AT200570B

AT200570B - Verfahren zur Umwandlung von D-erythro- bzw. L-threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-amino-1,3-propandiol in D,L-threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-amino-1,3-propandiol

Info

Publication number: AT200570B
Authority: AT
Inventors: Carlo G Alberti; Luigi Bernardi; Giovanni Larini; Alberto Vercellone
Original assignee: Farmaceutici Italia
Priority date: 1954-05-28
Filing date: 1956-03-28
Publication date: 1958-11-10

Description


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Gegenstand des Stammpatentes Nr. 196868 bildet ein Verfahren zur Umwandlung von D-ery- 
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 zeichnet ist, dass die umzuwandelnde Verbindung durch Reaktionen, welche wenigstens eine der Asymmetrien in der Kette der Ausgangsverbindung beseitigen, in ein optisch nicht aktives Derivat verwandelt wird, in welchem man die ursprüngliche Kette wieder aufbaut, allenfalls unter Epimerisierung, u. zw. werden dort Kombinationen von Operationen und Varianten von solchen beschrieben, die unter den "Verfahrensstufen" eine Addition, u. zw.

   von wasserfreien Halogenwasserstoffen an   p-Nitro-oe-acylamino-   acrylophenone (V) in Lösungsmitteln, die gegen- über den Acrylophenonen inert sind, aufweisen, wobei man die   p-Nitro-fx-acylamino-ss-halogen-   propiophenone (VI) erhält und worauf die Reduktion zu l- (p-Nitrophenyl)-2-acylamino-3-halogenpropan-l-olen (VII) und die Umwandlung derselben in   l- (p-Nitrophenyl)-2-acylamino-l, 3-pro-   pandiole (VIII) folgt. 



   Gegenstand vorliegender Erfindung ist nunmehr eine Additionsreaktion einer Klasse von Stoffen, die keine Halogenwasserstoffe sind, an   p - Nitro - &alpha;- acylamino - acrylophenone   (V), wobei jedoch ebenfalls leicht in l- (p-Nitrophenyl)-2-acylamino-l, 3-propandiole (VIII) verwandelbare Derivate entstehen. Es handelt sich um die niederen aliphatischen Alkohole, welche   - wie   jetzt gefunden wurde-in Anwesenheit von basischen Katalysatoren in der Kälte oder in der Wärme, vorzugsweise jedoch in der Wärme, die   D, L-p-Nitro- < x-acylamino- ss-alkoxy-propio-   phenone der allgemeinen Formel : 
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D, L Z = Alkoxy ergeben. 



   Als alkalische Katalysatoren kann man zu diesem Zweck die Hydroxyde der Alkalimetalle, die Salze der Alkalimetalle mit schwachen Säuren (Natriumacetat), die Alkoholate der Alkalimetalle, teriäre Amine usw. verwenden. 



   Die auf diese Weise gewonnenen p-Nitro-   (x-acylamino-ss-alkoxy-propiophenone   (VI') bringt man mit den Borhydriden der Alkalimetalle in alkoholischer oder wässerig-alkoholischer oder wässeriger Lösung bzw. mit Aluminiumalkoholaten in Anwesenheit eines Alkoholüberschusses zur Reaktion ; es wird hiedurch die Ketogruppe in an sich bekannter Weise zu einer alkoholischen Gruppe reduziert, wobei eine Mischung von 
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 Weise durch fraktionierte Kristallisation aus einem Lösungsmittel getrennt werden. Zu diesem Zweck eignen sich als Kristallisationsmedien z. B. 



  Wasser und die niederen Alkohole (Methanol, Äthanol, Isopropanol) oder eine Mischung dieser mit jenem. Die erythro-Isomeren verwandelt man dann im Zuge einer an sich bekannten Epimerisierung in die   threo-Isomeren   durch Behandlung mit einem entwässernden Mittel, wie z. B.   SOCIz, PClg   oder   H, SO,   in An- oder Abwesenheit eines inerten Verdünnungsmittels, wie Benzol und Chloroform, bei Temperaturen zwischen 0 und   25  C,   gefolgt von einer Behandlung mit Alkalien (Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Bicarbonat) in der Kälte, und Verdünnung, wobei man in diesem Falle die threo   (p-Nitrophenyl)-2-acylamino--3-   alkoxy-propan-l-ole-erhält, oder mit Wasser bzw.

   andern bekannten Lösungsmitteln in der Wärme, 
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 (p-Nitrophenyl)-2-ami-gewinnt man die 1- (p-Nitrophenyl- (2-amino- 1,3-propandiole nach bekannten Methoden (siehe M. C. Rebstock, J. Org. Chem. 19,851 (1954) durch längere Erwärmung mit Mineralsäuren bei hohen Temperaturen. 

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Einige der hier angeführten Stoffe enthalten eine oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und diese Verbindungen können, wie bekannt, in rechtsdrehender, linksdrehender oder racemischer Form vorliegen, und im Falle von zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen kann jede dieser Formen in der erythro-Form (auch reg.- oder cis-Form) und in der threo-Form (auch pseudo   [0/]- oder   trans-Form) bestehen ;

   es versteht sich daher, dass in der vorliegenden Beschreibung und in den folgenden Patentansprüchen eine beliebige der genannten Formen gemeint ist, wo nicht ausdrücklich, wie für die Ausgangssubstanzen, eine Beschränkung auf eine dieser Formen angegeben ist. 



   Beispiel : 23, 4 g   p-Nitro-&alpha;-acetamino-acrylo-   phenon (V) werden unter   Rückfluss   2 Stunden mit der Lösung von 8, 2 g geschmolzenem Natriumacetat in 250 cm Methanol gekocht. Man entfärbt mit Carboraffin, verdünnt mit 500 cm3 Wasser und extrahiert mit Äthylacetat. Nach einer weiteren Entfärbung mit Carboraffin wird bis zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Äthanol auskristallisiert. 



   Man gewinnt das   D,L-p-Nitro-&alpha;-acetamino-ss-   methoxy-propiophenon (VI'), Schmelzpunkt 138 bis   1390 C.   Ausbeute 60% der theoretischen Menge. 



     5,   0   g D, L-p-Nitro-ix-acetamino-ss-methoxy-   propiophenon werden in 20 cm3 Methanol suspendiert und mit 0, 25 g in Methanol gelöstem NaBH4 behandelt. Man verdampft unter Vakuum und kristallisiert den Rückstand aus Wasser. 
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L-erythro-l- (p-Nitrophe-(VII' b) in Form eines Monohydrates ; Schmelzpunkt   114-117  C,   Ausbeute   40%   der theoretischen Menge, und aus den Mutterlaugen das D, L - threo - 1 - (p - Nitrophenyl) - 2 - acet-   amino-3-methoxypropan-l-ol     (VII'a)     ;   Schmelzpunkt 156  C, Ausbeute 30% der theoretischen Menge. 



   Das D,L-erythro-1-(p-Nitrophenyl)-2-acet-   amino-3-methoxypropan-l-ol   (VII'b) wird in SOCl2 gelöst und 3 Stunden bei 0  C gehalten, worauf man es in eine gekühlte Natriumcarbonatlösung schüttet. Durch Extraktion mit Äthylacetat und Kristallisation aus Wasser erhält man das D, L - threo- 1 - (p - Nitrophenyl) - 2 - acet-   amino-3-methoxypropan-l-ol     (VII'a)     ;   Schmelzpunkt   155-156  C,   Ausbeute 80% der theoretischen Menge.

   Dieses wird mit   25%igem HCI   in einem geschlossenen Rohr 4 Stunden auf 120  C erwärmt und gibt, nach Alkalinisierung mit NaOH   auf pH 12,   das   D, L-threo-l- (p-   Nitrophenyl)-2-amino-1, 3-propandiol (IX) ; Schmelzpunkt   139-140  C,   Ausbeute   80%   der theoretischen Menge.

   Wenn die Epimerisierung mit SOCIO am Gemisch der durch Reduktion mit   NABI,   anfallenden Diastereoisomeren durchgeführt wird und das Thionylchlorid mit Wasser in der Wärme zersetzt wird und schliesslich die sich ergebende salzsaure Lösung auf   120  C     erwärmt   wird, so ergibt sich eine Endausbeute an D,   L - threo - 1 - (p - Nitrophenyl) - 2 - ami-   no-1,3-propandiol (IX), bezogen auf   p-Nitro-K-   acetamino-acrylophenon, von 45 bis   50%   der theoretischen Menge. 



   Wenn das Reaktionsprodukt aus D, L-erythro (p - Nitrophenyl) - 2 - acetamino - 3methoxypropan-1-ol und SOC12 mit Wasser zersetzt und 30 Minuten lang auf siedendem Wasserbad gehalten wird, erhält man beim Abkühlen das   D, L-threo-l- (p-Nitrophenyl)-2-ami-     no - 3 - methoxypropan - 1 - ol - chlorhydrat    (XIV) ; Schmelzpunkt   219-220  C,   aus dessen wässeriger Lösung mit NaOH die Base (XV) in glänzenden Blättchen gefällt wird ; Schmelzpunkt   136-137  C,   Ausbeute   85%   der theoretischen Menge.

   Das durch Verseifen des   D, L-ery-   thro (p - Nitrophenyl) - 2 - acetamino - 3 - me-   thoxypropan-l-öl   erhaltene D,   L-erythro-   1-   (p-Nitrophenyl)-2-amino-3-methoxy-   propan-1-ol schmilzt bei 103-104  C (Chlorhydrat bei   250-2510 C).   



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Umwandlung von D-erythro- 
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 patent Nr. 196868, dadurch gekennzeichnet, dass an die Acrylophenone (V) an Stelle von Halogenwasserstoffsäuren niedere aliphatische Alkohole, vorzugsweise Methanol, angelagert werden, die Reduktion der durch die genannte Anlagerung erhaltenen D,   L - P - Nitro - rx - acylamino - ss - alk-   oxy-propiophenone (VI') zu den diastereomeren Racematen der 1-(p-Nitrophenyl)-2-acylamino- 3-alkoxy-propan-l-ole (VII') mit Borhydriden der Alkalimetalle, insbesondere Natrium-Borhydrid oder Kalium-Borhydrid in alkoholischer, alkoholisch-wässeriger oder wässeriger Lösung, oder mit einem Aluminiumalkoholat in Anwesenheit eines Alkoholüberschusses, z. B.

   Aluminiumisopropylat und Isopropylalkohol, vorgenommen wird, die Epimerisierung von deren erythro-Form, nach : erfolgter Diastereomerentrennung, durch Behandlung mit einem wasserentziehenden Stoff, wie   SOCI2, PCI ; ;   oder H2SO4, in An- oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie 
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 zwischen 0 und 25   C erfolgt und in den erhaltenen racemischen threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-acylami-   no-3-alkoxypropan-l-olen   (VII') die Acyl-und Ätherreste entweder nacheinander [   (VII')-     (XIV) # (XV) # (IX)]   oder gleichzeitig   [   (VIII (IX)] abgespalten werden.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Anlagerung der aliphatischen Alkohole an die p-Nitro-a-acylaminoacrylophehone (V) in Anwesenheit von basischen 1 Katalysatoren, wie den Hydroxyden der Alkalimetalle, den Salzen der Alkalimetalle mit schwachen Säuren, insbesondere Natriumacetat, den Alkoholaten der Alkalimetalle oder tertiären <Desc/Clms Page number 4> Aminen, vorzugsweise in der Wärme, vorgenommen wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kristallisationsmedium für die Trennung der D, L-threo- von den D, L - erythro - 1 - (p - Nitrophenyl) - 2 - acyl- amino-3-alkoxy-propan-l-olen (VII') Wasser oder die niederen aliphatischen Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol oder ein Gemisch dieser mit jenem verwendet.