AT200732B - Verfahren zur Herstellung von Tropin-Derivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von Tropin-Derivaten Es wurde gefunden, dass man zu Tropin-Derivaten der allgemeinen Formel I 
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 gelangen kann, indem man Nortropan-Derivate der allgemeinen Formel II 
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 wo R, obige Bedeutung besitzt und X für eine Ketogruppe oder eine sekundäre Alkoholgruppe steht, zusammen mit Aldehyden der Formel   RHO   reduziert. 



   Gegenstand früherer Patente war die Herstellung von Tropinon-Derivaten der Formel   III,   
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 wo   R,   und   R.,   obige Bedeutung besitzen, durch Kondensation von Succindialdehyd, Äpfelsäure-dialdehyd oder   0-Alkyl-äpfelsäure-dialdehyden   mit Acetondicarbonsäure und primären Aminen. Auch die Reduktion diesec Tropinon-Derivate zu den entsprechenden Tropinen ist schon bekannt. 



   Neu und nicht vorauszusehen war indessen, dass man zu den gleichen Verbindungen gelangen kann, indem man einNortropinon-bzw. Nortropin-Derivat zusammen mit einem Monoaldehyd durch katalytisch erregten Wasserstoff unter Normaldruck oder erhöhtem Druck bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur reduziert und das so erhaltene Tropin-Derivat nach bekannten Methoden isoliert. 



   Die verfahrensgemäss hergestellten   Tropin-Derivate   sind mit den nach den früheren Verfahren gewonnenen entsprechenden Verbindungen identisch. Es sind basische Substanzen, die mit Säuren beständige, kristallisierte Salze, und mitAlkylhalogeniden quartäre Ammoniumverbindungen bilden. Sie dienen als Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch verwendbaren Verbindungen, z. B. von Tropeinen, die sich durch starke spasmolytische,   Scopolamin-Atropin-ähnliche   Wirkung auszeichnen. 



     Beispiel l :   Man hydriert die Lösung von   I, 1   g Nortropinon (hergestellt durch Umsetzung von 

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 Acetondicarbonsäure mit Succindialdehyd und Ammoniumchlorid) und 10 cm3 n-Butanol in 25   cm3   absolutem Methanol mit Raney-Nickel (hergestellt aus 4 g Nickel-Aluminium-Legierung) im Autoklaven bei   45 C   und einem Anfangsdruck von 60 atü. Nach 7 Stunden wird neuer Katalysator zugesetzt, und die Hydrierung weitere 5 Stunden unter den gleichen Bedingungen fortgesetzt. Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung hinterlässt nach dem Eindampfen im Vakuum einen Rückstand, der durch Destillation im Hochvakuum gereinigt wird.

   Aus der unter 0,6 mm Hg bei   96-99 C   übergehenden Fraktion wird das N-Butyl-nortropin-hydrochlorid abgetrennt, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther bei   201-2030C   schmilzt. 



   Beispiel 2 : Man hydriert die Lösung von   I, 1   g Nortropinon und 10   empirisch destilliertem   Benzaldehyd in25 cm3 absolutem Methanol mit Raney-Nickel (hergestellt aus 4 g Nickel-Aluminium-Legierung) im Autoklaven während 7 Stunden bei   45 C   und einem Anfangsdruck von 60 atü. Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung hinterlässt nach dem Eindampfen im Vakuum einen Rückstand, der durch Destillation im Hochvakuum gereinigt wird. Die Fraktion mit dem Spd. 140-145 C bei 0,02 mm Hg besteht aus N-Benzyl-nortropin, verunreinigt mit wenig N-Benzyl-nortropinon. 



   Beispiel 3 : Die Lösung von 1, 4 g Nortropinon-carbamat in 25 cm3 absolutem Methanol wird 10 Minuten auf   400C   erwärmt und im Autoklaven in Gegenwart von Raney-Nickel während 5 Stunden bei   40-45 C und einem Anfangsdruck von 60 atü hydriert. Man dampft die vom Katalysator abfiltrierte Lösung im Vakuum zur Trockene ein, versetzt die Lösung des Rückstandes in wenig absolutem Äthanol mit Äther und fällt das Nortropin-carbamat durch Einleiten von trockenem Kohlendioxyd aus. Smp. 159-1610C. 



  Das so erhaltene Nortropin-carbamat zeigt in Misc ! 1ung mitNortropin-carbamat, das durch Oxydation von Tropin mit Kaliumferricyanid oder Kaliumpermanganat (Willstätter, Ber. 23 fl896], S. 1575, Perrine, J. Org. Chem. 16, [1951], S. 1303 gewonnen war, keine Depression des Schmelzpunktes. 



  Man bläst in eine Lösung von 500 mg Nortropin in 25 cm3 absolutem Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel (hergestellt aus 2 g Nickel-Aluminium-Legierung) mit Hilfe eines trockenen Stickstoffstroms Formaldehyd (aus 6 g Paraformaldehyd) unter Kühlung mit Trockeneis/Aceton ein. Anschliessend wird beiZimmertemperatur unterAtmosphärendruck während 19 Stunden mit Wasserstoff geschüttelt. Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung hinterlässt beim Eindampfen im Vakuum einen Rückstand, der direkt in das Hydrochlorid übergeführt wird. Zers. P. 2800C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther. Es handelt sich um Tropinhydrochlorid, das in Mischung mit Tropin-hydrochlorid, hergestellt durch Reduktion des Tropinon-Salzes, keine Depression des Schmelzpunktes zeigt. 



  Beispiel 4 : Man bläst in eine Lösung von 500 mg 6-Methoxy-nortropin (hergestellt durch Um- setzung von Acetondicarbonsäure mit O-Methyl-äpfelsäure-dialdehyd und Ammonium-chlorid und Reduktion des gebildeten 6-Methoxynortropinons mit Raney-Nickel) in 25 cm3 absolutem Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel (hergestellt aus 2 g Nickel-Aluminium-Legierung) mit Hilfe eines trockenen Stickstoffstroms Formaldehyd (aus 6 g Paraformaldehyd) unter Kühlung mit Trockeneis/Aceton ein. Anschliessend wird bei Zimmertemperatur unter Atmosphärendruck während 24 Stunden mit Wasserstoff geschüttelt, wobei zirka 450 cm3 Wasserstoff aufgenommen werden. Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung hinterlässt beim Eindampfen im Vakuum einen öligen Rückstand, der durch Behandeln mit methanolischer Salzsäure in das 6-Methoxy-tropin-hydrochlorid übergeführt wird.

   Smp. 204-2060C (Zers.) nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol/Äther. Die Substanz ist identisch mit 6-Methoxy-tropin-hydrochlorid, hergestellt durch Reduktion von 6-Methoxy-tropinon-hydrochlorid und zeigt in Mischung damit keine Depression des Schmelzpunktes.   
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5 : Man bläst in eineLösungvon 500mg6-Äthoxy-nortropin (hergestellt durch Umsetzungbildeten 6-Äthoxy-nortropinons mit Raney-Nickel) in 25 cm3 absolutem Äthanol in Gegenwart von RaneyNickel (hergestellt aus 2 g Nickel-Aluminium-Legierung) mit Hilfe eines trockenen Stickstoffstroms Formaldehyd (aus 6 g Paraformaldehyd) unter Kühlung mit   Trockeneis/Aceton   ein. Anschliessend wird bei Zimmertemperatur unter Atmosphärendruck während 24 Stunden mit Wasserstoff geschüttelt, wobei zirka 350 cm3 Wasserstoff aufgenommen werden.

   Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung hinterlässt beim Eindampfen im Vakuum einen Rückstand, der in 20   cm8   absolutem Äthanol aufgenommen und durch Tierkohle filtriert wird. Aus dem Eindampfrückstand der Äthanollösung wird durch Behandeln mit Methylbromid direkt das kristallisierte   6-Äthoxy-tropin-brommethylat   hergestellt. Smp. nach dreimaligem Umkristallisieren aus Äthanol   226-2270C   (Zers. ). Die Substanz ist identisch mit 6-Äthoxy-tropin-Brommethylat, hergestellt aus 6-Äthoxy-tropinon durch Reduktion und anschliessende Quartärisierung, und zeigt in Mischung damit keine Depression des Schmelzpunktes. 



    Beispiel 6 : ManschiltteltdieLösungvon50Omg6-Methoxy-nortropinund5gn-Butanolin25cm3    absolutem Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel (hergestellt aus 2 g Nickel-Aluminium-Legierung) 

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Claims (1)

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