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Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazinderivaten
Es wurde gefunden, dass man zu neuen Hydrazinderivaten der allgemeinen Formel I :
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worin Ri Alkyl und R2, Rg und R4 Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, und deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren gelangen kann, indem man l-Alkyl-4-piperidyl-hydrazine der allgemeinen Formel II :
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worin R. obige Bedeutung besitzt, mit einer aliphatischen Oxo-Verbindung umsetzt, das entstandene Hydrazon durch Behandeln mit reaktionsfähigen Derivaten organischer Carbonsäuren der allgemeinen Formel III :
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worin R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen und X für die Carboxylgruppe oder eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht, acyliert und aus dem so entstandenen acylierten Hydrazon die Alkylidengruppe abspaltet, worauf man gewünschtenfalls das Endprodukt mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt. Die erfindunggemäss herstellbaren neuen Hydrazinderivate (Formel I) tragen am gleichen Stickstoffatom eine Acyl- und eine l-Alkyl-piperidyl-4-Gruppe.
Der erste Verfahrensschritt bei der Herstellung der neuen Endstoffe besteht, wie erwähnt, darin, dass man ein (l-Alkyl-piperidyl-4)-hydrazin (Formel II), z. B. (l-Methyl-piperidyl-4)-hydrazin mit einem aliphatischen Keton oder Aldehyd umsetzt.
Vorzugsweise verwendet man hiefür ein bei
Zimmertemperatur flüssiges Keton, z. B. Aceton, wobei zur Ausführung der Reaktion das Hydrazin- derivat im Keton unter Kühlung oder bei
Zimmertemperatur aufgelöst wird. Zur Vervoll- ständigung der Reaktion kann die Lösung noch eine Zeitlang auf erhöhter Temperatur gehalten werden. Das gewünschte Hydrazon wird beim
Eindampfen als Rohprodukt erhalten. Es muss zur Acylierung (zweiter Verfahrensschritt) nicht weiter gereinigt werden. Für die Acylierung löst man das Hydrazon in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform, Tetrahydrofuran, und versetzt die Lösung langsam mit dem Acylierungsmittel, z. B. Acetylchlorid. Die Reaktion vollzieht sich in der Kälte oder bei Zimmertemperatur. Es ist im allgemeinen nicht nötig, das Reaktionsgemisch zu erwärmen.
Nach Entfernen der sauren Nebenprodukte aus der Reaktionslösung kann das acylierte Hydrazon durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen und durch Destillation im Vakuum und bzw. oder Umkristallisieren gereinigt werden. Zur Abspaltung der Alkyliden-Gruppe (dritter Verfahrensschritt) müssen Bedingungen gewählt werden, die die N-Acyl-Gruppe intakt lassen. Es wurde gefunden, dass die Alkyliden-Gruppe durch alkanolischen Chlorwasserstoff in der Kälte oder bei Zimmertemperatur glatt abgespalten wird, ohne dass die N-Acyl-Gruppe angegriffen wird.
Die nach dem vorliegenden Verfahren erhältlichen neuen M- (1-Alkyl-piperidyl-4)-M-acyl-hy- drazin-Derivate sind basische Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Zimmertemperatur kristallisierte Salze bilden. Sie lassen sich auf sehr mannigfaltige Art verwenden. Es sind sehr reaktionsfähige Keto-Reagentien. Sie bilden mit Aldehyden oder Ketonen Hydrazone, die dank der basischen Piperidin-Komponente mit Säuren kristallisierte, wasserlösliche Salze bilden können, was den Nachweis von Ketogruppen ermöglicht in Fällen, wo Phenylhydrazin und seine Substitutionsprodukte keine kristallisierten Hydrazone liefern. Ferner besitzen die neuen HydrazinDerivate interessante therapeutische Eigen-
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schaften.
Sie lassen sich ausserdem als Zwischenprodukte für die Herstellung von Medikamenten verwenden. In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert.
Beispiel l : M- (1-Methyl-piperidyl-4)-M-acetyl- hydrazin.
100 g (I-Methyl-piperidyl-4) -hydrazin werden in 300 cm3 Aceton unter Kühlung gelöst und die Lösung # Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Eindampfen der Lösung im Vakuum liefert das #-(1-Methyl-piperidyl-4)-#'-isopropyl- iden-hydrazin in quantitativer Ausbeute. Es kristallisiert beim Abkühlen in Nadeln. Das Rohprodukt wird nicht weiter gereinigt, sondern gleich acetyliert.
Die Lösung von 112, 7 g #-(1-Methyl-piperidyl- 4)-M'-isopropyliden-hydrazin in 200 cm3 Chloroform wird unter Rühren und Kühlung (Innentemperatur 0-10 ) tropfenweise mit 52 cm3 Acetylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung noch 4 Stunden ohne Kühlung weitergerührt, dann auf 0'abgekühlt, mit 20% iger, eiskalter Natronlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert. Nach einem kleinen Vorlauf geht M- (1-Methyl-piperidyl-4)-#-acetyl-#'-isopropyl- iden-hydrazin unter 0, 4 mm Hg bei 115-117 über.
Zur Charakterisierung kann eine Probe des Destillats mit methanolischer Salzsäure ins Hydrochlorid übergeführt werden, das, aus ÄthanolAceton-Äther umkristallisiert, oberhalb 160 unter starker Zersetzung (Schaumbildung) schmilzt.
Nach der Analyse handelt es sich um das Dihydrochlorid.
64, 5 g #-(1-Methyl-piperidyl-4)-#-acetyl-#'- isopropyliden-hydrazin werden in 300 cm3 90% igem Äthanol gelöst und in die Lösung unter Eiskühlung Chlorwasserstoff eingeleitet bis zur stark sauren Reaktion auf Kongopapier. Darauf wird die Lösung 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann im Vakuum eingedampft (ohne stark zu erwärmen), bis starke Kristallisation einsetzt. Beim Stehen entsteht nach kurzer Zeit ein fester Kuchen. Das Hydrochlorid wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, dann in Chloroform aufgeschlämmt und mit 20'"piger, eiskalter, mit Kochsalz gesättigter Natronlauge die Base freigesetzt. Die mit Natriumsulfat getrocknete Chloroformschicht wird im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther kristallisiert. Reines #-(1-Methyl-piperdyl-4)-#-acetyl- hydrazin schmilzt bei 74-76 .
Beispiel 2 : M- (1-Methyl-piperidyl-4)-M-di- äthylacetyl-hydrazin.
Die Lösung von 52, 06 g Cò- (l-Methyl-piperidyl- 4)-#'-isopropyliden-hydrazin (Herstellung s. Beispiel l, 1. Absatz) in 250 cm3 Chloroform wird unter Rühren und Kühlung tropfenweise mit 42, 0 g Diäthylessigsäurechlorid versetzt, dann
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gerührt, darauf auf 0'abgekühlt, mit 20% niger, eiskalter Natronlauge gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert : Nach einem kleinen Vorlauf geht unter 0, 4 mm Hg
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Lösung unter Eiskühlung Chlorwasserstoff eingeleitet bis zur stark sauren Reaktion auf Kongopapier. Nach einstündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung im Vakuum eingedampft (Wasserbadtemperatur 40 -), wobei ein dickes Öl zurückbleibt. Dieses wird in Chloroform aufgenommen und mit 20% figer, eiskalter, mit Kochsalz gesättigter Natronlauge die Base freigesetzt. Die mit Natriumsulfat getrocknete Chloroformschicht wird im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther um-
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Beispiel 3 : #-(1-Methyl-piperidyl-4)-#-piva- loyl-hydrazin.
100 g (1-Methyl-piperidyl-4) -hydrazin werden in 300 cm3 Aceton unter Kühlung gelöst und die Lösung Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Eindampfen der Lösung im Vakuum liefert das
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beim Abkühlen in Nadeln. Die Verbindung kann destilliert werden und siedet bei 68-70 /0, 3 mm Hg. Zur Acylierung wird jedoch das kristalline Rohprodukt direkt weiterverwendet.
Die Lösung von 71, 5 g - (1-Methyl-piperidyl- 4)-#'-isopropyliden-hydrazin in 300 cm3 Chloroform wird unter Rühren und Kühlung (Innentemperatur von 0 bis 5') mit einer Lösung von 50, 95 g Pivalinsäurechlorid in 50 cm3 Chloroform versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung 5 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt, dann mit 20% figer, eiskalter, mit Kochsalz gesättigter Natronlauge ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das N- (1-Methyl-piperidyl-4)-#-pivaloyl-#'-isopro- pyliden-hydrazin unter 0, 4 mm Hg bei 139-142 übergeht und in der Kälte kristallinisch erstarrt.
58, 77 g M- (1-Methyl-piperidyl-4)-co-pivaloyl- (u'-isopropyliden-hydrazin werden in 300 cm3 90% igem Äthanol gelöst und in die Lösung unter Eiskühlung Chlorwasserstoff bis zur kongosauren Reaktion eingeleitet. Darauf wird die Lösung 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen und im Vakuum eingedampft, wobei das Hydrochlorid kristallisiert. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, die Chloroformlösung mit 20"iger, auf-5'abgekühlter, mit Kochsalz gesättigter Natronlauge geschüttelt, über Natrium-
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sulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der kristalline Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. #-(1-methyl-piperidyl-4)- M-pivaloyl-hydrazin bildet glänzende Blättchen und schmilzt bei 120-122 .
Beispiel 4 : #-(1-Methyl-piperidyl-4)-#-n-pro- pionyl-hydrazin.
Die Lösung von 99, 35 g M- (l-Methyl-piperidyl- 4)-M'-isopropyliden-hydrazin (Herstellung s. Beispiel 3, 1. Absatz) in 250 cm3 Chloroform wird unter Rühren bei 0 tropfenweise mit 59, 3 g Propionylcblorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Die Aufarbeitung er-
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iden-hydrazin destilliert im Hochvakuum unter 0, 3 mm Hg bei 125-128 .
107, 34 g M- (1-Methyl-piperidyl-4)-M-propio- nyl-#'-isopropyliden-hydrazin werden in 500 cm3 90%igem Äthanol gelöst und wie in Beispiel 3 beschrieben hydrolysiert und aufgearbeitet. Der kristalline Rückstand, das M- (l-Methyl-piperidyl- 4)-M-propionyl-hydrazin, wird aus einem ÄtberMethylenchlorid-Petroläther-Gemisch umkristallisiert. Smp. 94-96 .
Beispiel 5 : M- (1-Methyl-piperidyl-4)-M-n- butyryl-hydrazin.
Die Lösung von 101, 1 g < ù- (1-Methyl-piperidy1- 4)-M'-isopropyliden-hydrazin (Herstellung s. Beispiel 3, 1. Absatz) in 300 cm3 Chloroform wird unter Rühren bei 0 tropfenweise mit 70, 5 g n-Buttersäurechlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung noch 4 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Man verfährt
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drazin destilliert im Hochvakuum unter 0, 35 mm Hg bei 132-133 . 100, 32 g M- (l-Methyl-piperidyl- 4)-#-n-butyryl-#'-isopropyliden-hydrazin werden in 500 cm3 90% igem Äthanol gelöst und wie in Beispiel 3 angegeben hydrolysiert und aufge-
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Beispiel 6 : #-(1-Isopropyl-piperidyl-4)-#- acetyl-hydrazin.
Zu einer Lösung von 4, 0 g Natrium in 50 cm 3 Methanol gibt man 20, 0 g (1-isopropyl-piperidyl- 4)-hydrazin-dihydrochlorid zu und erhitzt das Gemisch unter Rühren t Stunde am Rückfluss zum Sieden. Darauf lässt man unter Kühlung 40 cm3 Aceton zutropfen und erhitzt das Gemisch
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Nach dem Abkühlen mit Eis wird vom abgeschiedenen Kochsalz filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert. Das M- (l-Iso- propyl-piperidyl-4)-#'-isopropyliden-hydrazin destilliert unter 0, 8 mm Hg bei 70-105 und erstarrt in der Vorlage kristallin.
Die Lösung von 9, 49 g M- (l-Isopropyl-piperi- dyl-4)-#'-isopropyliden-hydrazin in 50 cm3 Chloroform wird unter Rühren und Kühlung (Innentemperatur von 0 bis 10 ) tropfenweise mit der Lösung von 3, 49 cm3 Acetylchlorid in 10 cm3 Chloroform versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt, dann mit 20%iger, auf -10 0 abgekühlter, mit Kochsalz gesättigter Natronlauge ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert,
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unter Eiskühlung Chlorwasserstoff eingeleitet, bis zur stark sauren Reaktion auf Kongopapier.
Nach einstündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung im Vakuum bei 12 mm Hg und bei einer Badtemperatur von 40 bis 50 fast zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchlorid-Lösung mit 20% iger, auf-10 abge- kühlter, mit Kochsalz gesättigter Natronlauge ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet
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piperidyl- 4) -umkristallisiert. Nadeln, Smp. 86-87 .
Beispiel 7: #-(1-Äthyl-piperidyl-4)-#-acetyl- hydrazin.
Zu einer Lösung von 4, 25 g Natrium in 50 cm3 Methanol gibt man 20, 0 g (1-Ätyl-piperidyl-4)hydrazin-dihydrochlorid zu und erhitzt das Gemisch 1 Stunde unter Rühren am Rückfluss zum Sieden. Darauf lässt man unter Kühlung 40 cm3 Aceton zutropfen, und erhitzt das Gemisch unter weiterem Rühren nochmals Stunde zum Sieden. Nach Abkühlen mit Eis wird vom ausgeschiedenen Kochsalz filtriert, und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet
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Äthy1-piperidyl-4) -ú)'- isopropyliden-4)-M'-isopropyliden-hydrazin in 100 cm3 Methylenchlorid wird unter Rühren und Kühlung (Innentemperatur von 0 bis 10 ) tropfenweise mit der Lösung von 6, 45'cm3 Acetylchlorid in 20 cm3 Methylenchlorid versetzt.
Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Die Aufarbeitung er-
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hydrazin destilliert im Hochvakuum unter 0, 09 mm Hg bei 106-113 .
16, 93 g #-(1-Äthyl-piperidyl-4)-#-acetyl-#'- isopropylidenhydrazin werden in 75 cm3 90%igem Äthanol gelöst und, wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben, hydrolysiert und aufgearbeitet.
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Beispiel *: #-(1-Methyl-piperidyl-4)-#-n-ca- proyl-hydrazin.
Die Lösung von 18, 73 g Cò- (1-Methy1-piperidyl- 4)-M'-isopropyliden-hydrazin in 100 cm3 Methylenchlorid wird unter Rühren und Kühlung mit einer Lösung von 14, 88 g n-Capronsäurechlorid in 25 cm3 Methylenchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 4 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt.
Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 6 an-
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äther umkristallisiert. Verwachsene Nadeln, Smp.
84-850.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazinderivaten der allgemeinen Formel I :
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worin Alkyl und R2, R3 und R4 Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, und deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Alkyl-4-piperidylhydrazine der allgemeinen Formel II :
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worin R obige Bedeutung besitzt, mit einer aliphatischen Oxo-Verbindung umsetzt, das entstandene Hydrazon durch Behandeln mit reaktionsfähigen Derivaten organischer Carbonsäuren der allgemeinen Formel III :
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worin R"R, und R4 obige Bedeutung besitzen und X für die Carboxylgruppe oder eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht, acyliert und aus dem so entstandenen acylierten Hydrazon die Alkylidengruppe abspaltet, worauf man gewünschtenfalls das Endprodukt mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.