafter als durch die früheren Verfahren in sehr reinem Zustand und mit ausgezeichneten Ausbeuten hergestellt werden können, indem man ein Phenylisocyandichlorid der allgemeinen Formel
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worin A und B obige Bedeutung besitzen, mit Äthylendiamin umsetzt.
Die Grundlage der Erfindung besteht in der Erkenntnis, dass die Phenylisocyandichloride sich zur
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Anwendung des entsprechenden N-Phenylthioharnstoffes mit nur niedrigen Ausbeuten von etwa 5 bis 28T !) hergestellt werden (niederländische Patentschrift Nr. 6, 411, 516). Dagegen werden bei dem erfindungsgemässen Verfahren Ausbeuten von etwa 80 bis 90% erzielt.
Das erfindungsgemässe Verfahren hat den weiteren Vorteil, dass während der Reaktion keine giftigen, die Verwirklichung des Verfahrens im Betrieb erschwerenden Merkaptane gebildet werden.
Die Umsetzung wird zweckmässig unter Anwendung eines Überschusses an Äthylendiamin, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Äther, Benzol, Dichloräthan oder Äthylacetat, durchgeführt. Die Umsetzung zwischen den beiden Komponenten findet im allgemeinen bereits unter milden Reaktionsbedingungen bei Zimmertemperatur statt ; zur Vervollständigung der Reaktion kann jedoch nötigenfalls gelindes Erwärmen angewendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I entstehen bei der Reaktion in Form ihrer Hydrochloride, welche gegebenenfalls in andere therapeutisch geeignete Säureadditionssalze überführt werden können.
Zu diesem Zweck können anorganische Säuren, z. B. Schwefelsäure oder organische Säuren, z. B. Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Oxalsäure. Bernsteinsäure, Maleinsäure usw., zur Anwendung gelangen.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass die Phenylisocyandichloride der allgemeinen Formel n einfacher und mit besseren Ausbeuten hergestellt werden können als die als Ausgangsstoff bisher angewendeten N-Phenylthioharnstoffe, bzw. N-Phenyl-S-alkylisothioharnstoffe.
Die als Ausgangsstoff eingesetzten Verbindungen der Formel II können nach beliebigen und zu diesem Zweck geeigneten Verfahren hergestellt werden.
Nach einer Methode werden die entsprechenden Phenylisocyanide oder Phenylisothiocyanate mit Chlorgas, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel. wie Chloroform, Dichloräthan, Tetrachlorkohlen- stoff u. ähnl. Lösungsmitteln, chloriert.
Die Phenylisocyandichloride der allgemeinen Formel II können besonders vorteilhaft dadurch hergestellt werden, dass man ein Anilinderivat der allgemeinen Formel
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worin A und B die obige Bedeutung haben, in das entsprechende N-Formylderivat der allgemeinen Formel IV, worin die Bedeutung von A und B die obige ist, überführt und das erhaltene Produkt zu der entsprechenden Verbindung der Formel II chloriert.
Die Formylierung der Anilinderivate der allgemeinen Formel in kann durch beliebige zu diesem Zweck geeignete Methoden durchgeführt werden.
Die Verwendung von Ameisensäure oder einem Ameisensäure-Essigsäure-Anhydrid hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen.
Die erhaltenen Formylderivate der allgemeinen Formel
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zuErhitzen durchgeführt werden. Die Reaktion kann gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform u. ähnl. Lösungsmittel, bewerkstelligt werden.
Die Ausbeute der beiden, zu den Phenylisocyandichloriden der allgemeinen Formel II führenden Reaktionsstufen beträgt etwa 80 bis 90%.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind zum Teil bekannt. Einige Vertreter dieser Derivate-z. B. das 2, 6-Dichlorphenylisocyandichlorid-sind jedoch neue Verbindungen, welche nach irgendeiner der oben angeführten Methoden hergestellt werden können.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 20g 2, 6-Dichlorphenylisocyandichlorid in 80 ml wasserfreiem Äther wird einer Lösung von 50 g Äthylendiamin und 250 ml wasserfreiem Äther bei 5 bis 100C unter Umrühren tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 1 h lang gerührt, unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Äthanol gelöst und mit einer 20% eigen wässerigen Natriumhydroxydlösung alkalisiert. Das ausgeschiedene kristalline Produkt wird in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser alkalifrei gewaschen. Nach Abdampfen des Dichlormethans bleiben 16, 6 g des 2-(2',6'-Dichlorphenyl)-amino-#2-imidazolins zurück. Ausbeute 87%.
Der Schmelzpunkt deskristallinen Produktes beträgt 137 bis 1400C. Das Hydrochlorid kann aus der freien Base durch Behandlung mit salzsaurem absolutem Alkohol hergestellt werden. Schmelzpunkt : 308 bis 3110C.
Das als Ausgangsstoff eingesetzte 2, 6-Dichlorphenylisocyandichlorid kann nach den folgenden Methoden a) oder b) hergestellt werden : a) 32, 6g 2, 6-Dichloranilin werden bei 35 bis 400C einem aus 40, 8 ml Acetanhydrid und 17, 2 ml
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tigerbeute : 80%. Schmelzpunkt: 175 bis 178 C. 28,5 der obigen Formylverbindung werdenbei einer Temperatur unter +10 C einem Gemisch von 140 g Thionylchlorid und 21 g Sulfurylchlorid zugefügt. Das Gemisch wird 10 h lang bei 55 bis 600C gerührt, worauf die entstandene Lösung unter vermindertem Druck fraktioniert wird. Das 2. 6-Dichlorphenylisocyandichlorid geht bei 100 bis 1020C/3mmHg über.
Ausbeute : 9, 7 g (80%). b) 20 g 2, 6-Dichlorphenylthioharnstoff (hergestellt gemäss J. Am. Chem. Soc. 56, 719 und 56, 1408 [1934] werden in 200 ml Chlorbenzol 8 h lang zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck fraktioniert. Das 2,6-Dichlorphenylisothiocyanat (15,8 g. 85%) siedet bei 128 bis 133 ? C/ 2 mm Hg. 10 g des so erhaltenen Isothiocyanats werden in 12 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Durch die Lösung wird bei OOC 4 h lang Chlorgas geleitet, worauf die Lösung einer Fraktionierung unterworfen wird. Man erhält 9. 5 g des 2. 6-Dichlorphenylisocyandichlorids. Ausbeute:80%.
Beispiel 2 : In einem mit Tropftrichter, Thermometer und Rückflusskühler versehenen 250 ml Vierhalskolben werden 6 g (0, 1 Mol) wasserfreies Äthylendiamin in 40 ml Dichloräthan aufgelöst. Der entstandenen Lösung wird unter Umrühren und Kühlen bei +10 C eine Lösung von 4, 86 g (0, 02 Mol) 2, 6-Dichlorphenylisocyandichlorid und 16 ml Dichloräthan tropfenweise zugegeben. Die Zeitdauer der Zugabe beträgt etwa 10 bis 15 min. Danach wird das Reaktionsgemisch bei 20 C weitere 30 min lang gerührt, wobei sich ein öliger Niederschlag bildet. Nach Abklingen der Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und dem Rückstand werden 15 ml Wasser zugefügt.
Das ausgeschiedene kristalline 2- (2', 6'-Dichlorphenyl)-amino- -imidazolin wird abgenutscht, mit Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 gewaschen und bei 400C an der Luft getrocknet. Es werden 3, 9 bis 4 g des Produktes erhalten. Ausbeute:84,7 bis 87%.
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gelöst und bei 5 bis 100c einer Lösung von 25 g Äthylendiamin und 120 ml Äther zugetröpfelt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min lang bei Zimmertemperatur gerührt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, mit wenig Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft.
Nach Behandlung des öligen Rückstandes mit Isopropyläther werden 7 g des kristallinen 2-Phenylamino-A-imidazolins erhalten. Ausbeute : 75, 7%.
Schmelzpunkt : 131 bis 1340C. Das Produkt kann mit salzsaurem. wasserfreiem Äthanol in das entsprechende Hydrochlorid überführt werden. Schmelzpunkt : 213 bis 2150C.
Beispiel 4 : Eine Lösung von 12 g p-Tolylisocyandichlorid und 48 ml Äther wird bei OOC unter Umrühren einer Lösung von 30 g Äthylendiamin in 150 ml Äther tropfenweise zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min lang bei 20 C gerührt, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird.
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: 67, 5%. Schmelzpunkt :nylisocyandichlorids erhalten werden. Siedepunkt : 77 bis 810C/3 mm Hg. Ausbeute : 94%.
Beispiel 5 : Eine Lösung von 6, 7g 2-Methoxy-5-chlorphenylisocyandichlorid in 24 ml Äther wird bei 5 bis 10 C unter Umrühren einer Lösung von 15 g Äthylendiamin und 150 ml Äther tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h lang bei 200C gerührt, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der entstandene Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und schliesslich eingeengt. Das zurückgebliebene kristalline 2- - -Methoxy-5' -chlorphenyl) -amino- 2 -imidazolin schmilzt bei 143 bis 147 C. Ausbeute : 4, 4g (70%).
Das saure Oxalat kann im alkoholischen Medium hergestellt werden. Schmelzpunkt : 168 bis 1710C.
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Tetrachlorkohlenstoff gelöst. In die Lösung wird bei 0 C 4 h lang Chlorgas geleitet, wonach das Gemisch unter vermindertem Druck fraktioniert wird. Siedepunkt : 99 bis 1040C/1 mm Hg. Aus dem Infrarot-Spektrum des aus dieser Substanz als Endprodukt erhaltenen Imidazolins wurde festgestellt, dass neben der Bildung des Isocyandichlorids auch die Chlorierung des Benzolringes in Stellung 5 stattgefunden hat.
Beispiel 6 : 30 g Äthylendiamin werden in 150 ml Äther gelöst, worauf bei OOC unter Umrühren 12 g 3-Chlor-4-methoxyphenylisocyandichlorid zugetropft werden. Das Reaktionsgemisch wird 30 min lang bei Zimmertemperatur gerührt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab-
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dium hergestellt. Schmelzpunkt : 165 bis 169 C.
Das als Ausgangsstoff eingesetzte 3-Chlor-4-methoxyphenylisocyandichlorid wird in Analogie zu dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt. Der Siedepunkt des Produktes beträgt 140 bis 1420C/2 mm Hg. Die Position des eingeführten Chloratoms wurde auf Grund des NMR-Spektrums des als Endprodukt erhaltenen Imidazolins festgestellt.
B e i s p i e l 7: 13g p-Nitrophenylisocyandichlorid (J.Org.Chem.74, 861 [1962]) werden in 50 ml Äther gelöst und bei 5 bis 100C unter Umrühren einer Lösung von 30 g Äthylendiamin und 150 ml Äther
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das Lösungsmittel abdestilliert, worauf dem Rückstand 30 ml Wasser zugefügt werden. Das erhaltene, aus orangefarbigen Kristallen bestehende 2- (p-Nitrophenyl)-amino-A -imidazolin schmilzt bei 212 bis 2150C. Ausbeute : 9 g (73%). Durch Behandlung der Base mit salzsaurem wasserfreiem Alkohol wird das Hydrochlorid erhalten. Schmelzpunkt : 255 bis 2580C.
Beispiel 8 : 5g Äthylendiamin werden in 25 ml Äther gelöst, worauf bei 10 bis 150C unter Umrühren eine Lösung von 2, 4 g m-Trifluormethylphenylisocyandichlorid und 8 ml Wasser zugefügt wird.
Das Reaktionsgemisch wird bei 200C 1 h lang gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf dem öligen Rückstand 20 ml Wasser zugegeben werden. Das umkristallisierte 2- - (m-Trifluormethylphenyl)-amino-A -imidazolin schmilzt bei 124 bis 1250C. Ausbeute : 2g (88%). Das Oxalat kann aus der freien Base im wasserfreien alkoholischen Medium hergestellt werden. Schmelzpunkt : 241 bis 244 c.
Das als Ausgangsstoff eingesetzte m-Trifluormethylphenylisocyandichlorid kann nach der folgenden Methode hergestellt werden :
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16. 1 g m-Trifluormethylanilin werden bei 35 bis 400C einem aus 20, 4ml Acetanhydrid und 8, 6 ml piger Ameisensäure hergestellten gemischten Anhydrid zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch 5 h lang bei 350C gerührt wird.
Nach Abkühlen werden der klaren Lösung 80 ml Wasser zugegeben und das Gemisch wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Das nach Abdampfen des Lösungsmittels zurückgebliebene Öl wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Bei 146 bis 1500C/5 mm Hg werden 18, 45 g des N-Formyl-m- - trifluormethylanilins erhalten. Das Produkt kristallisiert bei Zimmertemperatur. Ausbeute : 97%.
18, 9 g der obigen Formylverbindung werden bei 10 C einem Gemisch von 60 ml Thionylchlorid und 13, 5 g Sulfurylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 9 h lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wird eine Nacht stehen gelassen und schliesslich unter vermindertem Druck fraktioniert. Bei 83 bis 84 C/mm Hg werden 16, 7 g des m-Trifluormethylphenylisocyandichlorids erhalten. Ausbeute : 70%.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von/-Imidazolinderivaten der allgemeinen Formel
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und deren Säureadditionssalzen, worin A und B Wasserstoffatome, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, Halogenatome, Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogrup- penbedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass maneinPhenylisocyandichlorid der allgemeinen Formel
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