DE2116293A1

DE2116293A1 - Ketonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2116293A1
Application number: DE19712116293
Authority: DE
Inventors: Thomas Dr. 6056 Heusenstamm; Stachel Adolf Dr. Raabe (verstorben); Scholtholt, Josef, Dr. med.; 6000 Frankfurt; Nitz, Rolf-Eberhard, Dr. med., 6000 Bergen-Enkheim
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Current assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Priority date: 1971-04-02
Filing date: 1971-04-02
Publication date: 1972-10-19
Also published as: AR193462A1; AR192920A1; CS159701B2; FR2132354B1; AR199200A1; US3846470A; CS159703B2; AT315185B; FR2132354A1; CS159702B2; AT316522B; BE781544A; AT315857B; SU439983A3; GB1346029A; NL7203630A; DD96702A5

Description

CASSELLA FARBWERKE MAINKUR ^Ref' ²⁹°⁶

Aktiengesellschaft 6 Prankfurt (Main)-Fechenheim,

· den 22. März 1971

Dr.Eu/es 2116293

Ketonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue, pharmakologisch wertvolle Ketonderivate der allgemeinen Formel:

/ I Vco - CH₂ - CH - R₂ I

worin R₁ = CN, CONH₂ , COOH, COONa oder COOK

R₀ = -ff V-X-Y- /ll\ öder ² V-Y

-N - CH - CH -

bedeuten und

X m Alkylen mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

γ = -0-C0- oder -CO-NH-

mit R_ und R^ = H oder Alkyl/bis zu 6 Kohlenstoffatomen

R- = H oder OH 5

bedeuten und der Kern I 1 bis 3 Alkoxy-, Halogen-, Alkyl- oder Nitrosubstituenten, der Kern II 1 bis 3 Alkoxy-, Halogen-, oder Alkylsubstituenten und der Kern III 1 bis 3 Methoxygruppen besitzen kann.

Die in den folgenden Formeln und Reaktionsgleichungen benutzten Symbole R., R_g, R-, R., R-, X und Y besitzen die oben angegebene Bedeutung und die Kerne I, II und III können dabei wie oben an-

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ORIGINAL INSPECTED

21Ί6293

- 2 - Ref. 2906

gegeben substituiert sein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten mindestens ein basisches Stickstoffatom und können daher auoh in Form ihrer Salze, insbesondere in Form ihrer Hydrohalogenide vorliegen.

Als Halogensubstituenten für die Kerne I oder II kommen insbesondere Fluor, Chlor und Brom in Betracht. Die Alkylsubstituenten der Kerne Γ oder II können z.B. 1 bis 8 Kohlenstoffatome besitzen. Als Alkoxysubstituenten kommen vorzugsweise Methoxygruppen in Frage,

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können beispielsweise durch Addition von Aminen der allgemeinen Formel

H - R₂ II an Verbindungen der allgemeinen Formel

/ j\- GO^CH=GH-R₁ III

hergestellt werden..

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I₉ bei denen R„ für

- X - Y

steht und Y die -O-CO-Gruppe darstellt und denen somit die allgemeine Formel

(l VCO-CHp-CH-N .N-X-O-CO^IIVS IV \-=J -^a ί \—/ \__/ ^Rl

zukommt, können auoh durch Addition von Aminen der allgemeinen

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- 3 - Ref. 2906

H-N- N-X-OH V

an Verbindungen der allgemeinen formel III und anschließende Veresterung der Additionsprodukte mit geeigneten Benzoesäurederivaten der allgemeinen Formel

Z-CO-ZlI^ VI

worin Z = Halogen oder den Rest ('lly— CO-O- bedeutet, synthetisiert werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I, bei denen R. die Nitrilgruppe bedeutet, können auch durch Anlagerung von HCN an* vinyloge Amine der allgemeinen Formel

CO-CH=GH-R₂ VII

erhalten werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I, bei denen R, die COOH-Gruppe bedeutet, können auch durch saure Verseifung der entsprechenden Nitrile VIII gemäß folgender Reaktionsgleichung:

CO-CH₀VCH-R₀ (H⁺) ^ /l\- CO-CH₀-CH-R₀

I "*\/ fa j &

C^N COOH

VIII IX

bzw. in einigen Fällen auch durch Diazotierung der entsprechenden Carbonamide X, gemäß folgender Reaktionsgleichung:

q IV CO-CH₂-CH-R₂ (HNO₀) \ ^J / ^C°-^CH ₂-"^GH~^R2

CO-NH₂ GOOH

X IX

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hergestellt werden. Gewünschtenfalls kann die Carboxylgruppe in den Verbindungen IX in das Natrium— bzw. Kaliumcarboxylat überführt werden.

Die Ausgangsverbindungen III können, soweit sie nicht bereits bekannt sind, nach verschiedenen, an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

So könaen die Verbindungen der Formel III, in denen R. die Nitrilgruppe darstellt, analog der Vorschrift von A. Nestieyanov (Dokl. Akad. Nauk SSSR, 115« S. 315 (1957)) durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel

I \\-C0 - CH = CH - Cl XI

mit Trimethylamin und anschließender Reaktion mit ECN hergestellt werden:

00-CH=CH-Cl ..?-*} ^I > CO-CH=CH-N(CH )₃

XII +

/i V CO-CH=CH-N(CH₃ )₃ "^'---- ■ ■> P X \ CO-CH=CH=GN

XIII XIV

Die dafür erforderlichen Chloride XI können, soweit sie nicht bereits in der Literatur beschrieben sind, nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Die einfachste Methode zur Herstellung der Chloride XI besteht in der Addition von geeigneten Säurechloriden XV an Acetylen in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren nach der Reaktionsgleichung: /~\ ■ // ^;x

V iV CO-Cl + HC CH-} {'' I /CO-CH=CH-Cl XV XI

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MQlNAL INSPECTS)

Bei einigen Säurechloriden macht die Durchführung dieser Reaktion Schwierigkeiten, so Z.B. wenn der Kern I eine oder mehrere Alkoxygruppen trägt. In diesen Fällen unterwirft man die entsprechenden Acetophenone XVI einer alkalischen Esterkondensation mit Ameisensäureestern. Aus den so erhaltenen Natrium- bzw. Kaliumsalzen XVII der Benzoy!vinylalkohole können durch Hydrolyse die Benzoy.lvinylalkohole XVIII hergestellt weiden, die ihrerseits mit geeigneten Chlorierungs— mitteln wie z.B. Thionylchlorid oder Phosphortrichlorid in die Benzoylvinylchloride XI überführt werden können:

HCOOC H- _χ
CO-CH £_2— , //1 \ CO-CH=CH-ONa

/1 \ NaOCH- \ ■/

XVI XVII

(H⁺) /1 λ- CO-CH=CH-OH ■ > /l V

( J CO-CH=CH-Cl

XVIII XI

Ausgangsverbindungen der Formel III, in denen R₁ die
CO-NHg-Gruppe darstellt, können durch partielle Verseifung der entsprechenden Nitrile z.B. mit konz. H₂SO., nach

/Γ ■ ^(H ⁺⁾ #Λ\

-V I '·> CO-CH=CH-C-N · ·; //iy CO-CH=CH-CONH₂

XIX XX

dargestellt werden.

Ausgangsverbindungen der Formel III,in denen R₁ die COOH-Gruppe darstellt, können entweder duroh Diazotierung der

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- 6 - Ref. 2906

91 1 R 99*3 entsprechenden Carbonamide XX naelf ' ' ^υ *■ ^¹ ^

// ·> (HNO₉) .γ \

^ I 7 CO-CH=CH-CONH₂ _<S- - // j \ CO-CH=CH-COOH

XX " XXI

oder direkt durch Verseifung der Nitrile XIX nach

(OH") _:,-~_Λ y Ι^λ, . CO-CH=CH-CN -———-r ^I · CO-CH=CH-COOH

XIX XXI

oder durch Umsetzung von Maleinsäureanhydrid mit den entsprechenden Benzolderivaten unter Friedel-Crafts-Bedingungen nach

+ ': 0 - -*/^l\ CO-CH=CH-COOH

*■■/ V,-· ■

⁰ XXI

erhalten werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneimittel. Sie besitzen z.B. ausgeprägte hirndurchblutungsfördernde Wirkungen und sind darin bekannten Präparaten überlegen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, beispielsweise Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verwendet werden.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können auch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

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ÖBfÖJNAL fNSPECTED

Beispiel 1;

2,87 g p-Chlorbenzoylaerylnitril (Formel: Cl-C₆H₅-CO-CH=CH-C N) werden in 3o ml Dioxan gelöst, 2,27 g Norephedrin zugesetzt, die Mischung unter leichtem Erwärmen vollständig gelöst und 48 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird die Lösung im Vakuum eingeengt« Es hinterbIeibt ein dunkles OeI, das mit Petroläther fest wird. Der Rückstand wird abgesaugt, getrocknet und anschließend mehrmals mit warmem Wasser durchgearbeitet. Der in Wasser unlösliche Teil wird abgetrennt, getrocknet, einmal aus Benzol/Petroläther umkristallisiert und mit äthanolischer Salzsäure unter Zusatz von absol. Aether in das Hydroehlorid überführt. Das Hydrochlorid wird in der üblichen Weise in die Base zurücküberführt. Nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther erhält man 3-(p-Chlorbenzoyl)-2-(t^--methyl-ß-hydroxy-phenäthylamino)-propionitril vom Fp.: 112 - 114°C.
Analyse: (C₁₉H₁₉Cl₁N₂O₂)

ber.: C 66,6 H 5,6 N 8,2
gef.: 66,3 5,5 8,0

Ausbeute: 2,9 g = 56,5 % d.Th.

Das als Ausgangsprodukt erforderlich· p-Chlorbenzoylacrylnitril kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 14 g p-Chlorbenzoy!vinylchlorid in Io5 ml absol. Aceton gibt man unter Rühren bei -35°C 7 ml Trimethyl-

20-9 84 3/1 1 9 7

amin, läßt die Lösung unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und wäscht mit absol. Aceton nach. Das trockene Produkt wird anschließend in 9ο ml Benzol suspendiert, eine Lösung von 3,8 g Trimethylammoniumciilorid in 4 ml Wasser zugesetzt und dann unter Eiskühlung und Rühren innerhalb von 2 Std. eine Lösung von 7 g ECN in 36 ml Wasser zugetropft. Dann läßt man die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen, rührt 15 Std. nach, trennt die Benzolphäse ab und extrahiert die wässrige Phase noch zweimal mit Benzol. Die vereinigten Benzolphasen werden einmal mit Wasser gewaschen, mit Na₂SO. getrocknet und im Vakuum eingeengt. Durch Umkristallisieren des schmierigen Rückstandes aus Ligroin erhält man das p—Chlorbenzoylaorylnitril vom Fp.: 144 - 146°.
Analyse; (C₁₀H₆Cl₁N₁O₁)

her.: C 62,6 H 3,1 N 7,3
®ef.: 63,0 3,5 7,2

Ausbeute ι 7,9 g = 59,4 % d.Th.

Analog können z.B. folgende Benzoylacrylnitrile hergestellt werden:

(/1V" GO-CH=CH-CW N

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	- 9 -	Ref. 2906
β-	Pp	2116293 Kp
^C6^H5	83-85°C
3-CH₃OC₆H₄	92°C
4-C₈H₁₇C₆H₄	30°C
4-CH₃C₆H₄	85°C
4-C₂H₅-C₆H₄		145°C/2 mm
2,3,4-(CH₃O)₃C₆H₂	105°C
3,4,5-(CH₃O)₃C₆H₂	145°C
2,4,6-(CH₃O)₃C₆H₂	141°C
4-(CH,0)-2, 3-(Cl) o-C^-H	_o 128°C

Das zur Herstellung von p-Chlorbenzoylacrylnitril notwendige p-Chlorbenzoylvinylohlorid kann nach N. Kochetkov (Zh. Obsch. Khim. 26, S. 595 (1956)) durch Addition von p-Chlorbenzoylchlorid an*Aoetylen in guten Ausbeuten erhalten werden. Analog können z.B. folgende Vinylohloride dargestellt werden.

Q-

GO^CH=CH-JDl

Kp

^C6^H5

2-Br-C₆H₄ 3-NO₂-C₆H₄ 4-CH₃-C₆H₄ 4-C₂H₅-C₆H₄ 4-C₈H₁₇-C₆H₄ 2,4,5-Cl₃-C₆H₂

74⁰C

94⁰C

94°C/2 mm
119-123^eC/2 mm

lQ7-ill°c/2 mm 112-ll8°C/i mm 178-185°C/i,5 mm

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- ΐυ - Ref. 2906

Beispiel 2:

3,09 g 2-/Piperazinyl(l)_7~essigsäure-3' ,4' ,5^f-trimethoxyanilid werden in 50 ml Dioxan gelöst, 2,66 g 2* ,3^f ^'-Trimethoxybenzoylacrylsäure zugesetzt und die Mischung 30 Std. bei 70" gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, zuerst mit Dioxan, dann gut mit !fässer gewaschen, getrocknet und schließlich rait 75 ml Alkohol ausgekocht. Es hinterbleibt so die 3-/2^f ,3¹ ,4^r--Trimethoxybenzoyl/-2-/4-(3^f ,4' ,5'-trimethoxyanilino )-oxoäthyl-piperazinyl (1 ),/-propion-säure. Pp.: 169°C.
Analyse: (C₂₈H₃₇N₃O₁₀)
ber.: C 58*4 H 6,4 N 7,3
fef.j 58,1 6,4 7,4
Ausbeute: 3 g = 52 % d.Th.

Das gleio&e Produkt wird erhalten, wenn man N-/2-(2^f,3',4^!- Trimethoxybenzoyl)-l-cyanoäthyl/-NJ--(acθt-·3^f ,4· ,5'-trimethoxyanilido)-piperazin-hydrochlorid (durch Addition von 2-/Piperazinyl(l)/-essigsäure-3^l,4^l,5^f-trimethoxyanilid an 2',3',V-Trimethoxybenzoylacrylnitril analog der Vorschrift in Beispiel 5 dargestellt, Pp.: 181 C) mit konz. Salzsäure behandelt. Die Säure kann mit einer äquimolaren Menge Natriumäthylat in ihr Natriumsalz überführt werden.
Pp.: >250° C Zers.

Die als Ausgangsprodukt notwendige 2',3^f,4'—Trimethoxybenzoylacrylsäure kann wie folgt dargestellt werden:

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- 11 - Ref. 2906

^»5 g 2',3',4^f-Trimethoxybenzoyl-aorylsäureamid werden unter Rühren in 34 ml konz. H„S(K gelöst. Die Mischung wird auf -45° C Innentemperatur gekühlt, 3,55 g NaNO₂ zugesetzt und anschließend langsam Io ml Wasser unter Rühren zugetropft, wobei die Temperatur bis auf -lo° C ansteigt· Dann tropft man weitere 51 ml Wasser so zu, daß die Temperatur zum Schluß +3° C beträgt und rührt 90 Min. bei Raumtemperatur nach. Dann wird abgesaugt, der Rückstand mit Wasser gewaschen, in Io %-iger Sodalösung gelöst, von einer geringen Trübung abfiltriert und das Filtrat mit Io feiger Salzsäure angesäuert. Es fällt ein öliger Niederschlag, der nach kurzer Zeit fest wird· Er wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, dann unter leichtem Erwärmen in Toluol gelöst und von einem geringen Rückstand abfiltriert. Zum Filtrat gibt man Petrοlather und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab. Man erhält so 2*,3^f »V-Trimethoxybenzoylaorylsäure. Fp.: 89 - 90° C.

Analyset (^c

ber.: C 58,6 H 5_f3 O 36,1

gef.: 58,7 5,2 37,2

Ausbeutet 3,3 g = 73 % d.Th. Das ebenfalls als Ausgangsprodukt erforderliche 2-/piperazinyl

(l)/-essigsäure-3^f,4%5»-trimethoxy-anilid kann wie folgt hergestellt werden:

18f3 g 3»4,5-Trimethoxyanilin und lo,l g Triäthylamin werden in 3oo ml absol» Dioxan gelöst, bei 15-20° C unter Rühren 11,3 g Chloracetylohlorid zugetropft und anschließend 16 Std.

bei Raumtemperatur gerührt. Von ausgefallenem Triäthylammonium ohlorid wird abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingeengt, der

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- 12 - Ref. 2906

Rückstand mit Aether behandelt und abgesaugt. Man erhält so 23 g N-Chloraoetyl-3',4^f,5'-trimethoxyanilin vom Fp. ί 103° C.

Zu einer Lösung von 27 g Fiperazin in loo ml Isopropanol tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 14 g N-Chloracetyl-3',4',5'-trimethOxyanilin in #0 ml Dioxan und erhitzt anschließend 7 Std. am Rückfluß. Dann wird die Lösung eingeengt, der Rückstand in 2n Natronlauge und Chloroform aufgenommen, die Chloroformphase abgetrennt, die Wasserphase noch einmal mit CHCl- extrahiert, beide Chloroformextrakte vereinigt, gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende OeI wird mit Diisopropyläther fest. Der Rückstand ergibt naoh Absaugen 15 g 2-/Piperazinyl (l)7-*ssigsäure-3^f,4*,5'-trimethoxyanilid vom Pp.: 125°C.

Beispiel 3:

2 g 3^t-Methoxybenzoylaorylnitril werden in 3o ml Dioxan gelöst, 1,39 g N-Hydroxyäthylpiperazin zugesetzt, die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur belassen nndciansohließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Benζοl/Petrοlather umkristallisiert. Man erhält so 3,2 g N-/-2-(m-Methoxybenzoyl)-l-oyano-äthyl/-N'-ZhydroxyathylZ-piperazin vom Pp.: 126-128° C.

3,2 g des Hydroxyäthylpiperazins werden in 4o ml Dioxan gelöst, 1,03 g Triäthylamin zugesetzt, dann bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,33 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylohlorid in 15 ml

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- 13 - rtef. 2906

Dioxan unter Rühren zugetropft und anschließend die Mischung 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden weitere 0,54 g Triäthylamin und eine Lösung von 1,14 g 3,4,5-Trimethdxybenzoylehlorid in Dioxan zugegeben und erneut 16 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird abgesaugt, das FiI-trat im Vakuum eingeengt, der Rückstand in äthanolischer Salzsäure gelöst und mit Aether versetzt. Es fällt ein leicht schmieriges Hydrochlorid. Nach Rücküberführung in die Base und anschließende erneute Üeberführung ins Hydrochlorid erhält man in kristalliner Form das

N-[2-(m-Methoxybenzoyl-l-cyano-äthyl] -N¹- [3¹,4',5'-trimethoxybenzoyloxyäthyll-piperazin-dihydroehlorid vom Fp.: 146° C. Analyse: (C₂₃H₃^Cl₂N₅O₇)
ber.: C 55,5 H 6,0 N 7,2
gef.: 55,o 6,1 7,1
Ausbeute: 2,9 g = 53 % d.Th.

Das als Ausgangsprodukt erforderliche 3'-Methoxybenzoy!acrylnitril kann analog wie in Beispiel 1 beschrieben aus 3^f-Methoxy— benzoy!vinylchlorid erhalten werden. Das dazu notwendige 3'-Methoxy-benzoy!vinylchlorid kann wie folgt dargestellt werden: Zu einer Suspension von 13 g Natriummethylat in loo ml absol. Benzol tropft man unter Rühren bei einer Temperatur von 8-lo°C eine Lösung von 17,8 g Ameisensäureäthylester und 3o g 3-Methoxyacetophenon. Man rührt l6 Stunden bei Raumtemperatur nach, saugt dann ab, wäscht mit absolutem Alkohol und trocknet den Rückstand im Vakuum. Man erhält so 38,9 g des Natrium-

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salzes vom 3^f-Methoxybenzoy!vinylalkohol.' 24,2 g des Natriumsalzes werden in 80 ml Benzol suspendiert, dann loo ml Wasser und 6o ml 10 %-ige Schwefelsäure zugesetzt und die Mischung kräftig gerührt. Nach vollständiger Lösung wird die Benzolsohicht abgetrennt und die Wasserphase noch zweimal mit Benzol extrahiert.

Die vereinigten Benzolextrakte werden anschließend mit 15,4 F, Thionylchlorid schwach am Rückfluß erhitzt, dann im Vakuum Benzol und überschüssiges Thionylchlorid abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Man erhält so das 3'-Methoxy-benzoy!vinylchlorid. Ep.s 150° C/3-4 mm Analyse: (C₁₀HqCIO₂) be.r.s C 61,0 H 4,5 gef.s 60,7 4,5 Ausbeuters 16_S2 g = 38 % d.Th.

Auf analoge Weise können aus den entsprechenden Aoetophenonen über die Natriumsalze der Benzoylvinylalkohole folgende methoxylierten Benzoylvinylohloride dargestellt werden:

fi I y— CO-CH=CH-Cl

Pp. Kp.

₃O)₃C₆H₂ l6e-i71°C/l-2 mm

4-CH₃OC₆H₄ 156-159°C/3 mm

4-CH₃0-2,3-Cl₂C₆H₂ 72-74°C

3,4,5-(CH₃O)₃C₆H₂ 18O°C/ 1 mm

2,4,6-(CH₃O)₃C₆H₂ 78-80⁰C

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OBlGlNAt INSPSCTED

Beispiel 4t

2 g 2¹,3',4»-Trimethoxybenzoy!.acrylamid werden in 40 ml Dioxan gelöst, 1,14 g Norephedrin zugesetzt, die Mischung 2o Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann 1 Stunde auf 80° C erhitzt und anschließend die Lösung im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende OeI wird beim Behandeln mit Aether fest. Der Rückstand wird abgesaugt, mit Aether gewaschen, dann in warmem Essigsäureäthylester gelöst, die Lösung von geringen Spuren Rückstand abfiltriert und das Filtrat mit Petroläther versetzt, wobei ein Niederschlag ausfällt, der nach kurzer Zeit kristallin wird. Es wird abgesaugt und der Rückstand mit Petroläther gewaschen.

Man erhält so das

N-[2-(2',3',4^t-Trimethoxybenzoyl)-l-carbonamido-äthyl -norephedrin. Fp.: 105° C

Analyfte: (C₂2^H28^li2°6^

ber.: C 63,5 H 6,7 N 6,7 0 23,1 gef.: 63,4 7,1 6,4 23,5

Ausbeute: 2,1 g = 67 % d.Th. Das als Ausgangsprodukt erforderliche 2*,3',4'-Trimethoxy-

benzoylacrylsäureamid kann wie folgt dargestellt werden:

8 g 2¹,3',4^f-Trimethoxybenzoylacrylnitril werden in 40 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und in einem Ifasserbad auf eine Innentemperatur von 75° C gebracht. Bei dieser Temperatur wird die Mischung 3 Minuten belassen, dann abgekühlt und die

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- 16 - Ref. 29C6

Lösung auf ca. 120 g Eis gegossen. Der ausfallende Rückstand wird abgesaugt und zweimal mit wenig Eiswasser gewaschen. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Wasser unter Zusatz von wenig Methanol erhält man so das 2',3',^¹-Trimethoxybenzoylacrylsäureamid.
Fp.: Ϊ50 - 152° C

Analyse: (C₁₃H₁
ber.: C 58,9 H 5,7 N 5,3
gef.: 58,2 5,5 5,2
Ausbeute: 6,5 g = 76 % dvTh.

Beispiel 5:

8,8 g 3¹,4'^'-Trimethoxybenzoylacrsplnitril und 11 g 2-|Pip0ra— azinyl(l)]-essigsäure^¹,4· ,5'-trimethoxyanilid werden in 12o ml Dioxan 7 Stunden bei 70 C gerührt. Die Lösung wird anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, von Spuren Rückstand abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird in wenig absolutem Dioxan gelöst, mit ätheriieda er Salzsäure versetzt, der Niederschlag abgesaugt und mehrmals mit Aether gewaschen. Anschließend wird der Rückstand mit Wasser behandelt, wobei sich zuerst eine Schmiere bildet, die beim weiteten Stehen fest wird. Das feste Produkt wird abgesaugt, in verdünnter Sodalösung suspendiert und sofort dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der harzige Rückstand wird in absolutem Dioxan gelöst, mit ätherischer Salzsäure versetzt, der ausgefallene

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- 17 - Hef. 2906

Niederschlag abgesaugt und mit Aether gewaschen. Der Rückstand wird anschließend in ca. 30 ml Wasser 1 Stunde gerührt, wobei sich anfangs wieder eine Schmiere bildet, die nach kurzer Zeit fest wird. Nach Absaugen und Umkristallisieren aus Alkohol erhält man so das

N-i 2-(3^!,4· ,5^r-Trimethoxybenzoyl)-l-cyanoäthyl|| -N'-(acet-3¹,^',5^r-trimethoxyanilido)-piperazin-hydroehlorid. Fp.: 178° C

Analy«*:*: (C₂₈H₃₇Cl₁N₄O₈)
her.: C 56,7 H 6,2 Cl 6,0 N 9,4 gef.i 56,8 6,4 5,8 9,6

In analoger Weise, wie in den Beispielen 1*5 beschrieben, können folgende erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden:

R₁

/ΐ\ R₁ R₂

2,3,4-(CH,0),C,H_o CN -N Ii-C* H. 0-C0-// ^x> OCH- Dihydro '-" \ 3 ⁷3 6 2 V / ² * \=/- Chlorid

OCH,

3 140⁰C

Chlorid .^ OCH^

CONH₂ -H

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- 18 - Ref. 2906

Pp.

3-CH₃O-C₆H-

CN -N-CH₂-CH

₂-C

107°C

OH

COOH -

^y-(VH₂)I-* 0-G

OCH₃

CN

-N-CH -^H CH,

-/Λ

-OCH₃ 221 "C OCH₃

92°C

CN -N-CH - CH-/ J

CH₃ OH 108⁰C

CN -N-CH -

H · ^r

ⁿ CH₃ OH

101°C

2,3,4-(CH₃O)₃C₆H₂ CN

-K N-GH₂-C(MN

14#°C

2,4,6-(CH₃O)₃C₆H₂ CN

-NH-CH CH₃

/"A

149°C

Hydro-

ohlorid

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- 19 - Äef. 2906

2,3,MCH,O),C£H_Q CN -N-CH - CH ⁷ )/ 129°C

' ' 3 '3 6 2 " I · i Hydro-

CH₃ CH_g OH fhlorid

OCH

CH -H^ N-CH₂-CO-N^jV-OCH₃

OCH₃ chlörid

OGH₃

CN -N 'Ii-CH₉-CO-N'/ ' OCJ« i66°C

\ / ^Λ η *-~- Hydio-

OCH₃ chl'drid

4-ClC.H,, CN -N. N-CH₉-CO-N-^ ν OCH,

\ ' * H V=--/ " Hydro-

OCH₃ chlörid

4-F(VH- CN -N N-CH₉-CO-N-/ \ OCH I₇O⁰C

fr ·» \ / ^Pl H V=/ -Hydro-

OCH ehi#rid

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Pp

GN -NH-CH - βΗ

OH

98⁰C

Hydro-

öhlorid

4-CH₃C₆H₅

CN -NH-CH - GH CH, OH

148°C

Hydro-

ohlorid

4-C₂H₅C₆H₅

CN -NH-GH₂-CH₂

CN -NH-CH-I

91°C

140°C

Hydro-

ohlorid

4-CH₃C₆H₅

CN

■O-

COONe -

CN

OH₁

3
OCH-

OCH,

3
OCH₃

134°C

Dihydro·

ohlorid

250°C Z«rs.

OCH-

N-GH₀-CO^N H

OGH₃

OCH₃ OCH.

183⁰C

Hydro-

ohlorid

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Pp.

CN -

16O°C

Hydroohlorid

CN

-ϊ/ N-CH₂-

142⁰C

Hydroohlorid

CN -N N-CH_o-C0-iN

\_y ²

H V=

133⁰C

Hydroohlorld

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Claims

- 22 - 2116293 Ref. 2906 Patentansprüche

1. Ketonderivat der allgemeinen Formel

ff Xy-CO-CH₂-CH-R₂ I

worin R. = -CN, -CONH₂, -COOH, -COONa oder -COOK

R₂ = -N. N-X-f—K IT) oder

-N - CH - CH
I 1 I

^R3 ^R4 ^R5

bedeuten und

X = Alkylen mit 1-4 Kohlenstoffatomen Y = -0-C0- oder -CO-NH-

„ und R. = H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen

R- = H odor OH
5

bedeuten und der Kern I mit 1 bis 3 Alkoxy—, Halogen—, Alkyl- oder Nitrogruppen, der Kern II mit 1 bis 3 Alkoxy-, Halogenoder Alkylgruppen und der Kern III mit i bis 3 Methoxygruppen substituiert sein kann,

2. Ketonderivat nach Anspruch 1 in Form seines Salzes.

3. Ketonderivat nach Anspruch 1 in Form seines Hydrohalogenids.

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- 23 - Ref. 2906

k. .Verfahren zur Herstellung tob Verbindungen der Ansprüohe 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

H-R₂ II

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CO-GH=CH-R₁ III

umgesetzt und gegebenenfalls^ in'das Salz überführt wird, wobei R₁ und R„ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Ansprüohe 1-3, daduroh gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

H H H-X-OH* V

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

III

umgesetzt und die OH-Gruppe anschließend mit einem Benzol· säurederlvat der allgemeinen Formel

Z-CO -/ll\ VI

verestert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in das Salz überführt wird, wobei Z&Halogen oder den Rest \H/— CO-0-bedeutet und X und R₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und die Kerne I und II wie in Anspruch 1 angegeben substituiert sein können. 2098437 1197