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Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocycloheptadien-Derivaten und ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen DibenzocycloheptadienDerivaten und ihren Salzen der allgemeinen Formel
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worin Ri ein Wasserstoffatom, Alk eine gerade Alkylenkette mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 Alkylreste, von welchen R2 auch mit Rg oder mit einem beliebigen C-Atom von Alk zu einem Ring geschlossen sein kann, bedeuten, Ri aber auch eine direkte Bindung zu einer isolierten Alkylgruppe R2 unter Bildung eines 5-oder 6-gliedrigen Ringes sein kann, und ihren Salzen, ausgenommen 5- (û} -tert. Aminpropyl)-dibenzo [a,d]cyclohepta[1,4]diene.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man ein Dibenzocycloheptadien-Derivat der allgemeinen Formel
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worin Rj, R , Rg und Alk obige Bedeutung besitzen, X die Hydroxylgruppe und Y ein Wasserstoffatom oder X und Y zusammen eine zweite Bindung bedeuten, reduziert.
Ausgangsprodukte der Formel II sind beispielsweise Dialkylaminoäthyl- oder Pyrrolidinoäthyl-Derivate des 5-hydroxy-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]diens, oder Dialkylaminoäthyliden- und PyrrolidinoäthylidenDerivate des Dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]diens.
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(a, d]cyclohepta[I, 4]-l-Alkyl-piperidyl- (2)-äthyIiden-, einen l-Alkyl-pyrrolidyl- (2)-äthyliden-Rest, einen l-Alkyl-piperidyl- (3)-methylen-, einen 1-Alkyl-pyrrolidyl-(3)-methylen-Rest oder einen 1-Alkyl-pyrrolidyliden-(3)-Rest enthalten. In den erwähnten Ausgangssubstanzen bedeutet Alkyl jeweils einen Alkylrest von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. den Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest.
Die Erfindung umfasst auch die Herstellung von Salzen der neuen basischen Verbindungen. Solche Salze sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
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oder Schwefelsäure, bzw. mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure oder Naphthalin-l, 5-disulfonsäure.
Die Ausführung des Verfahrens gestaltet sich beispielsweise wie folgt : Ein 5-Hydroxy-dibenzo-cyclo-
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rerer Stunden (etwa 5-40 h) erhitzt. Nach Zusatz von Wasser filtriert man den Niederschlag ab und behandelt ihn mit verdünnten Alkalien und einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid.
Nach Entfernen des Phosphors wird aus der organischen Phase das gewünschte Endprodukt in üblicher Weise isoliert und vorzugsweise durch Überführung in ein geeignetes Salz gereinigt.
Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, dass man ein DibenzocycloheptadienDerivat der Formel II, worin X und Y zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, wie z. B. 5-2' {-[1"- Methylpiperidyl-(2")]-äthyliden}-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien, der katalytischen Hydrierung unterwirft. Als Katalysatoren eignen sich beispielsweise Platin oder Raney-Nickel. Die Hydrierung kann bei Raum- oder leicht erhöhter Temperatur unter Normal- oder erhöhtem Druck ausgeführt werden.
Als Lösungsmittel eignen sich niedere aliphatische Alkohole oder Dioxan, vorzugsweise jedoch Eisessig.
Nach beendigter Wasserstoffaufnahme filtriert man vom Katalysator ab. Aus dem Filtrat wird das Endprodukt nach bekannten Methoden, vorzugsweise in Form eines geeigneten Salzes, isoliert und gereinigt.
Ausgangssubstanzen der Formel II, worin der Abstand zwischen dem Stickstoffatom des basischen Restes und dem Kohlenstoffatom in 5-Stellung des Dibenzocycloheptadiens zwei Kohlenstoffatome beträgt, wie z. B. das 5-Hydroxy-5- (2'-pyrrolidinoäthyl) -, das 5-Hydroxy-5- (2'-dimethylaminoäthyl)-, das 5-Hy- droxy-5-[I'-methyl-pyrrolidyl- (3') ]-, das 5- (2'-Dimethylaminoäthyliden)- oder das 5-[I'-Methylpyrrolidy- liden- (3') ]-dibenzo[a, d]cyclohepta[I, 4]dien, können beispielsweise wie folgt hergestellt werden : Die Suspension eines Alkaliamids, z. B.
Natrium-oder Kaliumamids, in flüssigem Ammoniak wird mit einer in einem geeigneten Lösungsmittel gelösten Verbindung der Formel
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worin Ri Wasserstoff und R'2 und Rg Alkylreste bedeuten, wobei R'2 auch mit Rg zu einem 5gliedrigen Ring geschlossen sein kann, R aber auch eine direkte Bindung zu R'2 unter Bildung eines 5-bzw. 6gliedrigen Ringes bedeuten kann, beispielsweise mit der Lösung von N-Acetylpyrrolidin, N, N-Dimethyl- acetamid oder N-Methyl-pyrrolidon- (2), im Tetrahydrofuran und anschliessend mit dem im gleichen Lösungsmittel gelösten Dibenzo [a, d] cyclohepta [l, 4] dien-5-on versetzt.
Zur Vervollständigung der Reaktion hält man das Gemisch noch 1-2 h bei der Siedetemperatur des Ammoniaks und giesst es anschliessend in die Lösung von Ammoniumchlorid in flüssigem Ammoniak.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel
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werden sodann mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran reduziert.
Aus den erhaltenen 5-Hydroxy-Verbindungen kann gewünschtenfalls die Doppelbindung durch Abspaltung von einem Molekül Wasser eingeführt werden, indem man die gegebenenfalls in Eisessig gelösten Verbindungen mit starken Säuren, z. B. konz. Salzsäure, erhitzt.
Ausgangsprodukte der Formel II, worin der Abstand zwischen dem Stickstoffatom des heterocyclischen
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worin Alk'eine gerade Alkylenkette mit zwei Kohlenstoffatomen, R'2 und R3 Alkylreste bedeuten, wobei R'2 auch mit R3 oder mit einem beliebigen C-Atom des Alkylens Alk'zu einem 5- oder 6gliedrigen Ring geschlossen sein kann, und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, nach bekannten Methoden umsetzt und das Reaktionsprodukt zu den 5-Hydroxy-dibenzo-cycloheptadien-Derivaten der Formel
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hydrolysiert. In den erhaltenen 5-Hydroxy-dibenzo-cycloheptadien-Derivaten kann gegebenenfalls, wie bereits oben angegeben, die Doppelbindung durch Abspaltung von einem Molekül Wasser gebildet werden.
Die verfahrensgemäss hergestellten neuen Verbindungen sind bei Raumtemperatur kristallin oder ölig. Es sind basische Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden.
Die neuen Dibenzo-cycloheptadien-Derivate der Formel I besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Sie zeichnen sich insbesondere durch eine starke histaminhemmende Wirkung aus, wobei besonders zu beachten ist, dass bei Anwendung dieser neuen Verbindungen keine unerwünschten Nebenwirkungen, wie z. B. Trockenheit im Mund oder Müdigkeit, auftreten. Die neuen Verbindungen sollen deshalb in der Therapie als Antihistaminika Verwendung finden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert.
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und 10 g rotem Phosphor 6 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Zusatz von 250 cm3 Wasser dekantiert man vom harzigen Niederschlag ab. Dieser wird mit verdünnter Natronlauge und Methylenchlorid verrührt und der Phosphor durch Filtration entfernt. Man trennt sodann die Methylenchloridschicht ab und dampft sie nach Trocknen über Kaliumcarbonat ein. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben, wobei farblose Flocken ungelöst bleiben. Man filtriert ab und dampft das Filtrat im Vakuum wieder ein.
Der ölige Rückstand wird darauf in Aceton gelöst und in die Lösung unter Kühlung Chlorwasserstoff eingeleitet (PH 4), worauf das Hydrochlorid kristallisiert. Es wird aus Isopropanol/Äther umkristallisiert ; Fp. 199-202 (Zers. ).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Hydroxy-5- {2'- [1"-methyl-piperidyl- (2")]-äthyl}-dibenzo- [a, d] cyclohepta [l, 4] dien wird wie folgt hergestellt : 2, 8 g aktivierte Kupfer-Magnesium-Legierung (nach Gilman) werden mit 15 cm3 Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0, 4 cm3 Äthylenbromid versetzt.
Sobald die Reaktion eingesetzt hat, lässt man eine Lösung von 16, 2 g I-Methyl-piperidyl- (2) -äthylchlorid in 20 cm3 Tetrahydrofuran innerhalb 20 min zutropfen. Nach zweistündigem Erhitzen zum Sieden am Rückfluss wird bei 500 eine Lösung von 10, 4 g Dibenzo[a, d]cyclohepta [l, 4]dien-5-on (Fp. 34-35 ) in 10 cm3 Tetrahydrofuran zugesetzt. Man erhitzt anschliessend nochmals 1 h zum Sieden. Die erkaltete Lösung wird darauf in 300 cm3 einer 10% igen Ammoniumchloridlösung gegossen. Man filtriert von Metallrückständen ab, schüttelt das Filtrat dreimal mit Chloroform aus, trocknet die vereinigten Chloroformextrakte über Kaliumcarbonat und dampft die Lösung ein.
Der ölige Rückstand wird in 200 cm3 Petroläther aufgenommen, von harzartigen Flocken filtriert, das Filtrat eingeengt und auf #20 abgekühlt Bei längerem Stehen kristallisiert aus der konzentrierten Lösung das 5-Hydroxy-5- (2'- [1"-methyl-piperidyl- (2") ]-äthyl} -dibenzo[a, d]cyclohepta[I, 4]dien vom Fp. 116-118 aus.
Beispiel2 :5-{2'-[1"-Methyl-piperidyl-(2")]-äthyl}-dibenzo[a,d]cyclophepta[1,4]dien:
Die Lösung von l g 5-{2'-[1"-Methyl-piperidyl-(2")]-äthyliden}-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien in 20 cm3 Eisessig wird mit Platin und Wasserstoff bei Normaldruck hydriert. Sobald die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist, filtriert man vom Katalysator ab und dampft die Lösung im Vakuum ein. Anschliessend löst man den Rückstand in Wasser, stellt die Lösung alkalisch und schüttelt sie mit Äther aus.
Nach Trocknen der ätherischen Lösung über Kaliumcarbonat und Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Aceton gelöst, die Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert und an-
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Rückstandes mit Kalilauge alkalisch macht und mit Äther extrahiert, den über Kaliumcarbonat getrockneten Ätherextrakt durch Destillation vom Lösungsmittel befreit und das zurückbleibende Öl bei einem Druck von 0, 01 mm Hg destilliert, wobei die gewünschte Verbindung bei einer Luftbadtemperatur von 180 bis
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und 10 g rotem Phosphor unter gutem Rühren 6 h am Rückfluss erhitzt. Man versetzt darauf das abgekühlte Gemisch mit 200 cm3 Wasser und dekantiert vom Niederschlag ab. Dieser wird mit verdünnter Natronlauge und Methylenchlorid verrührt.
Nach Filtration des ungelösten Phosphors wird die Methylenchloridschicht abgetrennt und die wässerige Phase noch dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten Extrakte über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äther gelöst. Ungelöste Flocken werden abfiltriert, und die Lösung wird wieder eingedampft.
Die zurückbleibende ölige Base wird in Isopropanol gelöst, die Lösung mit 1, 5 g Fumarsäure versetzt und erhitzt. Das beim Erkalten kristallisierende neutrale Fumarat wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Es schmilzt bei 166-167 (Zers. ).
Das Ausgangsmaterial wird hergestellt, indem man die Grignardlösung aus 1, 3 g mit Jod aktivierten Magnesiumspäne und 8, 9 g 1-Methyl-pyrrolidyl- (2) -äthylchlorid in 15 cm3 Tetrahydrofuran mit der Lösung von 10, 4 g Dibenzo[a, d]cyc1ohepta[I, 4]dien-5-on in 10 cm3 Tetrahydrofuran bei 50-60'versetzt,
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150 cm3 einer 10% igen Ammoniumchloridlösung giesst, mit Chloroform ausschüttelt und nach Trocknen des Chloroformextraktes über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels den Rückstand
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Erhitzen färbt es sich von 175 an langsam braun und schmilzt bei 185-188 (Zers. ).
Das Ausgangsmaterial wird hergestellt, indem man die Grignardlösung aus 1, 7 g mit Jod aktivierten Magnesiumspänen und 10, 7 g 1-Methy1-pyrrolidy1- (3) -methylchlorid in 20 cm3 Tetrahydrofuran mit der Lösung von 13, 5 g Dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien-5-on in 15 cm3 Tetrahydrofuran bei 400 versetzt, das Gemisch anschliessend nochmals 2 h zum Sieden erhitzt, das erkaltete Reaktionsgemisch darauf in 150 cm3 einer 10% igen Ammoniumchloridlösung giesst, mehrmals mit Äther ausschüttelt, die vereinigten Ätherextrakte über Natriumsulfat trocknet, die.
Lösung eindampft und den Rückstand aus Aceton umkristallisiert, wobei 5-Hydroxy-5-{[1'-methyl-pyrrolidyl-(3')]-methyl}-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien vom Fp. 134-1350 erhalten wird.
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chlorid bei 169-170 . Es ist hygroskopisch und nimmt 0, 5 Mol Kristallwasser auf.
Das Ausgangsmaterial wird hergestellt, indem man die Grignardlösung aus 2, 8 g aktivierter KupferMagnesium-Legierung und 14, 8 g 1-Methyl-piperidyl-3-methylchlorid in 35 cm3 Tetrahydrofuran mit der Lösung von 10, 4 g Dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien-5-on in 10 cma Tetrahydrofuran bei 600 versetzt, das Reaktionsgemisch anschliessend noch 2 h am Rückfluss erhitzt, die erkaltete Lösung darauf in 300 cm3 einer 10% igen Ammoniumchloridlösung giesst, mit Chloroform verrührt, von Metallrückständen abfiltriert, das Filtrat mit Chloroform ausschüttelt und nach Trocknen des Chloroformextraktes über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels das rohe 5-Hydroxy-5- { [1'-methyl-piperidyl- (3')]-
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Die Ausgangssubstanz wird in folgender Weise hergestellt : Zu einer Suspension von 4 g pulverisiertem Natriumamid in 100 cm3 flüssigem Ammoniak lässt man zuerst die Lösung von 5, 2 g N,N-Dimethylacetamid in 5 cm3 Tetrahydrofuran und darauf die Lösung von 10, 4 g Dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien- 5-on (Fp. 34-35 ) in 20 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen. Man rührt anschliessend l h bei der Siedetemperatur des Ammoniaks, giesst das Reaktionsgemisch darauf in eine Lösung von 5, 5 g Ammoniumchlorid in 100 cm3 flüssigem Ammoniak und lässt den Ammoniak verdampfen. Der erhaltene Rückstand wird in 200 cm3 Wasser gegossen und die nach einiger Zeit kristallisierende Substanz filtriert.
Das 5-Hy- droxydibenzo [a, d] cyclohepta [l, 4] dienyl- (5)-essigsäuredimethylamid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 103-104 o.
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In eine Suspension von 2, 85 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm3 Tetrahydrofuran werden bei 0-10 14, 77 g der erhaltenen Verbindung eingetragen. Man rührt das Reaktionsgemisch anschliessend 1 h bei Raumtemperatur und darauf l h unter Rückfluss. Darauf lässt man unter guter Kühlung gesättigte Natriumsulfatlösung zutropfen bis sich ein Niederschlag absetzt. Dieser wird filtriert und zweimal mit Tetrahydrofuran ausgekocht. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in 30 cm3 Äthanol gelöst und die Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert, wobei das
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und nimmt an der Luft i Mol Kristallwasser auf.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt : Zu einer Suspension von 4 g pulverisiertem Natriumamid in 20 cm3 Acetylpyrrolidin lässt man bei 5 die Lösung von 10, 4 g Dibenzo[a, d]cyc1ohepta[1, 4]dien- 5-on (Fp. 34-35 ) in 10 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen. Man rührt 20 min bei 10 , giesst das Reaktionsgemisch anschliessend in 200 cm3 Wasser und nimmt die ausgefallene Substanz in Äther auf. Die ätherische Lösung wird nach dreimaligem Ausschütteln mit Wasser über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird sodann mit Hexan verrieben, wobei das {5-Hydroxy-dibenzo [a, d] cyclo- hepta[1,4]dienyl-(5)}-essigsäurepyrrolidid kristallisiert; Fp. 97-98 aus Isopropanol.
Man verfährt weiter wie im letzten Absatz von Beispiel 6 beschrieben, indem man die erhaltene Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Das 5-Hydroxy-5- (2'-pyrrolidinoäthyl)-dibenzo [a, d] cyclohepta [l, 4] dien
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o.lidyl- (3') ]-dibenzo[a, d]cyclohepta[I, 4]dien (Fp. 148-149 ) mit 10 cm3 Jodwasserstoffsäure und 9 g rotem Phosphor 40 h am Rückfluss. Man verfährt weiter wie im Beispiel 3 angegeben und führt die Base direkt in das Hydrochlorid über. Das Salz schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 260-263 (Zers. ).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Hydroxy-5-[1'-methylpyrrolidyl-(3')]-dibenzo[a,d]cyclohepta- [1, 4]dien wird wie folgt hergestellt : Zu einer Suspension von 4 g pulverisiertem Natriumamid in 20 cm3 N-Methyl-pyrrolidon- (2) lässt man bei 5 die Lösung von 10, 4 g Dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien-5-on in 10 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen. Man rührt 20 min bei 10 und giesst dann das Reaktionsgemisch in 200 cm3 Wasser. Die nach längerem Rühren kristallisierende Substanz wird filtriert und aus Äthanol und Essigsäureäthylester umkristallisiert.
Man erhält eine Molekülverbindung, die aus 2 Mol 5-Hydroxy- 5-[1'-methyl-2'-oxo-pyrrolidyl-(3')]-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien und l Mol Dibenzo[a, d]cyc1o- hepta[1, 4]dien-5-on besteht und bei 113-1140 schmilzt.
6, 3 g dieser Verbindung werden bei 50 in eine Suspension von 1, 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 cm3 Tetrahydrofuran eingetragen. Man rührt dann l h bei Raumtemperatur, erhitzt darauf 1 h unter Rückfluss, kühlt ab und lässt langsam gesättigte Natriumsulfatlösung zutropfen bis sich ein gut filtrierbarer Niederschlag absetzt. Dieser wird filtriert und dreimal mit Tetrahydrofuran ausgekocht. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert ; Fp. 148-149 o.