AT258480B

AT258480B - Verfahren zur Herstellung von racemischen und optisch aktiven 2-Dehydro-emetinverbindungen

Info

Publication number: AT258480B
Application number: AT28563A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1962-02-16
Filing date: 1963-01-15
Publication date: 1967-11-27

Description

Verfahren zur Herstellung von racemischen und optisch aktiven 2-Dehydro-emetinverbindungen
2-Dehydro-emetin, welches ein hervorragendes Chemotherapeutikum zur Bekämpfung der Amöbenruhr und der Bilharziosis darstellt, wird nach den bekannten Verfahren in Form eines Stereoisomerengemisches erhalten, welches neben 2-Dehydro-emetin (I) auch noch 2-Dehydro-isoemetin (II) enthält.
EMI1.1

Stellen die Verbindungen obiger Formeln Racemate dar, ist an den beiden Asymmetriezentren 11 b und l'nur die relative Konfiguration wiedergegeben.

Diese Stereoisomeren können leicht voneinander getrennt werden. Chemotherapeutische Austestungen haben gezeigt, dass nur dem 2-Dehydro-emetin (I) die gewünschten Wirkungsqualitätenzu-

kommen, während 2-Dehydro-isoemetin (II) unwirksam ist. Um eine bessere Gesamtausbeute an wirksamer Substanz zu erhalten, ist es deshalb erwünscht, 2-Dehydro-isoemetin (II) in 2-Dehydro-emetin (I) überzuführen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von racemischen und optisch aktiven 2-Dehydroemetinverbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin R Wasserstoff, eine AIkanoyl- oder Aroylgruppe oder eine Carbalkoxygruppe darstellt, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin R die obige Bedeutung hat, mit einem Mercurisalz oxydiert, die entstandene Trisdehydroemetinverbindung mit einem Kation der allgemeinen Formel
EMI2.3
worin R die obige Bedeutung hat, gegebenenfalls nach N-Alkanoylierung bzw. N-Aroylierung, z. B. mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid, oder N-Carbalkoxylierung, z.

B. mit einem Halogenameisen- säurealkylester; mit einem Erdalkalimetallhydrid, einem komplexen Alkalimetallhydrid oder katalytisch, unter Verwendung eines Platinoxyd-, Platin-, Palladium- oder Raney-Nickel-Katalysators, hydriert, aus dem Isomerengemisch, bestehend aus racemischen oder optisch aktiven Verbindungen der Formeln Ia

EMI3.1
Hydrolyse, z. B. mit Säuren, abspaltet, wobei die Umsetzungen, an welchen die Trisdehydroemetinverbindung mit einem Kation der Formel III beteiligt ist, vorzugsweise bei Temperaturen von weniger als etwa 600 C vorgenommen werden.

Es ist bekannt, dass Emetin durch Behandlung mit Quecksilber-II-acetat in essigsaurer Lösung in ein Oxydationsprodukt übergeführt wird, das als Rubremetin bezeichnet wird und folgende Formel besitzt :
EMI3.2
Wie ersichtlich, besitzt diese Verbindung eine komplizierte hexacyclische Struktur und kann nicht mehr in Emetin übergeführt werden. Es war zu erwarten, dass die entsprechende Oxydation in der Dehydroemetinreihe zu einem ähnlichen, nicht mehr in Dehydro-emetin rückführ baren Oxydationsprodukt führen würde. Überraschenderweise ist dies nicht der Fall. Die Oxydation der Verbindungen der Formel IIa führt vielmehr, unter Aufhebung des Asymmetriezentrums am llb-Kohlenstoffatom, zu Verbindungen mit einem Kation der Formel
EMI3.3
welche sich leicht wieder zu Verbindungen der Dehydroemetinreihe reduzieren lassen.

Durch die Reduktion der Verbindungen der Formel III entsteht ein Gemisch von Verbindungen der Formeln Ia und II a. Zwecks Isolierung der Verbindungen der Formel Ia aus diesem Gemisch werden die Stereoisomeren zerlegt, was z. B. durch fraktionierte Kristallisation der Basen oder deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren geschehen kann.

Neben 2-Dehydro-isoemetin selbst können auch dessen N-Alkanoyl-, N-Aroyl-oderN-Carbalkoxy- Derivate der erfindungsgemässen Oxydation und Reduktion unterworfen werden. Solche N-Alkanoyl-und
EMI3.4
koxy-2-dehydro-isoemetine können durch Umsetzung von 2-Dehydro-isoemetin mit einem Halogenameisensäurealkylester, z. B. Chlorameisensäureäthylester, hergestellt werden. Es kann auch so vorge-

gangen werden, dass man 2-Dehydro-isoemetin oxydiert, das entstandene Oxydationsprodukt N-alkanoy- liert, N-aroyliert oder N-carbalkoxyliert und die so erhaltenen Verbindungen hernach reduziert.

Nach durgeführter Oxydation und Reduktion kann der N-Substituent gewünschtenfalls wieder entfernt werden, was z. B. durch saure Hydrolyse geschehen kann. So kann das N-Acetyl-2-dehydro-emetin z. B. durch Kochen in verdünnter Salzsäure in 2-Dehydro-emetin übergeführt werden. Falls von einem N-Benzoyl-Derivat ausgegangen wird, kann der Benzoylrest während der erfindungsgemäss durchzuführenden Reduktion in den Benzylrest übergehen. Dies tritt z. B. dann ein, wenn mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird. Der Benzylrest kann anschliessend in Gegenwart selektiv wirkender Hydrierungskatalysatoren, z. B. Palladiumkohle in essigsaurer Lösung, hydrogenolytisch abgespalten werden.

Ein Mercurisalz, das sich als Oxydationsmittel in der ersten Stufe der erfindungsgemässen Verfahrens besonders gut eignet, ist z. B. Quecksilber-II-acetat. Quecksilber-II-salze anderer Säuren, wie z. B.

Quecksilber-II-nitrat, sowie auch die Komplexverbindungen von Quecksilber-II-salzen mit Äthylendiamintetraessigsäure, sind ebenfalls geeignet. Die Anwendung von Quecksilber-II-acetat in verdünnter Säure, z. B. wässeriger Essigsäure, ist bevorzugt. Die Reaktion geht am besten bei leicht erhöhter Temperatur, vorteilhaft zwischen etwa 30 - 600C, vonstatten. Das nach der Oxydation anfallende Quecksil- ber-I-acetat kann abgetrennt und leicht wieder regeneriert werden. Es ist angebracht, vor der Reduktion restliche in Lösung befindliche Quecksilbersalze zu entfernen, was zweckmässigerweise durch Einleiten von Schwefelwasserstoff in die saure Lösung erreicht wird.

Die ein Kation der Formel III enthaltenden Oxydationsprodukte können nach der Oxydation vorteilhafterweise als Salze von starken anorganischen oder organischen Säuren isoliert werden. Von den üblichen starken anorganischen Säuren sei z. B. die Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Perchlorsäure und von den starken organischen Säuren die Oxalsäure genannt.

Die ein Kation der Formel III enthaltenden Verbindungen besitzen die Eigenschaft, sich beim Erwärmen in saurer oder alkalischer Lösung zu zersetzen. Es ist deshalb besonders während der Aufarbeitung der Oxydationsprodukte zu achten, dass diese nicht unnötig lange erhitzt werden. Zweckmässigerweise sollten Temperaturen über 600 C vermieden werden.

Zur Reduktion der ein Kation der Formel III enthaltenden Verbindungen können Erdalkalimetallhydride oder komplexe Alkalimetallhydride, wieCalciumhydrid, Alkalimetall-borhydride oder Alkalimetall-aluminiumhydride, besonders Natriumborhydrid verwendet werden. Dabei hängt die Wahl eines geeigneten flüssigen Reaktionsmediums von der Löslichkeit des Reduktionsmittels, des zu reduzierenden wie auch des reduzierten Materials ab. Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Wasser oder organische Lösungsmittel, wie niedere Alkohole (Methanol, Äthanol), Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid. Oft ist es angezeigt, eine wässerige Lösung eines organischen Lösungsmittels anzuwenden. Die Reduktion in wäs- serigem Methanol ist besonders geeignet.

Die Reduktionkann auch inWasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Platinoxyd, Platin, Palladium, Raney-Nickel, zweckmässigerweisein alkoholischer Lösung, durchgeführt werden.

Die nach der Reduktion erhaltenen Basen stellen ein Isomerengemisch (Gemisch von Verbindungen der Formeln I a und II a) dar, das nach an sich bekannten Methoden. z. B. durch fraktionierte Kristalli sation, bevorzugterweise über ihre Salze (die Oxalate erweisen sich dazu besonders geeignet), zerlegt werden kann, worauf die unerwünschten Isomeren der Formel II a von neuem dem erfindungsgemässen Verfahren unterworfen werden können.

Im erfindungsgemässen Verfahren können racemische wie auch optisch aktive Ausgangsmaterialien eingesetzt werden. Verwendet man racemische Ausgangsverbindungen, kann man nach Oxydation und Reduktion erhaltene Racemate gewünschtenfalls in ihre Enantiomeren zerlegen.

Beispiel 1: 80g racemische 2-Dehydro-isoemetin werden in 3, 2 110%iger wässeriger Essigsäure gelöst und mit 250 g Quecksilber-II-acetat während 15 h bei 400C gehalten. Man filtriert vom ausgeschiedenen Quecksilber-I-acetat ab, fällt das überschüssige Quecksilbersalz als Sulfid und dampft die filtrierte Lösung bei 400 C Badtemperatur im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit methanolischer Salz-
EMI4.1
Alkohol bei 232 mi (Schulter), 285 mg und 365 mp, = 23 200, 18 300 und 15 800.

Zu einer Lösung von 15 g Trisdehydro-emetin-chlorid-hydrochlorid in 150 ml Methanol wird eine Lösung von 4,4 g Natriumborhydrid in 25 ml Wasser innert 15 min und unter Kühlung auf 20-25 0C zu- getropft. Man rührt 2 h weiter, entfernt das Methanol im Vakuum, extrahiert mit Chloroform, engt die

Chloroformlösung zur Trockne ein, löst den Rückstand in 50 ml Methanol und gibt 4, 9 g wasserfreie Oxalsäure hinzu. Über Nach kristallisieren bei 50C 7, 75g racemische 2-Dehydro-isoemetin in Form des
EMI5.1
Natronlauge und Chloroform verteilt. Die Chloroformlösung wird eingedampft, wobei 7, 6g rohe 2-Dehydro-emetin-Basezurückbleiben. Dieselöstmanin50ml80%igemMethanolundgibt8nmethanolische Salzsäure in leichtem Überschuss dazu.

Man versetzt mit Äther bis zur beginnenden Trübung und lässt über Nacht bei 50C stehen. Man erhält 5,6 g 2-Dehydro-emetin-dihydrochlorid in Form des Hydrates vom Schmelzpunkt 245-247 C (Zersetzung), welches in allen Belangen mit einem authentischen Muster identisch ist. Das Filtrat enthält ein Gemisch der Hydrochloride von 2-Dehydro-isoemetin und 2-Dehydro- emetin. Durch Wiederholung des oben beschriebenen Trennungsverfahienskönnenweitere 2, 05 g 2-De- hydro-isoemetin-oxalat und 0, 4 g 2-Dehydro-emetin-dihydrochlorid gewonnen werden.

Beispiel 2 : 2, 6g racemische N-Acetyl-2-dehydro-isoemetin (Schmelzpunkt 153-1540C) wer-
EMI5.2
tung, wie im ersten Absatz von Beispiel 1 beschrieben, erhält man N-Acetyl-trisdehydro-emetin-perchlo- rat, das nach dem Umlösen aus 500/oigem Methanol/Äther bei 233 - 2340 C schmilzt und imU. V.-Spektrum Maxima bei 232 (Schulter), 268 (Schulter), 282 und 367 mg aufweist.

. N-Acetyl-trisdehydro-emetin-perchlorat kann auch wie folgt zubereitet werden : Man löst 3 g Trisdehydro-emetin-chlorid-hydrochlorid (aus Beispiel 1) in 20 ml Pyridin und 12 ml Acetanhydrid und lässt 20 h bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird sodann im Vakuum eingeengt und der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Man extrahiert mit Chloroform. Der Rückstand aus der Chloroformlösung, bestehend aus rohem N-Acetyl-trisdehydro-emetin-chlorid, wird in Methanol gelöst und durch Zugabe von Perchlorsäure in das Perchlorat übergeführt. Man erhält 2,85 g N-Acetyl-trisdehydroemetin-perchlorat, das mit dem oben erhaltenen Produkt identisch ist.

Zu einer Lösung von 0,5 g Natriumborhydrid in 2,5 ml Wasser wird innert 20 min eine Lösung von 0, 5 g racemische N-Acetyl-trisdehydro-emetin-perchlorat in 5 ml Dimethylformamid zugetropft. Gegen Ende der Reaktion werden noch 0,2 g Natriumborhydrid zugegeben. Man rührt noch 1 1/2 h, versetzt dann mit verdünnter Natronlauge und extrahiert mit Chloroform. Der Rückstand aus dem Chloroformextrakt wird in Methanol fraktioniert kristallisiert. Man erhält zuerst 0, 15 g racemische N- Acetyl-2- dehydro- emetinvomSchmelzpunkt188 C, dann0,1gracemischeN-Acetyl-2-dehydro-isoemetinvomSchmelzpunkt 1500 C, beide identisch mit authentischem Material.

Racemische 2-Dehydro-emetin erhält man aus racemischem N-Acetyl-2-dehydro-emetin durch Hydrolyse, indem man die N-Acetyl-Verbindung z. B. 4 h lang bei Siedetemperatur mit 20% figer wässeriger Salzsäure behandelt. Durch übliches Aufarbeiten und Kristallisation über das Oxalat erhält man dabei racemisches 2-Dehydro-emetin. Die Verseifung der N-Acetylgruppe kann auch vor der Trennung des aus racemischem N-Acetyl-2-dehydro-isoemetin bestehenden Gemisches durchgeführt werden.

Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 2,39 g 2-Dehydro-isoemetin in 50 ml l Öliger Essigsäure gibt man 3,64 g Äthylendiamin-N,N,N'N'-tetraessigsäure-dinatriumsalz und 3, 08 g Quecksilber-II-acetat hinzu und erwärmt 2 1/2 h auf 400 C. Die Reaktionslösung wird bei einer Wasserbadtemperatur von400C im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Äthanol aufgenommen und mit alkoholischer Salzsäure versetzt. Die unlöslichen Quecksilberverbindungen werden durch Filtration entfernt und das Filtrat mit Äther versetzt, wobei Trisdehydro-emetin-chlorid-hydrochlorid (1, 25 g) auskristallisiert.

Beispiel 4 : Zu einer Lösung von 2,39 g 2-Dehydro-isoemetin in 100 ml Wasser und 1, 05 ml piger Salpetersäure werden 8,57 g Quecksilber-II-nitrat zugegeben und 20 h bei 400 C gehalten. Es entsteht Trisdehydro-emetin-nitrat.

B e i s p i e l 5: 0,5 g (-)-2-Dehydro-isoemetin-dihydrobromid werden in Wasser gelöst. Anschlie- ssend wird die Lösung mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Nach Abdampfen
EMI5.3

Claims

ÖligerPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von racemischen und optischaktiven2-Dehydro -emetinverbindungen der allgemeinen Formel EMI6.1 worin R Wasserstoff, eine Alkanoyl- oder Aroylgruppe oder eine Carbalkoxygruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.2 worin R die obige Bedeutung hat, mit einem Mercurisalz oxydiert, die entstandene Trisdehydroemetinverbindung mit einem Kation der allgemeinen Formel EMI6.3 worin R die obige Bedeutung hat, gegebenenfalls nach N-Alkanoylierung bzw. N-Aroylierung, z. B. mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid, oder N-Carbalkoxylierung, z.

B. mit einem Halogenameisensäurealkylester, mit einem Erdalkalimetallhydrid, einem komplexen Alkalimetallhydrid oder katalytisch, unter Verwendung eines Platinoxyd-, Platin-, Palladium-oder Raney-Nickel-Katalysators, hy- <Desc/Clms Page number 7> driert, aus dem Isomerengemisch, bestehend aus racemischen oder optisch aktiven Verbindungen der Formeln Ia und IIa, die gewünschte racemische oder optisch aktive Verbindung der Formel Ia abtrennt, ein so erhaltenes Racemat gewünschtenfalls in die einzelnen optischen Antipoden zerlegt und gewünschtenfalls zu beliebigem Zeitpunkt nach erfolgter Hydrierung die Alkanoyl- oder Aroyl- bzw.

Carbalkoxygruppe durch Hydrolyse, z. B. mit Säuren, abspaltet, wobei die Umsetzungen, an welchen die Trisdehydroemetinverbindung mit einem Kation der Formel III beteiligt ist, vorzugsweise bei Temperaturen von weniger als etwa 600 C vorgenommen werden.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass das entstandene Oxydationsprodukt direkt reduziert wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydations- mittelQuecksilber-II-acetat verwendet. EMI7.1 in es-Natriumborhydrid hydriert.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung in wässerigem Methanol durchführt. EMI7.2