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Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten 1-Phenyl-2-aminopropanen sowie von deren nichttoxischen Säureadditionssalzen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten 1-Phenyl- - 2-aminopropanen der allgemeinen Formel
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Kohlenstoffatomen, mit denen sie verknüpft sind, darstellen, Y eine direkte Bindung oder ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder eine-CH-CH-,-CH=CH-oderNR-Gruppe, in der R ein Wasser- stoffatom oder eine nied.-Alkylgruppe darstellt, und Rl ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie von deren nichttoxischen Säureadditionssalzen.
Die obigen N-substituierten 1-Phenyl-2-aminopropane sind therapeutisch brauchbare Verbindungen, die eine erweiternde Wirkung auf die Coronargefässe ausüben. Wenn sie für therapeutische Zwecke angewendet werden, können sie als solche oder in Form nichttoxischer Säureadditionssalze, d. h. Salze, die dem tierischen Organismus nicht schädlich sind, wenn sie in therapeutischen Dosen, hergeleitet von anorganischen Säuren, wie den Halogenwasserstoffsäuren (z. B. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure), und organischen Säuren, wie Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure und Embonsäure (Pamosäure, 2, 2'-Dihydroxy-1, l'-dinaphthylmethan-3, 3'-dicarbon- säure), verabreicht werden, benutzt werden.
Bevorzugte Verbindungen sind die, in denen R ein Wasserstoffatom und X und Xl je ein Wasserstoffatom bedeuten, und insbesondere N- ss- (10, ll-Dihydro-5H-dibenzo- [a, d]-cyclohepten-5-yl)-äthyl}- - l-phenyl-2-aminopropan und N - (Fluoren-9-yl)-äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan sowie ihre nichttoxischen Additionssalze.
Gemäss der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man dl-l-Phenyl-2-aminopropan mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
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worin Y, R, X und X die obige Bedeutung haben, umsetzt, die Azomethinbindung in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel
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in der Y und R obige Bedeutung haben, unter Einfluss eines Kondensationsmittels, wie Natriumamid, mit Acetylen in einem Medium aus flüssigem Ammoniak unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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kondensiert wird, und diese Verbindung durch eine Säurebehandlung isomerisiert wird, um Aldehyde der allgemeinen Formel II, in der X und Xl zusammen eine direkte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen,
mit denen sie verknüpft sind, darstellen, zu erhalten. Aldehyde der allgemeinen Formel II, in der X und Xl je ein Wasserstoffatom darstellen, können dadurch hergestellt werden, dass das Alkalimetall- (vorzugsweise Natrium-) Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der Rl und Y obige Bedeutung haben, mit einem Diacetal von Chloracetaldehyd in einem inerten or. ganischen Lösungsmittel, wie Benzol, umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
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dem Ammoniak. Wenn das Natrium zu rasch zugeführt wird, wird die Lösung blau.
Nachdem die Gesamtmenge Natrium zugeführt ist (das nimmt etwa 30 min in Anspruch), wird der Acetylenstrom gedrosselt und daraufhin werden 0, 2 Mol 10, ll-Dihydro-5H-dibenzo- [a, d]-cyclohepten-5-on in etwa 350 cm3 Diäthyläther gelöst, im Laufe von etwa 45 min zugegeben. Man schliesst sodann die Acetylenzufuhr ab und lässt die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von etwa -60 bis -500C reagieren. Man lässt den Kolben über Nacht ohne Rühren oder Kühlen stehen, wodurch das Ammoniak verdampfen kann.
Die Reaktionsmischung wird anschliessend mit Wasser verdünnt, die Ätherschicht abgetrennt, mit Wasser extrahiert und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Ätherlösung wird nach Filtration eingedampft, und dem Rückstand wird Petroläther (Siedebereich 28-40 C) zugesetzt. Die ausgefallene
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Zu einer unter Rückflusskühlung siedenden Mischung aus 50 cm3 Äthanol (95loig), 15 cm3 Wasser und
5 g konz. Schwefelsäure gibt man im Laufe von 30 min 10 g 5-Äthinyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo- ì -[a, dJ-cyclohepten-5-01, gelöst in 25 cm3 Äthanol (95 gew.-% ig). Sodann wird die Reaktionsmischung etwa 15 min unter Rückflusskühlung gekocht und nach Kühlung anschliessend auf Eis gegossen. Die erhal- tene feste Substanz wird abfiltriert und aus Petroläther (Siedebereich 40-60 C) umkristallisiert. Man erhält 10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohept-5-yliden-acetaldehyd in 900/oiger Ausbeute ; F. =
70, 5-72 C.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Ersatz des 10, ll-Dihydro-5H-dibenzo- [a, d]-cyclohep- ten-5-ons durch Fluorenon wird Fluoren-9-yliden-acetaldehyd in 58% figer Ausbeute hergestellt ; F. =
116, 5-117, 50C.
Nachstehende Beispiele, in denen sich die Ausbeuten auf % der Theorie beziehen, sollen die Erfin- dung näher erläutern.
Beispiel 1 : Eine Mischung aus 0,01 Mol 10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohept-5-yliden- - acetaldehyd, 0, 01 Mol l-Phenyl-2-aminopropan, 25 cm3 Benzol und wasserfreiemNatriumsulfat wird über Nacht stehengelassen. Man filtriert die Mischung und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Dem Rückstand setzt man 50 cm3 Äthanol und 0, 5 g Natriumborhydrid zu. Das Gemisch wird etwa
1 hunter Rückflusskühlung gekocht und sodann mit Wasser verdünnt. Die ölige Schicht wird abgetrennt, mit Diäthyläther vermischt, und die Ätherlösung wird dreimal mit Wasser gewaschen. Anschliessend setzt man 2n-Salzsäure zu und filtriert das ausgefallene Hydrochlorid.
Man erhält N- ss- (10, ll-Dihydro-5H- -dibenzo-[a,d]-cyclohept-5-yliden)-äthyl}-1-phenyl-2-aminopropanhydrochlorid in 88% figer Ausbeute.
Diese Verbindung schmilzt bei etwa 198 - 2000C nach Umkristallisieren aus einem Äthanol/Diäthyläther- gemisch.
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:äthyl}-l-phenyl-2-aminopropanhydrochlorid (hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben) in Äthanol. Man gibt eine Lösung von 0, 0125 Mol Natriumhydroxyd in 5 cm3 Wasser und anschliessend etwa 1 g Raneynikkel zu. Der die Mischung enthaltende Kolben wird mit einer Wasserstoffquelle verbunden, und die Verbindung wird unter Atmosphärendruck hydriert. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird das Raneynickel abfiltriert und das Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand setzt man Diäthyläther zu, trocknet die Ätherlösung über Natriumsulfat, filtriert und säuert mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung an.
Das ausgefallene Hydrochlorid von N-{ss-(10, 11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohept-5-yl)-äthyl}-1-phenyl-2-aminopropan wird aus einem Äthanol/Diäthyläthergemisch abfiltriert und umkristallisiert.
Ausbeute : 73, 5% ; F. = 224-225 C.
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H-dibenzo-[a, d]-cyclohept-5-yliden-acetaldehyds durch eine äquivalente Menge Fluoren-9-yliden-acet- aldehyd wird N-[ss-Fluroen-9-yliden)-äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan hergestellt. Es wird dessen Hydrochlorid vom F. 194-194, 5 C in 87%iger Ausbeute erhalten.
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: C H"NCI*gefunden : C = 79,25% H = 7,02% N = 3,67%.
Beispiel 4: In der in Beispiel 2 beschriebenen Weise, jedoch unter Ersatz des N-{ss-(10, 11-Di-
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[a, d]-cyclohept-5-yliden)-äthyl}-1-phenyl-2-aminopropan-hydrochlorids durch einegefunden : C = 79, 74% H = 7, 40/0 N = 4, 0%.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten 1-Phenyl-2-aminopropanen der allgemeinen Formel
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worin X und Xl je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine direkte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, mit denen sie verknüpft sind, darstellen, Y eine direkte Bindung oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -CH2-CH2-, -CH=CH- oder #N-R2-Gruppe, in der R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen darstellen, sowie von deren nichttoxischen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Phenyl-2-aminopropan mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
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in der Y, Rl, X und Xl die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und in der erhaltenen Schiffschen Base die Azomethinbindung reduziert, sowie gewünschtenfalls, wenn X und X zusammen eine direkte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, mit denen sie verknüpft sind, darstellen, die Gruppe - CH = C zu der Gruppe-CH-CH reduziert und als Base anfallende Verbindungen allenfalls in ein Salz überführt.
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