AT208867B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten heterocyclischen Säurehydraziden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten heterocyclischen Säurehydraziden 
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen heterocyclischen Säurehydraziden der allgemeinen Formel :   R1-CO-NH-NH- (I),   worin   R,   einen gegebenenfalls durch Halogen-,
Alkyl-,   Alkoxy- oder Alkylmercapto-Gruppen   substituierten Pyrazinrest und R. einen Aralkylrest oder einen bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten,   geraket-   tigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, oder deren Salzen. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Säuren der allgemeinen Formel :
R1-GOOH (II) oder deren funktionelle Derivate, wie z. B. Ester, Halogenide, Amide oder Anhydride, mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formal :   HsN-NH-Ra (III),    wobei   R1   und   R,   die obige Bedeutung haben, kondensiert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ein Salz überführt. 



   In der österr. Patentschrift Nr. 146504 sowie in den Schweizer Patentschriften Nr. 199909 und 187538 wird bereits die Herstellung von Pyrazin-   carbonsäurehydraziden   beschrieben, wobei jedoch die dort erhaltenen Produkte eine völlig verschiedene Wirksamkeit aufweisen. 



   Nach einer Ausführungsform der Erfindung wird eine gegebenenfalls substituierte Pyrazin-   carbonsäure   mit einem substituierten Hydrazin der Formel III in Gegenwart eines Carbodiimides kondensiert. Zur Umsetzung können direkt die Säuren oder deren Salze, z. B. die Alkalimetallsalze, verwendet werden. Eine Umwandlung in die reaktionsfähigeren Ester, Halogende, Anhydride usw., erübrigt sich. Die als Kondensationsmittel verwendeten   N, N'-disubstitu-   ierten Carbodiimide können z. B. durch Behandlung disubstituierter Harnstoffderivate mit   p-Toluolsulfochlorid   in Pyridin hergestellt werden. Bei der erfindungsgemässen Reaktion werden die entsprechenden Harnstoffderivate zurückgewonnen.

   Durch Verwendung geeignet   substitu-   ierter   Car. bodiimide erhält   man als Nebenpro.   dukte Harnstoffderivate,   welche vom Reaktion- produkt leicht abgetrennt werden können. Die
Reaktion kann z. B. bei einer Temperatur   zwi.   schen 0 und   50oC,   vorzugsweise bei Raumtem- peratur oder leicht erhöhter Temperatur, durch- geführt werden. Es ist zweckmässig ein Lösungs- mittel zu verwenden. Es kann sowohl ein orga- nisches Lösungsmittel, wie z.   B.   Methylenchlorid,
Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dime- thylformamid oder Acetonitril, als auch Wasser gewählt werden.

   Die Verwendung von Carbodi- imiden als Kondensationsmittel bei Säureamid- bildung ist bereits bekannt   (Houben-Weyl   VIII,   [1952],   S. 179 und 521). 



   Nach einer andern   Ausführungsform   kann man z. B. ein reaktionsfähiges Säurederivat einer
Pyrazincarbonsäure, wie einen Ester, ein Halo- genid, das Anhydrid oder das Amid, gegebenen- falls unter Erwärmen mit einem substituierten
Hydrazin der Formel III kondensieren. Nach einer weiteren   Ausführungsform   kann man die aus den Säuren der Formel   II   mit den Hydrazinen der Formel III gebildeten Salze auf hohe Temperaturen erhitzen. 



   In Abänderung der vorstehenden Verfahrensweise kann man auch ein   Pyra. zincarbonsäure-   hydrazid mit einer Carbonylverbindung umsetzen und das gebildete Hydrazon reduzieren. Die Reduktion kann gleichzeitig oder nachträglich erfolgen, beispielsweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators, wie Platin oder Palladiumkohle, oder durch Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid. Dabei können andere im Molekül vorhandene ungesättigte Gruppen mithydriert werden. Nach einer weiteren Methode setzt man ein Pyrazincarbonsäurehydrazid mit einer Carbonylverbindung um, behandelt das gebildete Hydrazon mit einer Grignardverbindung und hydrolysiert das ent-   standen   Additionsprodukt. Als Grignardverbindung verwendet man vorzugsweise Methyl- oder   Athylmagnesiumhalogenide.   



   Als bevorzugte Vertreter der erfindungsgemäss   herstellbaren Säurehydrazide   können genannt werden : 

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   azin-carbonyl] -22-benzyl-hydrazin.   



   Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Säurehydrazide können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit anorganischen bzw. organischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Weinsäure, in die entsprechenden Salze übergeführt werden. 



   Die substituierten heterocyclischen Säurehydrazide bzw. deren Salze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie hemmen die Monoaminoxydase ; einzelne Vertreter zeichnen sich durch   @hre     ausgeprägte   antidepressive Wirksamkeit aus und wirken bei Kachexie gewichtssteigernd. 



    Beispiel l :   Zu einer Suspension von 24, 8 g Pyrazin-(2)-carbonsäure in 300 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 14, 8 g Isopropylhydrazin in 50ml Methylenchlorid gefügt, worauf eine Lösung von   20, 6   g Dicyclohexylcarbodiimid in 40 ml Methylenchlorid innerhalb etwa einer halben Stunde unter Rühren zugetropft wird. Man rührt 2-3 Stunden weiter, nutscht den ausgefallenen Dicyclohexyl-Harnstoff ab, engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in einer heissen Mischung von   100 mol   hochsiedendem Petroläther und 70 ml Essigester auf und nutscht nach dem Erkalten den als Nebenprodukt entstandenen, ausgefallenen Pyrazin-(2)-carbonyl-dicyclohexylharnstoff ab.

   Nun engt man das Filtrat ein, behandelt den Rückstand mit Wasser, filtriert von Ungelöstem ab, dampft das Filtrat wieder im Vakuum zur Trockne ein und fraktioniert den öligen Rückstand im Hochvakuum. Man erhält dabeidas1- [Pyrazin-(2')-carbonyl]-2-isopropylhydrazin vom Siedepunkt   105-106"C/0, 1 mm   als gelbes, viscoses öl, das alsbald kristallin erstarrt.   Schmelzpunkt : 80-82"C.   



  Beispiel2 :7,2gPyrazin-(2)-carbonsäuremethylester und   8, 6 g   Benzylhydrazin werden   1/2   Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem   Abkühlen   wird in 20 ml Methanol gelöst und langsam mit 125 ml Wasser verdünnt, wobei Kristallisation eintritt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit 100 ml 3n Natronlauge ge-   ichüttelt und die erhaltene Mischung filtriert. 



  Das Filtrat wird durch Zufügen von konzentrier-   
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 und aus   Ather/Petroläther   umkristallisiert, wobei farblose Nadeln vom Schmelzpunkt   77-780 C   erhalten werden. Das in ätherischer Lösung mit einem Äquivalent alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren au's   Alkohol/Ather   bei   195-1970 C.      



  Beispiel 3 : 15g Pyrazin- (2)-carbonsäurehy-    drazid werden in einem Gemisch von 200 ml Aceton und 200 ml Alkohol 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der   Rückstand   aus Aceton/ Petroläther umkristallisiert, Schmelzpunkt 142-   1440 C. 15 g des   so erhaltenen   1-     [Pyrazin (2) -   carbonyl]-2-isopropyliden-hydrazin werden in 1 Liter Methylalkohol in Gegenwart von 0, 3 g Palladiummohr und 3 g Tierkohle in einer Wasser-   stoffatmosphäre   geschüttelt, bis ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen ist. Nach dem Abfiltrieren wird im Vakuum destilliert. Die bei   970 C/0, 05   mm übergehende Fraktion besteht aus 1- [Pyrazin-(2')-carbonyl]-2-isopropyl-hydrazin, welches beim Stehenlassen kristallisiert.

   Schmelz-   punkt : 80-820 C. 



  PATBNTAiNSPRüCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten heterocyclischen Säurehydraziden der allgemeinen Formel : 
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Alkoxy-odersubstituierten Pyrazinrest und R2 einen Aralkyl- rest oder einen bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, oder deren Salzen, da- durch gekennzeichnet, dass   man Säuren   der all-   gemeinen : Formel :   
R1--COOH (II) oder deren funktionelle Derivate, wie z. B. Ester, Halogenide, Amide oder Anhydride, mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel :
H2N-NH-R2 (III), wobei Ri und   R   die obige Bedeutung haben, kondensiert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ein Salz überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch ge-' kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Säure verwendet und die Kondensation mit dem substituierten Hydrazin gegebenenfalls in einem Losungsmittel, bei einer Temperatur zwischen 15 und 300 C, in Gegenwart eines Carbodiimides, : vornimmt.

   3. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Hydra- <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 worin R1 die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat, mit einer aromatischen, araliphatischen oder einer bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Carbonylverbindung kondensiert und das gebildete Hydrazon gleichzeitig oder nachträglich hydriert. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch ge- kennzeichnet, dass man die Kondensation mit einer aromatischen, araliphatischen oder bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen CarbonylverMndung durchführt, das gebildete Hydrazon mit Methyl-bzw.

   Athylmagnesiumhalogenid behandelt und das gebildete Additionsprodukt hydrolysiert.