<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten heterocyclischen Säurehydraziden
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen heterocyclischen Säurehydraziden der allgemeinen Formel : R1-CO-NH-NH- (I), worin R, einen gegebenenfalls durch Halogen-,
Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercapto-Gruppen substituierten Pyrazinrest und R. einen Aralkylrest oder einen bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geraket- tigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, oder deren Salzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Säuren der allgemeinen Formel :
R1-GOOH (II) oder deren funktionelle Derivate, wie z. B. Ester, Halogenide, Amide oder Anhydride, mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formal : HsN-NH-Ra (III), wobei R1 und R, die obige Bedeutung haben, kondensiert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ein Salz überführt.
In der österr. Patentschrift Nr. 146504 sowie in den Schweizer Patentschriften Nr. 199909 und 187538 wird bereits die Herstellung von Pyrazin- carbonsäurehydraziden beschrieben, wobei jedoch die dort erhaltenen Produkte eine völlig verschiedene Wirksamkeit aufweisen.
Nach einer Ausführungsform der Erfindung wird eine gegebenenfalls substituierte Pyrazin- carbonsäure mit einem substituierten Hydrazin der Formel III in Gegenwart eines Carbodiimides kondensiert. Zur Umsetzung können direkt die Säuren oder deren Salze, z. B. die Alkalimetallsalze, verwendet werden. Eine Umwandlung in die reaktionsfähigeren Ester, Halogende, Anhydride usw., erübrigt sich. Die als Kondensationsmittel verwendeten N, N'-disubstitu- ierten Carbodiimide können z. B. durch Behandlung disubstituierter Harnstoffderivate mit p-Toluolsulfochlorid in Pyridin hergestellt werden. Bei der erfindungsgemässen Reaktion werden die entsprechenden Harnstoffderivate zurückgewonnen.
Durch Verwendung geeignet substitu- ierter Car. bodiimide erhält man als Nebenpro. dukte Harnstoffderivate, welche vom Reaktion- produkt leicht abgetrennt werden können. Die
Reaktion kann z. B. bei einer Temperatur zwi. schen 0 und 50oC, vorzugsweise bei Raumtem- peratur oder leicht erhöhter Temperatur, durch- geführt werden. Es ist zweckmässig ein Lösungs- mittel zu verwenden. Es kann sowohl ein orga- nisches Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid,
Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dime- thylformamid oder Acetonitril, als auch Wasser gewählt werden.
Die Verwendung von Carbodi- imiden als Kondensationsmittel bei Säureamid- bildung ist bereits bekannt (Houben-Weyl VIII, [1952], S. 179 und 521).
Nach einer andern Ausführungsform kann man z. B. ein reaktionsfähiges Säurederivat einer
Pyrazincarbonsäure, wie einen Ester, ein Halo- genid, das Anhydrid oder das Amid, gegebenen- falls unter Erwärmen mit einem substituierten
Hydrazin der Formel III kondensieren. Nach einer weiteren Ausführungsform kann man die aus den Säuren der Formel II mit den Hydrazinen der Formel III gebildeten Salze auf hohe Temperaturen erhitzen.
In Abänderung der vorstehenden Verfahrensweise kann man auch ein Pyra. zincarbonsäure- hydrazid mit einer Carbonylverbindung umsetzen und das gebildete Hydrazon reduzieren. Die Reduktion kann gleichzeitig oder nachträglich erfolgen, beispielsweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators, wie Platin oder Palladiumkohle, oder durch Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid. Dabei können andere im Molekül vorhandene ungesättigte Gruppen mithydriert werden. Nach einer weiteren Methode setzt man ein Pyrazincarbonsäurehydrazid mit einer Carbonylverbindung um, behandelt das gebildete Hydrazon mit einer Grignardverbindung und hydrolysiert das ent- standen Additionsprodukt. Als Grignardverbindung verwendet man vorzugsweise Methyl- oder Athylmagnesiumhalogenide.
Als bevorzugte Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Säurehydrazide können genannt werden :
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
azin-carbonyl] -22-benzyl-hydrazin.
Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Säurehydrazide können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit anorganischen bzw. organischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Weinsäure, in die entsprechenden Salze übergeführt werden.
Die substituierten heterocyclischen Säurehydrazide bzw. deren Salze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie hemmen die Monoaminoxydase ; einzelne Vertreter zeichnen sich durch @hre ausgeprägte antidepressive Wirksamkeit aus und wirken bei Kachexie gewichtssteigernd.
Beispiel l : Zu einer Suspension von 24, 8 g Pyrazin-(2)-carbonsäure in 300 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 14, 8 g Isopropylhydrazin in 50ml Methylenchlorid gefügt, worauf eine Lösung von 20, 6 g Dicyclohexylcarbodiimid in 40 ml Methylenchlorid innerhalb etwa einer halben Stunde unter Rühren zugetropft wird. Man rührt 2-3 Stunden weiter, nutscht den ausgefallenen Dicyclohexyl-Harnstoff ab, engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in einer heissen Mischung von 100 mol hochsiedendem Petroläther und 70 ml Essigester auf und nutscht nach dem Erkalten den als Nebenprodukt entstandenen, ausgefallenen Pyrazin-(2)-carbonyl-dicyclohexylharnstoff ab.
Nun engt man das Filtrat ein, behandelt den Rückstand mit Wasser, filtriert von Ungelöstem ab, dampft das Filtrat wieder im Vakuum zur Trockne ein und fraktioniert den öligen Rückstand im Hochvakuum. Man erhält dabeidas1- [Pyrazin-(2')-carbonyl]-2-isopropylhydrazin vom Siedepunkt 105-106"C/0, 1 mm als gelbes, viscoses öl, das alsbald kristallin erstarrt. Schmelzpunkt : 80-82"C.
Beispiel2 :7,2gPyrazin-(2)-carbonsäuremethylester und 8, 6 g Benzylhydrazin werden 1/2 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird in 20 ml Methanol gelöst und langsam mit 125 ml Wasser verdünnt, wobei Kristallisation eintritt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit 100 ml 3n Natronlauge ge- ichüttelt und die erhaltene Mischung filtriert.
Das Filtrat wird durch Zufügen von konzentrier-
EMI2.2
und aus Ather/Petroläther umkristallisiert, wobei farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 77-780 C erhalten werden. Das in ätherischer Lösung mit einem Äquivalent alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren au's Alkohol/Ather bei 195-1970 C.
Beispiel 3 : 15g Pyrazin- (2)-carbonsäurehy- drazid werden in einem Gemisch von 200 ml Aceton und 200 ml Alkohol 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aceton/ Petroläther umkristallisiert, Schmelzpunkt 142- 1440 C. 15 g des so erhaltenen 1- [Pyrazin (2) - carbonyl]-2-isopropyliden-hydrazin werden in 1 Liter Methylalkohol in Gegenwart von 0, 3 g Palladiummohr und 3 g Tierkohle in einer Wasser- stoffatmosphäre geschüttelt, bis ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen ist. Nach dem Abfiltrieren wird im Vakuum destilliert. Die bei 970 C/0, 05 mm übergehende Fraktion besteht aus 1- [Pyrazin-(2')-carbonyl]-2-isopropyl-hydrazin, welches beim Stehenlassen kristallisiert.
Schmelz- punkt : 80-820 C.
PATBNTAiNSPRüCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten heterocyclischen Säurehydraziden der allgemeinen Formel :
EMI2.3
Alkoxy-odersubstituierten Pyrazinrest und R2 einen Aralkyl- rest oder einen bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, oder deren Salzen, da- durch gekennzeichnet, dass man Säuren der all- gemeinen : Formel :
R1--COOH (II) oder deren funktionelle Derivate, wie z. B. Ester, Halogenide, Amide oder Anhydride, mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel :
H2N-NH-R2 (III), wobei Ri und R die obige Bedeutung haben, kondensiert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ein Salz überführt.