AT299191B - Verfahren zur Herstellung neuer 1-Aminoäthyl-indole bzw. von Salzen hievon - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer 1-Aminoäthyl-indole bzw. von Salzen hievonInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung neuer l-Aminoäthyl-indole bzw. von Salzen hievon
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 1-Aminoäthyl-indole der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher R für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, steht und X und Y gleich oder verschieden sind und je für sich Wasserstoff, ein Halogen oder die Trifluormethylgruppe bedeuten, bzw. von Salzen hievon.
Das Verfahren zur Herstellung dieser neuen l-Aminoäthyl-indole der allgemeinen Formel I ist gemäss der Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass ein Indol der allgemeinen Formel
EMI1.2
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in welcher R, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, bzw. ein Salz hievon, mit einem reaktionsfähigen Ester des Cyanomethylalkohols bzw. mit einem reaktionsfähigen Ester des Carbamoyl-
EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
EMI2.4
worin R, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird, und das erhaltene l-cyans methyl-indol (lila) bzw. das direkt oder durch partielle Verseifung eines entsprechenden 1-Cyanomethyl- - indols erhaltene 1-Carbamoylmethyl-indol (IIIb) reduziert wird und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Salz übergeführt wird.
Die erfindungsgemäss herstellbaren l-Aminoäthyl-indole der allgemeinen Formel I stellen wertvolle Zwischenprodukte dar, die zu 1-Acyl-2, 3-dihydro-lH-1, 4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel
EMI2.5
in welcher R, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, oxydiert werden können.
Die im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens als Zwischenprodukte auftretenden 1-Cyanome- thyl-indole bzw. l-Carbamoylmethyl-indole stellen neue Verbindungen dar.
Die im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens in Frage kommenden Umsetzungen werden durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht :
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EMI3.1
EMI3.2
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Die Umsetzungen werden in der Regel in einem Lösungsmittel vorgenommen. Geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dioxan, flüssiger Ammoniak od. dgl.
Auf diese Weise wurden unter anderem folgende 1-substituierte Indole, auch deren Salze, hergestellt. i 1-Cyanomethyl-3-phenyl-indol, 1 -Cyanomethyl-3-phenyl-5-chlor-indol, l-Cyanomethyl-3-
EMI4.1
1-Cyanomethyl-3-phenyl-6-(oder4-)-chlor-indol, 1-Cyanomethyl-3-phenyl--5-chlor-Indol,
1-Cyanomethyl-indole der allgemeinen Formel IIIa können durch Umsetzung mit einer Base in die entsprechenden 1-Carbamoylmethyl-indole der allgemeinen Formel IIIb übergerführt werden, Als Base wird vorzugsweise eine wässerige Lösung eines Alkalimetallhydroxyds, beispielsweise Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, verwendet.
Vor der Umsetzung mit der wässerigen Base wird das 1-Cyanome- i thyl-indol vorzugsweise in einem wasserlöslichen organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol, Aceton oder Methyläthylketon, gelöst, Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen
Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels vorgenommen werden.
Auf diese Weise wurden folgende 1-Carbamoylmethyl-indole, auch in Form der Salze, hergestellt.
EMI4.2
l-Carbamoylmethyl-3-phenyl-5-chlor-indol, 1-Carbamoyl-1-Carbamoylmethyl-indole und 1-Cyanomethyl-indole der allgemeinen Formel lIla bzw. IIIb können auf einfache Weise zu l-Aminoäthyl-indolen der allgemeinen Formel H reduziert werden. Die Reduktion kann elektrolytisch, mittels Alkalimetallen in Alkoholen, katalytisch unter Verwendung von Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysatoren oder mittels Metallhydridkomplexen wie Lithiumaluminiumhydrid, Borhydrid und Gemischen derselben mit Aluminiumchlorid, Ferrichlorid, Bortrifluorid, Chlorwasserstoff od. dgl. als Säuren reagierenden Stoffen vorgenommen werden.
Wegen der einfachen Arbeitsweise und der hohen Selektivität werden als Reduktionsmittel vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Gemische von beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid, Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid, Natriumborhydrid und Bortrifluorid, od. dgl. verwendet.
Durch Umsetzung von so hergestellten l-Aminoäthyl-indolen der allgemeinen Formel I mit Säuren, beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren wie Essigsäure od. dgl., können entsprechende Salze hergestellt werden.
In dieser Weise wurden unter anderemfolgendel-Aminoäthyl-indole, auch die Salze hievon, hergestellt.
1- (2'-Aminoäthyl)-3-phenyl-indol, 1-(2'-Aminoäthyl)-3-phenyl-5-chlor-indol, 1-(2'-Amino-
EMI4.3
-3 -phenyl-6- (oder 4) -chlor-indol, 1- (2' -Aminoäthyl) -3-phenyl-7-chlor-indol, 1- (2' -Amino--5-chlor-indol, 1-(2'-Aminoäthyl)-2-methyl-3-(p-fluorphenyl)-5-chlor-indol und ihre Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate.
Die Erfindung wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher erläutert.
EMI4.4
Eine Lösung von 4 g 3-Phenyl-5-chlor-indol in 10 ml Dimethylformamid wurde tropfenweise einer Suspension von 0, 96 g 500/oigen Natriumhydrids (in Paraffin) in 10 ml Dimethylformamid bei einer Temperatur von 25 bis 300C zugesetzt, Nachdem das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 15 min gerührt worden war, wurde dem Gemisch bei 250C tropfenweise eine Lösung von 1, 55 g zuigen Chloracetonitrils in 10 ml Dimethylformamid zugesetzt, worauf das Gemisch bei 250C 1 h weiter gerührt wurde.
Das erhaltene Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert, worauf der Extrakt
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mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit wurde. Der erhaltene ölige Rückstand wurde mit 10 ml Benzol verrieben, worauf 10 ml Hexan zugesetzt wurden und die entstandenen Kristalle abfiltriert wurden. Es wurden so 2, 9 g 1-Cyanomethyl-3-phenyl-5-chlor- - indol erhalten, das beim Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Hexan (1 : 1) hellgelbe Nadeln von Fp. = 92 bis 930C lieferte.
In analoger Weise wurde folgende Verbindung hergestellt.
1-Cyanomethyl-2-methyl-3-phenyl-5-chlor-indol, Fp. = 129 bis 130 C. b) 1- (21-Aniinoäthyl)-3-phenyl-5-chlor-indol. Hydrochlorid.
Zu einer Suspension von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml Äther wurde bei Raumtemperatur und unter Rühren eine Lösung von 2, 8 g l-Cyanomethyl-3-phenyl-5-chlor-indol in 60 ml Äther gegeben, worauf das Reaktionsgemisch bei 200C 1 h gerührt und dann vorsichtig in mehreren Anteilen mit 100 ml feuchtem Äther und Wasser versetzt wurde. Die hiebei entstandene Ätherschicht wurde abdekantiert, mit Wasser gewaschen und dann mit 40 ml 3n-HCl versetzt. Beim Schütteln des Gemisches entstanden Kristalle, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurden. Es wurden so l, 15 g 1 - (21 - Aminoäthyl) - 3 - phenyl- 5 I- chlor-indol.
Hydrochlorid erhalten, das beim Umkristallisieren aus Äthanol farblose Blättchen lieferte, die sich bei etwa 2300C verfärbten und bei etwa 2700C zersetzten.
EMI5.1
Zu einer Lösung von 200 mg Natriumhydroxyd in einem Gemisch aus 60 m1 Äthanol und 1 ml Wasser wurden 2,7 g l-Cyanomethyl-3-phenyl-5-chlor-indol gegeben, worauf das Gemisch 1 h auf Rl1ck- fluss erhitzt, sodann un ter vermindertem Druck von Äthanol befreit und dann mit Wasser versetzt wurde.
Der durch Extrahieren des so erhaltenen Gemisches mit Äther erhaltene Extrakt wurde nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen über Natriumsulfat vom Lösungsmittel befreit, womit 1 g eines gelbbraunen Feststoffes erhalten wurde, der nach dem Umkristallisieren aus Äthanol l-Carbamoylmethyl- -3-phenyl-5-chlor-indol in Form lichtgelber Nadeln von Fp. = 220 bis 2210C lieferte. b) 1- (2'-Aminoäthyl)-3-phenyl-5-chlor-indol Hydrochlorid.
Zu einer Lösung von 10 g 1-Carbamoylmethyl-3-phenyl-5-chlor-indol in80 ml Tetrahydrofuran wurde ein durchErhitzen einer 50%igen Raney-Legierung in einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxyd während 1. hund 1000C hergestellter Katalysator gegeben, worauf im Gemisch bei 18 C und unter Atmosphärendruck während 7 h 2 Mol Wasserstoff absorbieren gelassen wurde. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgetrieben und der Rückstand in 100 ml Äther gelöst, worauf die Lösung mit 40 ml 3n-HCl versetzt, das erhaltene Gemisch geschüttelt und die hiebei entstandenen Blättchen abfiltriert, mit Wasser und Äther gewaschen und schliesslich getrocknet wurden. Es wurden so 6, 7 g 1-(2,-Aminoäthyl)-3-phenyl-5-chlor-indol.
Hydrochlorid erhalten.
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer l-Aminoäthyl-indole der allgemeinen Formel EMI5.2 in welcher R für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, steht und X und Y gleich oder verschieden sind und je für sich Wasserstoff, ein Halogen oder <Desc/Clms Page number 6> die Trifluormethylgruppe bedeuten, bzw. von Salzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass ein Indol der allgemeinen Formel EMI6.1 in welcher R, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, bzw. ein Salz hievon, mit einem re- aktionsfähigen Ester des Cyanomethylalkohols bzw. mit einem reaktionsfähigen Ester des Carbamoyl- EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 EMI6.5 worin R, Xund Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird, und das erhaltene 1-Cyanomethyl-indol (IIIa) bzw.das direkt oder durchpartielle Verseifung eines entsprechenden 1-Cyanomethyl- - indols erhaltene 1-Carbamoylmethyl-indol (nib) reduziert wird und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung (I) in ein Salz übergeführt wird.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Indole der allgemeinen Formel EMI6.6 <Desc/Clms Page number 7> in welcher R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, insbesondere eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 C -Atomen und X und Y Wasserstoff oder ein Halogen bedeuten, mit einem reaktionsfähigen Ester des Cyanomethylalkohols oder des Carbamoylmethylalkohols umgesetzt werden.3, Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung neuer l-Aminoäthyl-indole der allgemeinen Formel EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3 in welcher R, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, bzw. ein Salz hievon, reduziert wird, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Salz übergeführt wird.4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass1-Carbamoylmethyl-indole der allgemeinen Formel EMI7.4 in welcher R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, und X und Y Wasserstoff oder ein Halogen bedeuten, durch partielles Verseifen von 1-Cyanomethyl-indolen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 in welcher R, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden.
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