AT217034B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten heterocyclischen Säurehydraziden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten heterocyclischen Säurehydraziden 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten heterocyclischen Säurehydraziden der allgemeinen Formel   I :     R1-CO-NH-NH-R2 (I),    worin R einen an den Kohlenstoffatomen gegebenenfalls durch Halogen-, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercapto-Gruppen substituierten Thiophen-, Pyrrol- oder N-Alkylpyrrolrest und   R2   einen Aralkylrest oder einen bis zu 7 Kohlenstoffatomen enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, sowie von deren Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man in eine Säure der allgemeinen Formel II :

     Ri-COOH (II)    oder eines ihrer funktionellen Derivate den   Rest -NH-NH-R2   durch direkte oder stufenweise Kondensation einführt, indem man die Säure bzw. ihre Derivate mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel III :   H2N-HN-R2 (111),    wobei R1 und   R   die obige Bedeutung haben, direkt zum Säurehydrazid umsetzt, oder mit Hydrazin umsetzt und in die erhaltenen Hydrazide den Rest R2 durch Hydrazonbildung und nachfolgende Umwandlung der Azomethinbindung in die Einfachbindung einführt und die erhaltenen substituierten Hydrazide gegebenenfalls in ein Salz überführt. 



   Der in der obigen Formel verwendete Rest R2 bezieht sich vorzugsweise auf niedere Alkylreste, wie z. B. Äthyl, Isopropyl, n-Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, auf Cycloalkylreste, wie z. B. Cyclopropyl, und auf Benzyl. Als N-Alkylreste der Alkylpyrrolgruppe sind niedere Alkylreste, insbesondere Methyl und Äthyl, bevorzugt. Geeignete Substituenten an den Kohlenstoffatomen der Pyrrol- bzw. Thiophenreste stellen z. B. niedere Alkylgruppen, insbesondere Methyl, Äthyl und Propyl, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy und Äthoxy, und Halogenatome, wie Chlor und Brom, dar. 



   Zur Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird beispielsweise ein an einem beliebigen Kohlenstoffatom durch eine Carboxylgruppe substituiertes Thiophen, Pyrrol oder N-Alkyl-pyrrol mit einem substituierten Hydrazin in Gegenwart eines N, N'-disubstituierten Carbodiimides kondensiert. Zur Umsetzung können direkt die Säuren oder deren Salze verwendet werden. Eine Umwandlung in die reaktionsfähigeren Ester, Halogenide, Anhydride usw. erübrigt sich. Die als Kondensationsmittel verwendeten N, N'-disubstituierten Carbodiimide können z. B. durch Behandlung disubstituierter Harnstoffderivate mit   p-Toluolsulfochlorid   in Pyridin hergestellt werden. Bei der erfindungsgemässen Reaktion werden die entsprechenden Harnstoffderivate zurückgewonnen. Durch Verwendung geeignet substituierter Carbodiimide, z.

   B. von N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, erhält man als Nebenprodukte Harnstoffderivate, welche vom Reaktionsprodukt leicht abgetrennt werden können. Die Reaktion kann z. B. bei einer Temperatur zwischen 0 und 50  C, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur, durchgeführt werden. Es kann zweckmässig ein Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Acetonitril, als auch Wasser gewählt werden. 



   Es können nach der eingangs erstgenannten Verfahrensweise die neuen substituierten heterocyclischen Säurehydrazide nach an sich bekannten Methoden einstufig direkt gewonnen werden. Man kann z. B. ein reaktionsfähiges Säurederivat einer Thiophen-, Pyrrol- oder N-Alkyl-pyrrolcarbonsäure, wie einen Ester, ein Halogenid, ein Anhydrid oder das Amid, gegebenenfalls unter Erwärmen mit einem substituierten Hydrazin kondensieren. Nach einer weiteren Ausführungsform kann man die aus den Thiophen- oder Pyrrolcarbonsäuren mit den Hydrazinen der Formel III gebildeten Salze auf hohe Temperaturen erhitzen. 

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   Nach der eingangs zweitgenannte Methode setzt man ein durch Umsetzung mit Hydrazin gewonnenes Thiophen- oder Pyrrolcarbonsäurehydrazid mit einer Carbonylverbindung um und reduziert das gebildete Hydrazon, wobei andere im Molekül vorhandene ungesättigte Gruppen mithydriert werden können. 



  Die Reduktion kann beispielsweise gleichzeitig oder nachträglich mittels Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, wie z. B. Platinoxyd, Palladiumkohle usw., vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen werden. Gemäss einer andern Ausführungsform können die gebildeten Hydrazone auch mittels komplexer Metallhydride, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid usw. reduziert werden. Nach einer weiteren Methode setzt man ein Säurehydrazid mit einer Carbonylverbindung um, behandelt das gebildete Hydrazon mit einer Grignardverbindung und hydrolisiert das entstandene Additionsprodukt.   Als GrignardverbindungverwendetmanvorzugsweiseMethyl-oderÄthylmagnesiumhalogenide.   



   Als bevorzugte Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren heterocyclischen Säurehydrazide können genannt werden : 
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 mit anorganischen wie mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,   Jodwasserstoffsäure,   mit andern Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfosäure,   Äthansulfbsäure,   Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung des Hydrazinderivates mit einem Überschuss der entsprechenden Säure hergestellt. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen und deren Salze hemmen die   Monoaminoxydase ;   einzelne Vertreter zeichnen sich durch ihre ausgeprägte antidepressive Wirksamkeit aus und wirken bei Kachexie gewichtssteigernd. Sie stellen damit eine wertvolle Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar. 



   Beispiel 1   : 1- (2'-Thenoyl) -2-isopropyl-hydrazin :  
400 g Thiophen-2-carbonsäuremethylester, 400 cm3 Alkohol und 266 cm3   100%   Hydrazinhydrat werden vermischt und 20 Stunden bei Zimmertemperatur und 4 Stunden im Eisbad stehen gelassen. Das auskristallisierte Thiophen-2-carbonsäurehydrazid wird abfiltriert, mit kaltem Alkohol gewaschen und getrocknet ; es schmilzt bei   135-137  C.   



   250 g Thiophen-2-carbonsäurehydrazid werden in 1000 cm3 Aceton 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. 



  Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Aceton/Petroläther   um ;   Schmelzpunkt   108-109  C.   



   130 g des so erhaltenen 1-(2'-Thenoyl)-2-isopropylidenhydrazins werden in 1000cm3 Äthanol unter Zusatz von 6 g Platinoxyd und 30 g Aktivkohle bei einer Temperatur von 40   C und einem Wasserstoffdruck von 20 atm bis zur Aufnahme von einem Äquivalent Wasserstoff hydriert. Das Reaktionsgemisch wird durch Filtration vom Katalysator abgetrennt, eingedampft und der kristalline Rückstand aus Essig- 
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    ;4,   2 g 1-(3'-Thenoyl)-2-isopropyliden-hydrazin (hergestellt aus Thiophen-3-carbonsäurehydrazid durch Kochen mit Aceton gemäss den Angaben in Beispiel 1; Schmelzpunkt 121 C) werden in 50 cm3 

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 Äthanol gelöst und wie in Beispiel l in Gegenwart von 0, 3 g Platinoxyd und 2 g Aktivkohle hydriert. Das Hydrierungsprodukt schmilzt nach der Umkristallisation aus Äther bei 123  C. 



   Beispiel 3   : l- (2'-Thenoyl)-2-benzyl-hydrazin :     l2, 8 g Thiophen-2-carbonsäure   werden in 300 cm3 Acetonitril gelöst, mit 10, 1 g Triäthylamin und 15, 85 g Benzylhydrazinmonohydrochlorid versetzt und eine halbe Stunde verrührt. Dann werden 20, 63 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben, wobei die Temperatur zu Beginn durch schwaches Kühlen unter   300 C   gehalten wird. Nach 4stündigem Rühren wird von ausgeschiedenem N, N'-Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst und die Ätherlösung erschöpfend mit 3 n Salzsäure extrahiert. Dieser Auszug wird durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge auf pH 9-10 gebracht und mit Äther extrahiert.

   Der Ätherextrakt wird eingedampft und der Rückstand 
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 hergestellten   l- (Pyrrol-2'-carbonyl)-2-isopropyliden-hydrazins   (Schmelzpunkt 182   C) werden in 1000 cm3 Äthanol gelöst und in Gegenwart von 0, 5 g Platinoxyd bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zur Aufnahme von einem Äquivalent Wasserstoff hydriert. Das Hydrierungsprodukt kristallisiert zum Teil aus und wird durch leichtes Erwärmen wieder in Lösung gebracht, damit der Katalysator abfiltriert werden kann. Aus dem eingeengten Filtrat kristallisiert das   l- (Pyrrol-2' -carbonyl) -2-isopropyl-hydrazin   in Form von feinen Nadeln aus ; Schmelzpunkt   211-212  C.   



   Beispiel 5   : l- (2'-Thenoyl)-2- (1'-benzyläthyl)-hydrazin :  
14 g Thiophen-2-carbonsäurehydrazid werden in 50 cm3 Alkohol gelöst und mit 13 g Benzylmethylketon 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen auf 0   C kristallisiert das   1- (2'- Thenoyl) -2-     (1'-benzyläthyliden) -hydrazin aus ;   Schmelzpunkt   136-138  C.   



   23 g des so erhaltenen   1- (2'-Thenoyl)-2- (1'-benzyläthyliden)-hydrazins   werden in 700 cm3 absolutem Äther unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser langsam mit einer Lösung von 2, 6 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 cm3 absolutem Äther versetzt. Anschliessend wird während 5 Stunden weitergerührt, wobei man die Temperatur auf 20   C ansteigen lässt. Nach vorsichtiger Zugabe von 7 cm3 Wasser wird eine halbe Stunde unter Rückfluss gekocht und von Ungelöstem abfiltriert. Der Rückstand wird nochmals mit Äther ausgekocht und filtriert. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand dreimal mit je 300 cm3 3n Natronlauge behandelt. Die alkalischen Extrakte werden durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf   pH 8-9   gebracht und das sich abscheidende Öl in Äther aufgenommen.

   Die Ätherlösung wird getrocknet und mit alkoholischer Salzsäure versetzt, worauf ein kristalliner Niederschlag ausfällt. Dieser wird abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert, wobei man das Hydrochlorid des   1- (2'- Thenoyl) -2-     (l'-benzyläthyl)-hydrazins   vom Schmelzpunkt   233-2350 Cerhält.   



   Das erhaltene Hydrochlorid wird in einem Wasser/Äthergemisch mit soviel Natronlauge geschüttelt, dass das PH der Wasserschicht zwischen 8 und 9 liegt. Die Ätherschicht wird nun abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Bei der Destillation erhält man bei 145  C/0, 005 mm   1- (2'-Thenoyl)-2- (1'-benzyläthyl)-   hydrazin als farblose zähe Flüssigkeit. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten heterocyclischen Säurehydraziden der allgemeinen Formel :   R1-CO-NH-NH-R2   (I), worin R1 einen an den Kohlenstoffatomen gegebenenfalls durch Halogen-, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercapto-Gruppen substituierten Thiophen-, Pyrrol-oder N-Alkyl-pyrrolrest und R2 einen Aralkylrest 
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 in eine Säure der allgemeinen Formel :   R1-COOH   (II) oder eines ihrer funktionellen Derivate den   Rest-NH-NH-R,   durch direkte oder stufenweise Kondensation einführt, indem man die Säuren bzw. ihre Derivate mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel :

     H2N-NH-R2 (111),    wobei R1 und R2 die obige Bedeutung haben, direkt zum Säurehydrazid umsetzt, oder mit Hydrazin umsetzt und in die erhaltenen Hydrazide den Rest R2 durch Hydrazonbildung und nachfolgende Umwandlung der Azomethinbindung in die Einfachbindung einführt und die erhaltenen substituierten Hydrazide gegebenenfalls in ein Salz überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass R2 den Benzylrest darstellt. <Desc/Clms Page number 4>

   3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass R2 den Äthyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.

   Butyl-, tert. Butylrest darstellt.

   4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass R2 den Cyclopropylrest darstellt.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation der Säure mit einem substituierten Hydrazin in einem Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen 15 und 300 C und in Gegenwart eines Carbodiimides vornimmt.

   6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das mit Hydrazin erhaltene Säurehydrazid mit einer aromatischen araliphatischen, oder einer bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Carbonylverbindung kondensiert und das gebildete Hydrazon gleichzeitig oder nachträglich hydriert wird.