AT203490B

AT203490B - Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydrofurfurylammoniumverbindungen

Info

Publication number: AT203490B
Application number: AT126358A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1957-03-05
Filing date: 1958-02-21
Publication date: 1959-05-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydrofurfurylammoniumverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellungvonneuen Tetrahydrofurfuryl-ammoniumverbindungen mit acetylcholinähnlicher Wirkung.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekenn-
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beliebiger Reihenfolge oder gleichzeitig die Oxogruppe zur Hydroxylgruppe reduziert und die freie oder veresterte Carboxylgruppe in eine Trialkylammoniummethylgruppe überführt, wobei die Ketogruppe erwünschtenfalls durch vorübergehende Ketalisierung geschützt werden kann.

Die als Ausgangsmaterial benötigte 2-Methyl- 3-oxo-tetrahydrofuran-5-carbonsäure bzw. deren Ester sind zum Teil bekannte Verbindungen, welche z. B. durch Kondensation von < x-Jodpro- pionsäureestern mit einem Äpfelsäureester und anschliessende Cyclisierung und Decarboxylierung, allenfalls gefolgt von einer Veresterung, oder durch Anlagerung von Milchsäurestern an Maleinsäureester, Cyclisierung und Decarboxylierung, allenfalls gefolgt von einer Veresterung, gewonnen werden können. 2-Methyl-3-oxo-tetrahydrofuran- 5-carbonsäuremethylester siedet bei 1070 Cjll mm und gibt ein Dinitrophenylhydrazon mit dem un-
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C.2-Methyl-3-oxo-tetrahydrofuran-5-carbonsäure hat den Siedepunkt 1050 CjO, OI mm.

Die Reduktion der Oxogruppe zur Hydroxylgruppe kann beispielsweise durch katalytische Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Nickelkatalysators, z. B. Raneynickel, oder durch chemische Reduktion mittels eines Metallhydrides, z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, erfolgen.

Die Umwandlung der freien oder veresterten Carboxylgruppe in die quaternisierte Aminomethylgruppe kann nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung so erfolgen, dass man daraus zunächst das entsprechende Dialkylamid, z. B. Dimethylamid, herstellt, letzteres durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in das entsprechende tertiäre Amin umwandelt und dieses quaternisiert. Eine weitere zweckmässige Umwandlungsweise besteht darin, dass man die Ausgangssäure oder deren Ester zum entsprechenden Carbinol reduziert, letzteres halogeniert und mit einem tertiären Amin umsetzt.

Wenn zuerst die Umwandlung der freien oder veresterten Carboxylgruppe in die quaternisierte Aminomethylgruppe erfolgen soll, dann ist es zweckmässig, die Ketogruppe durch Ketalbildung zu schützen.
Gemäss einer vorteilhaften Reihenfolge der Operationen wird zunächst die Oxogruppe zur Hydroxylgruppe reduziert und anschliessend die freie oder veresterte Carboxylgruppe in die quaternisierte Aminomethylgruppe umgewandelt.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, dass man zuerst die Ketogruppe ketalisiert, z.

B. durch Behandeln mit Orthoameisensäureester in Gegenwart von Spuren von Schwefelsäure, dann die freie oder veresterte Carboxylgruppe durch Umsetzen mit einem sekundären Amin nach an sich bekannter Methode in die entsprechende Amidgruppe überführt, die Ketalgruppierung durch Hydrolyse mittels Säure zur freien Ketogruppe hydrolisiert, das erhaltene Ketonamid zum N-substituierten 2-Methyl-3-hy- droxy -5 - aminomethyl- tetrahydrofuran reduziert und letzteres quaternisiert.

Die Umwandlung des Ketalamids in das N-substituierte 2-Methyl-3hydroxy - 5 - aminomethyl- tetrahydrofuran kann auch so erfolgen, dass die Säureamidgruppe des Ketalamids zur N-substituierten Aminomethylgruppe reduziert wird, die Ketalgruppierung zur freien Ketogruppe hydrolysiert und das gewonnene N-substituierte 2-Methyl-3-oxo-5aminomethyl-tetrahydrofuran zum N-substituierten 2 - Methyl- 3 - hydroxy - 5 - aminomethyl- tetrahydrofuran reduziert wird, worauf die Quaternisierung erfolgt. Gemäss einer anderen Variante dieser letzteren Ausführungsform kann man auch das N-substituierte 2-Methyl-3-oxo-5aminomethyl-tetrahydrofuran zuerst quaternisieren und dann an der Ketogruppe reduzieren.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren neuen Tetrahydrofurfuryl-ammoniumsalze besitzen die folgende allgemeine Formel :
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in welcher Z eine quaternisierte Aminogruppe darstellt. Besonders bevorzugte Verbindungen der

obigen Formel sind solche in denen Z eine Trialkylammoniumgruppe, insbesondere eine Trimethylammoniumgruppe, bedeutet. Die Verfahrensendprodukte weisen mit Vorteil solche Anionen auf, die üblicherweise in pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung kommen, z. B.

Chlor-, Brom-, Sulfat- oder Phosphationen.

Die Verfahrensprodukte stellen zum Teil hygroskopische Produkte dar, welche zwecks Isolierung oder Reinigung in die kristallisierten Chloroaurate, Reineckate oder Tetraphenylboronate überführt werden können. Aus diesen kristallisierten Salzen kann man die gewünschten pharmazeutisch verwendbaren Salze durch Behandeln mit den entsprechenden Säuren gewinnen.

Da die Moleküle der Verfahrensprodukte drei asymetrische Kohlenstoffatome enthalten, gibt es acht stereoisomere Formen derselben. In dem nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Reaktionsprodukte kommen mehrere scher Formen vor. Sie können voneinander in üblicher Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Es ist festgestellt worden, dass eine dieser stereoisomeren Formen mit dem wirksamen Prinzip des Fliegenpilzes, dem Muscarin, identisch ist.

Beispiel 1 : 7, 9 g 2-Methyl-3-oxo-tetrahydro- füran-5-carbonsäuremethylester werden in 50 cm3 Methanol unter Zusatz von 3 g Raneynickel hydriert. Nachdem kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird (nach etwa vier Stunden), wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft.

Der Rückstand -2-Methyl-3-hydroxy- tetrahydrofuran-5-carbonsäuremethylester-stellt ein farbloses Öl dar und wird durch Destillation im Hochvakuum gereinigt ; Kp. 110 /0, 05 mm. 2 g dieses Esters werden mit 10 cm einer 33% igen Lösung von Dimethylamin in Alkohol während 12 Stunden im Autoklaven auf 100 C erwärmt. Nach dem Verdampfen des Alkohols hinterbleibt ein bräunlich gefärbtes Öl, das durch Waschenmit Äther von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial befreit wird.

Zur weiteren Reinigung destilliert man das so gewonnene 2-Methyl-3-hydroxy-tetrahydrofuran-5-carbonsäuredimethylamid im Hochvakuum, Kp 1350 CjO, OI mm. 2 g des obigen Amides werden in 10 cm3 absolutem Dioxan gelöst und zu einer Suspension von 1, 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm3 absolutem Äther tropfenweise zugegeben. Nachdem alles zugegeben worden ist, erwärmt man das Reaktionsgemisch noch während zwei Stunden unter Rückfluss und lässt anschliessend 30% ige Kalilauge im
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2 Gew.-Teiletetrahydrofuran in Form eines stark basischen Öls, das man durch Destillation im Hochvakuum, Kp. 100-105 C/0, 01 mm, reinigt. 1 g dieser Base wird in 5 cm3 Äther gelöst und mit 1 g Methyljodid versetzt, wobei sofort ein Öl auszu- fallen beginnt, das nach mehrstündigem Stehen teilweise kristallisiert.

Das abfiltrierte und mit Äther gewaschene Salz wird in Methanol mit einer wässerigen Suspension von Silberchlorid versetzt. Nach zwei Stunden wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand, [ (2-Methyl- 3-hydroxy-tetrahydrofuran-5-yl)-methyl]-tri- methylammoniumchlorid, kann zwecks Charakterisierung mit Natrium-tetraphenylboronat in Wasser umgesetzt werden, worauf ein kristalliner Niederschlagdes[(2-Methyl-3-hdyroxytetrahydrofuran - 5 - yl) - methyl]-trimethylammonium-tetraphenyl-boronats entsteht, der nach Umkristallisieren aus Methanol bei 1520 C schmilzt. Durch fraktionierte Kristallisation dieses Produktes aus Methanol können Racemate mit den Schmelzpunkten 2030 C, 1700 C und 168 C isoliert werden.

Beispiel 2 : 2 g 2-Methyl-3-oxo-tetrahydro- füran-5-carbonsäuremethylester werden in 30 cm3 Methanol gelöst und auf 0 0 gdcühlt. Bei weiterer Kühlung wird allmählich 1 g Natriumborhydrid zugesetzt. Man lässt 12 Stunden bei 5 C stehen, entfernt das Methanol durch Destillieren, säuert mit Salzsäure an, sättigt die Lösung mit Kochsalz und extrahiert mit Äther. Nach dem Abdestillieren des Äthers verbleibt ein Rückstand von 1, 2 g, der im Kugelrohr destilliert wird ; Siedepunkt 100 C/0, 01mm. Der erhaltene 2-Methyl-3-hy- droxy-tetrahydrofuran-5-carbonsäure-D1ethylester wird gemäss Beispiel 1 weiterverarbeitet.

Beispiel 3 : Man löst 2 g 2-Methyl-3-oxo-tetrahydrofuran-5-carbonsäure-methylester in 4 cm3 Orthoameisensäuremethylester und versetzt die Lösung mit 2 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure. Allmählich tritt leichte Erwärmung ein. Nach 2-stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird das Gemisch mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und das entstandene Ketal mit Äther extrahiert. Der ätherische Auszug wird verdampft und der Rückstand im Hoch-
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vom Siedepunkt 121'Cil mm dar. Ausbeute : 85%.

2 g 2-Methyl-3,3-dimethoxy-tetrahydrofuran-5carbonsäuremethylester werden im Bombenrohr mit 10 cm3 33%iger alkoholischer Lösung von Dimethylamin während 12 Stunden auf 120 C erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und das leicht gelblich gefärbte Reaktionsprodukt im Hochvakuum destilliert. Das so gewonnene
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2 g dieses Diketals werden mit 20 cm3 2, 5% iger Schwefelsäure zwei Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Zwecks Entfernung von nicht umgesetztem 2-Methyl-3-oxo-tetrahydrofuran-5-carbonsäuremethylester wird die wässerige Lösung mit Äther extrahiert. Die Schwefelsäure wird aus dem wässerigen Teil durch Zugabe von Bariumcarbonat und Abfiltrieren entfernt und das wässerige Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Das zurückbleibende 2-Methyl-3-oxo-5-dimethyl aminocarbonyl-tetrahydrofuran wird im Hoch-

vakuum destilliert ; Siedepunkt 140 C/0, 01mm.

Dieses Ketoamidbildetein Dinitrophenylhydrazon, das aus Chloroform-Methanol in orangefarbenen Blättchen vom Schmelzpunkt 195 C kristallisiert.

Eine Lösung von 1 g 2-Methyl-3-oxo-5-dimethylaminocarbonyl-tetrahydrofuran in Tetrahydrofuran wird tropfenweise in eine Suspension von 1 g Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Äther gegeben. Zur Vervollständigung der Reduktion wird das Gemisch drei Stunden unter Rückfluss erwärmt. Dann wird verdünnte Salzsäure zugesetzt und die ätherische Lösung mehrmals mit einer geringen Menge Salzsäure ausgeschüttelt. Die vereinigten sauren Lösungen werden mit konzentrierter Kalilauge versetzt und das freigesetzte 2-Methyl-3-hydroxy-5-dimethylaminomethyl-tetrahydrofuran nach Sättigung mit Kochsalz durch mehrmaliges Extrahieren mit Äther und Einengen der vereinigten ätherischen Auszüge gewonnen. Das Rohprodukt (0, 6 g) wird im Hochvakuum destilliert ; Siedepunkt 100 C/ 0, 01 mm. Das gewonnene 2-Methyl-3-hydroxy-
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punkt 178 C quaternisiert.

Dessen Tetraphenylboronat schmilzt bei 170 C. Aus dem quaternären Jodid erhält man mit Silberchlorid das hygroskopische Chlorid, das nach Umkristallisation aus Isopropanol/Methyläthylketon bei 163-165 C schmilzt.

Beispiel 4 : 8 g 2-Methyl-3, 3-dimethoxy-5-di- methylamino-carbonyl-tetrahydrofuran (gemäss Beispiel 3 gewonnen) werden in 250 cm3 absolutem Äther mittels 4 g Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Nach 2-stündigem Erwärmen unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch mit Salzsäure versetzt und die Ätherschicht nach dem Abtrennen nocbmalsmitverdünnter Salzsäureextrahiert. Man lässt die vereinigten wässerigen Lösungen zwecks Verseifung des Dimethylketals noch eine Stunde bei Raumtemperatur stehen, versetzt sie dann mit konzentrierter Kalilauge bis zur stark alkalischen Reaktion, sättigt mit Kochsalz und extrahiert erschöpfend mit Äther. Nach Abdestillieren des Äthers wird das zurückbleibende braune Öl im Hochvakuum destilliert.

Man gewinnt so das
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dem gleichen Volumen Methyljodid versetzt, worauf das [ (2-Methyl-3-oxo-tetrahydrofuran-5- yl)-methyl]-trimethylammoniumjodid auskristallisiert. Dieses Jodid bildet aus Aceton Prismen vom Schmelzpunkt 140 C, das Tetraphenylboronat aus Aceton/Methanol Kristalle vom Schmelzpunkt 181 C. 0, 13 g dieses Ammoniumjodides werden in 3 cm Isopropanol gelöst und mit einer Lösung von 0, 1 g Natriumborhydrid in 3 cm3 Isopropanol während 12 Stunden stehen gelassen.

Nach Ansäuern mit Essigsäure wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und mit einer Lösung von 0, 2 g Tetraphenylbornatrium in 3 cm3 Wasser versetzt, wobei das [ (2-Methyl- 3-hydroxy-tetrahydrofuran-5-yl)-methyl]-tri- methylammonium-tetraphenylboronat ausfällt,
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spiel 3 gewonnen) werden zu einer Suspension von 0, 3 g Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Äther tropfenweise zugesetzt und das Gemisch während drei Stunden unter Rückfluss erwärmt.

Alsdann setzt man Kalilauge zu, trennt die wässerige Schicht ab, sättigt sie mit Kochsalz und extrahiert sie erschöpfend mit Äther. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden vom Äther durch Destillation befreit und der Rückstand von 2-Me- thyl- 3, 3-dimethoxy-5-hydroxymethyl-tetra- hydro- furan destilliert ; Siedepunkt 110 C/0, 01 mm (im Kugelrohr). 0, 5 g dieses Hydroxyketals werden in 5 cm3 Benzol gelöst und mit 0, 5 cm3 Thionylchlorid versetzt. Nach einstündigem Stehen wird die braune Lösung im Vakuum eingedampft und der aus 2-Methyl-3, 3-dimethoxy-5-chlormethyl- tetrahydrofuran bestehende Rückstand in Benzol gelöst. Man versetzt unter Kühlung mit einer Mischung von 1 cm3 Trimethylamin und 3 cm3 Benzol.

Nach eintägigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird die Mutterlauge vom ausgefallenen Niederschlag von [ (2-Methyl-3, 3-dimethoxy- tetrahydrofuran - 5 - yl) - methyl]- trimethylammoniumchlorid abgegossen und der Rückstand zwecks Verseifung der Ketalgruppierung in 5 cm3 n-Salzsäure aufgenommen. Die so entstandende Lösung von [ (2-Methyl-3-oxo-tetrahydrofuran- 5-yl)-methyl]-trimethyl-ammoniumchlorid wird durch Behandeln mit Aktivkohle entfärbt, worauf sie gemäss Beispiel 4 mit Natriumborhydrid reduziert werden kann.

Zwecks Isolierung des [ (2- Methyl-3-oxo-tetrahydrofuran-5-yl)-methyl]-tri- methylammoniumsalzes kann man die entstandene Lösung auch mit einer Lösung von 0, 7 g Tetraphenylbornatrium in 5 cm3 Wasser versetzen, wobei das entsprechende Tetraphenylboronat, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 1820 C schmilzt, entsteht.

Beispiel 6 : 5 g 2-Methyl-3, 3-dimethoxy-5- hydroxymethyl-tetrahydrofuran (erhalten wie in Beispiel 5) werden in 20 cm Pyridin gelöst und mit 7, 5 g p-Toluolsulfochlorid versetzt. Man lässt das Gemisch zwei Stunden bei Raumtemperatur stehen, versetzt dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Äther. Nach dem Einengen des Ätherextraktes erhält man 8, 5 g rohes 2-Methyl-3, 3-dimethoxy-5-tosyloxymethyl- tetrahydrofuran, welches ohne weitere Reinigung mit 9 g Natriumjodid in 50 cm3 Aceton in einer Druckflasche während einer Stunde bei 1000 C gehalten wird. Dann filtriert man das ausgefallene Salz ab, dampft das Filtrat ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther.

Aus der Ätherlösung gewinnt man das 2-Methyl-3, 3dimethoxy-5-jodmethyltetrahydrofuran als unbeständiges, bräunliches Öl, Siedepunkt 700 C/ 0, 01 mm. Dieses Produkt wird mit einer Lösung

von Trimethylamin in Benzol (30%ig) im Autoklaven während einer Stunde auf 100 C erwärmt Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Trimethylamin-hydrojodid abfiltriert. Im Filtrat befindet sich [ (2-Methyl-3, 3-dimethoxy-tetra- hydrofuran-5-yl) - methyl] - trimethylammonium jodid ; das entsprechende Tetraphenylboronat schmilzt bei 181 C. Die Hydrolyse des Ketals
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1-n-Schwefelsäure ;trimethylammonium-tetraphenylboronat schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol bei 196 C. Die Reduktion der Ketogruppe kann z.

B. durch Behandeln mit Natriumborhydrid in Wasser durchgeführt werden.

Beispiel 7 : 1 g 2-Methyl-3, 3-dimethoxy-5- tosyloxymethyl-tetrahydrofuran (hergestellt wie in Beispiel 6 angegeben) wird mit 10 cm3 30% iger Lösung von Trimethylamin in Benzol im Bombenrohr auf 100 C erwärmt. Beim Abkühlen kristallisiert [ (2- Methyl- 3, 3-dimethoxy-tetrahydrofuran- 5-yl)-methyl]-trimethylammoniumtosylat in Form feiner Blättchen aus ; Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus Methanol-Essigester 153 C, Tetraphenylboronat : Schmelzpunkt 159 C.

Zwecks Hydrolyse des Ketals erwärmt man mit 0, 1-n-Schwefelsäure während 30 Minuten auf dem Dampfbad ; dann isoliert man das Tetraphenylboronat. Man erhält ein Gemisch von zwei Produkten, das zu 70% aus einem Tetraphenylboronat vom Schmelzpunkt 179 C und zu 30% aus einem solchen vom Schmelzpunkt 196 C besteht. Letzteres kann wie in Beispiel 6 weiter verarbeitet werden.

Das Tetraphenylboronat vom Schmelzpunkt 179 C wird in methanolischer Lösung mit Cäsiumchlorid behandelt und nach der Reduktion der Carbonylgruppe mit Natriumborhydrid wird das [ (2-Methyl-3-hydroxy-tetrahydrofuran-5-yl)- methyl]-trimethylammoniumchlorid isoliert ; Schmelzpunkt 165 C. Das entsprechende Chloroaurat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Wasser bei 870 C.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Tetra- hydrofurfurylammoniumverbindungen der allgemeinen Formel :
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in welcher Z eine quaternisierte Aminogruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man in der 2-Methyl-3-oxo-tetrahydrofuran-5-carbonsäure oder deren Ester in beliebiger Reihenfolge oder gleichzeitig die Oxogruppe zur Hydroxylgruppe reduziert und die freie oder veresterte Carboxylgruppe in eine Trialkylammoniummethylgruppe überführt.

Claims

2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zuerst die Oxogruppe zur Hydroxylgruppe reduziert und anschliessend die freie und veresterte Carboxylgruppe umgewandelt wird.

3. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-3oxo-tetrahydrofuran-5-carbonsäureester katalytisch mittels Raneynickel oder chemisch mittels Natriumborhydrid in 2-Methyl-3-hydroxy-tetra- hydrofuran-5-carbonsäureester überführt, letztere mit Dimethylamin erwärmt, das gewonnene 2-Methyl-3-hydroxy-tetrahydrofuran-5-carbon- säure-dimethylamid mittels Lithiumaluminiumhydrid in 2-Methyl-3-hydroxy-5-dimethylaminomethyl-tetrahydrofuran überführt und letzteres mit einem Methylierungsmittel quaternisiert.

4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zuerst die freie oder veresterte Carboxylgruppe in die N-substituierte Aminomethylgruppierung umgewandelt wird und anschliessend die Oxogruppe zur Hydroxylgruppe reduziert wird, wobei die Oxogruppe vorübergehend durch Ketalisieren geschützt wird.

5. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-3- oxo-tetrahydrofuran-5-carbonsäureester an der Oxogruppe ketalisiert, anschliessend mit einem sekundären Amin zum entsprechenden Säureamid umsetzt, letzteres nach Hydrolyse der Ketalgruppierung mittels eines Metallhydrides in das N-substituierte 2-Methyl-3-hydroxy-5-amino-methyl-tetrahydrofuran umwandelt und letzteres quaternisiert.

6. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 und 4, EMI4.3 gruppe ketalisiert, anschliessend mit einem sekundären Amin umsetzt, das entstandene Säureamid durch Reduktion mit einem Metallhydrid in das entsprechende ketalisierte N-substituierte 2-Methyl-3-oxo-5-aminomethyl-tetrahydrofuran überführt, die Ketalgruppierung hydrolisiert, die Aminogruppierung quaternisiert und die Oxogruppe zur Hydroxylgruppe reduziert.

7. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-3oxo-tetrahydrofuran-5-carbonsäureester an der Oxogruppe ketalisiert, anschliessend mit einem Metallhydrid zum ketalisierten 2-Methyl-3-oxo- EMI4.4