AT218519B

AT218519B - Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazol-Derivaten

Info

Publication number: AT218519B
Application number: AT765560A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1959-10-14
Filing date: 1960-10-12
Publication date: 1961-12-11

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazol-Derivaten 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazol-Derivaten der allgemeinen Formel I : 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 man ein Acylessigsäurenitril der allgemeinen Formel 11 : 
 EMI1.3 
 worin R2 und   1)   die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Hydrazin-Derivaten der allgemeinen Formel   III :   
 EMI1.4 
 worin   R   obige Bedeutung besitzt, kondensiert. 



   Erfindungsgemäss werden die neuen, in l-Stellung durch den   N-Alkyl-4-piperidyl-Rest   und in 4-Stellung durch einen heterocyclischen Rest substituierten 5-Aminopyrazol-Derivate beispielsweise wie folgt hergestellt : Man versetzt unter Rühren bei Raumtemperatur die Suspension eines Acylessigsäurenitrils der Formel II, beispielsweise   a-Propionyl-thienyl- (2) -acetonitril,   in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, z. B. Eisessig, mit der Lösung eines Hydrazin-Derivates, beispielsweise N-Methyl-piperidyl- - 4-hydrazin, im gleichen Lösungsmittel. Zur Vervollständigung der Reaktion wird anschliessend noch 

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 zirka 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird das gewünschte Endprodukt nach bekannten Methoden aufgearbeitet und z.

   B. durch Destillation im Hochvakuum isoliert und gegebenenfalls durch Kristallisation gereinigt. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Pyrazol-Derivate sind bei Raumtemperatur kristallin oder flüssig und lassen sich im Hochvakuum unzersetzt destillieren. Es sind basische Verbindungen, die mit anorganischen und organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte wasserlösliche Salze bilden. 



   Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten neuen Pyrazol-Derivate sind auf Grund ihrer ausgezeichneten pharmakodynamischen Eigenschaften zur Verwendung als Heilmittel in hohem Masse geeignet. So wirken sie bei geringer Toxizität antiphlogistisch, analgetisch, antipyretisch, adrenolytisch und besitzen insbesondere eine spezifische antirheumatische Wirkung.   Ausserdem zeichnen sich   einige der Verbindungen durch serotoninhemmende Wirkung aus. 



   Bei der Prüfung auf antiphlogistische (entzündungshemmende) Wirkung am   formalinödem   der Rattenpfote konnte beispielsweise durch subcutan Verabreichung von 
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    : l- (N-MethyI-piperidyl-4')-3-methyl-4- (thienyl-2")-5-amino-pyrazolIll   : 1-(N-Isopropyl-piperidyl-4')-3-äthyl-4-(thienyl-2")-5-amino-pyrazol folgende durchschnittliche Hemmung des Formalinödems erreicht werden (Tabelle I) :

   
Tabelle I 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Durchschnittliche <SEP> Hemmung <SEP> des <SEP> Formalinödems
<tb> in <SEP> 0 <SEP> nach <SEP> Verabreichung <SEP> von
<tb> 5 <SEP> mg/kg <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> 20 <SEP> mg/kg <SEP> 50 <SEP> mg/kg
<tb> I <SEP> -9, <SEP> 7 <SEP> -11, <SEP> 4 <SEP> -14, <SEP> 4 <SEP> -11. <SEP> 8
<tb> 11-2, <SEP> 1-12, <SEP> 7-11, <SEP> 2-28, <SEP> 7
<tb> III <SEP> -5,2 <SEP> -11,4 <SEP> -13,8 <SEP> -19,9
<tb> 
 
 EMI2.3 
 : ;

   ubcutaner VerabreichungIII zeigt die folgende Tabelle H :
Tabelle II 
 EMI2.4 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Hemmung <SEP> des <SEP> Serotoninödems <SEP> nach <SEP> subcutaner <SEP> Verabreichung <SEP> von
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP> 1 <SEP> mg/kg <SEP> 2 <SEP> mg/kg <SEP> 10 <SEP> mg/hg <SEP> 20 <SEP> mg/kg <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 100 <SEP> mg/kg
<tb> I <SEP> - <SEP> 7, <SEP> 1 <SEP> -15, <SEP> 0 <SEP> -17, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> II <SEP> -5,8 <SEP> -8,6 <SEP> -18,1 <SEP> -167 <SEP> 18,1 <SEP> -24, <SEP> 6
<tb> III <SEP> -1, <SEP> 6 <SEP> -6, <SEP> 6 <SEP> -18, <SEP> 0 <SEP> -19, <SEP> 4 <SEP> -11, <SEP> 4
<tb> 
 
Durch die in den Tabellen I und II angegebenen negativen Prozentzahlen wird zum Ausdruck gebracht, um wieviel Prozent das Ödem bei vorbehandelten Tieren schwächer auftritt als bei unbehandelten Kontrolltieren. 
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   Da die neuen Pyrazol-Derivate mit anorganischen und organischen Säuren sehr leicht in wasserlösliche Salze überführbar sind, stehen der Therapie Pyrazol-Derivate zur Verfügung, die sich durch besonders gute Resorbierbarkeit, so auch in per os zu verabreichenden Anwendungsformen,   z. B.   Tabletten, aus- 

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 zeichnen. Ferner gestaltet sich dadurch die Herstellung hochkonzentrierter Lösungen, die in vielen Fällen für die parenterale Stosstherapie unentbehrlich sind, besonders einfach. Darüber hinaus können die verfahrensgemäss hergestellten Pyrazol-Derivate auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden. 



   Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Acylessigsäurenitrile der Formel II werden, sofern sie noch nicht bekannt sind, in bekannter Weise hergestellt, indem man beispielsweise Thienyl- (2)-acetonitril oder Pyridyl- (3)-acetonitril in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit Essigsäure-, Pro-   pionsäure-oder   Valeriansäureestern umsetzt. 



   Die als Ausgangsmaterialien zur Verwendung gelangenden Hydrazin-Derivate der Formel III, worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, können hergestellt werden, indem man ein N-Alkyl-4-piperidon mit einem Monoacyl-hydrazin kondensiert, das entstandene Acyl-hydrazon katalytisch zum acylierten Hydrazin-Derivat reduziert und die Acylgruppe mit einer wässerigen Mineralsäure in der Wärme abspaltet. 



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, sind die Temperaturen in Celsius-Graden angegeben. 



  Die Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert. 



    Beispiel 1 : 1- (N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl-4- (thienyl-2")-5-amino-pyrazol.    



   Eine Lösung von 16, 0 g a-Acetyl-thienyl- (2)'-acetonitril und 12,5 g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin in 225 cm abs. Äthanol wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen und anschliessend 3 Stunden am   Rückfluss   zum Sieden erhitzt. Darauf wird das Äthanol im Vakuum abgedampft und der schwarzbraune, dickfltissige Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das l- (N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl-   - 4- (thienyl-2") -5-amino-pyrazol   zwischen 179 und 2100 bei 0, 1 mm Hg überdestilliert und in der Vor- 
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 die Temperatur 300 nicht übersteigt. Anschliessend wird das dunkle, graubraune Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur weitergeführt, und darauf der Eisessig im Vakuum bei zirka 400 abdestilliert.

   Der Rückstand wird in 250   C3   Wasser aufgenommen und die wässerige Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und gesättigt, wobei sich eine dunkelbraune, harzartige Masse ausscheidet. 



  Man extrahiert mit insgesamt 700 cm3 Chloroform, trocknet die vereinigten Chloroformextrakte über Magnesiumsulfat und entfernt das Chloroform im Vakuum. Der kristalline Rückstand, das l- (N-Methyl-   - piperidyl-4')-3-äthyl-4- (thienyl-2")-5-aminopyrazol, wird   aus Benzol umkristallisiert und schmilzt dann bei   129 - 1300.   



   Das als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangende a-Propionyl-thienyl- (2)-acetonitril wird hergestellt, indem man Thienyl- (2)-acetonitril in äthanolischer Lösung in Gegenwart von Natriumäthylat mit   Propionsäureäthylester   umsetzt. Smp.   89 - 910   aus   Äther/Petroläther.   



    B eis pi el 3 : 1- (N-Isopropyl-piperidyl-4') -3-äthyl-4- (thienyl-2") -5-amino-pyrazol.    



   Zu einer Suspension von 5,4 g a-Propionyl-thienyl- (2) -acetonitril in 13 cm3 Eisessig lässt man unter Rühren eine Lösung von 4, 75 g N-Isopropyl-piperidyl-4-hydrazin in 13 cm3 Eisessig so zutropfen, dass die Temperatur 500 nicht übersteigt. Anschliessend wird das dunkle, graubraune Reaktionsgemisch noch 
 EMI3.2 
 
Der RückstandÖl übergeht. 



   Das Destillat wird nun in wenig Methanol gelöst und mit der berechneten Menge einer methanolischen Maleinsäurelösung versetzt. Man konzentriert die Lösung im Vakuum und gibt dann langsam Äther zu, wobei sich das 1-(N-Isopropyl-piperidyl-4')-3-äthyl-4-(thienyl-2")-5-amino-pyrazol-bis-maleinat kristallin ausscheidet. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol/Äther schmilzt das Amino- - pyrazol-Derivat bei   131 - 1320.   



   Das Ausgangsmaterial, das a-Propionyl-thienyl- (2) -acetonitril, wurde wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt. 



   Beisopiel4 :1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-n-butyl-4-(thienyl-2")-5-amino-pyrazol. 



   Zu einer Suspension von   5,   1   g a-Valeroyl-thienyl- (2) -acetonitril   in 12 cm3 Eisessig lässt man unter Rühren innerhalb 20 Minuten eine Lösung von 3,2 g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin in 12 cm3 Eisessig so zutropfen, dass die Temperatur 500 nicht übersteigt. Anschliessend wird die dunkelbraune Reaktionslösung 

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 noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur weitergeführt und darauf der Eisessig im Vakuum bei   40 - 500   abdestilliert. Der Rückstand wird in 120   cm3   Wasser aufgenommen und die wässerige Lösung unter Eiskühlung mit Pottasche alkalisch gestellt und gesättigt, wobei sich eine dunkelbraune, harzartige Masse ausscheidet.

   Man extrahiert mit total 150 cm3 Chloroform, trocknet die vereinigten Chloroformextrakte über Magnesiumsulfat und entfernt das Chloroform im Vakuum. Der Rückstand wird destilliert, wobei das   l- (N-Methyl-piperidyl-4')-3-n-butyl-4- (thienyl-2")-5-amino-pyrazol   bei einer Luftbadtemperatur von 180 bis 2100 bei 0,01 mm Hg übergeht. 



   Zur Herstellung des Bis-maleinats wird das gelbbraune dickflüssige Destillat in 10   cm3   abs. Äthanol aufgenommen und mit einer Lösung von 4,   3 g   Maleinsäure in 10   cm 3   abs. Äthanol versetzt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert den kristallinen Rückstand, das   l- (N-Methyl-pipe-   
 EMI4.1 
 gestellt, indem man Thienyl- (2)-acetonitril in äthanolischer Lösung in Gegenwart von Natriumäthylat mit Valeriansäureäthylester umsetzt. Smp. 70 - 720 aus Äther/Petroläther. 
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 tur 400 nicht übersteigt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei Zimmertemperatur wei-   tergeruhrt,   über Nacht stehengelassen und darauf der Eisessig im Vakuum bei   40 - 500   abdestilliert.

   Der Rückstand wird in 100   cm   Wasser aufgenommen, mit insgesamt 120   cm3   Äther gewaschen, die wässerige Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und gesättigt und mit insgesamt 180 cm3 Chloroform extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Chloroform im Vakuum abgedampft und der kristalline Rückstand, das 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl-4-(pyridyl-3")-5-amino-pyrazol, aus Essig- 
 EMI4.3 
 - 1900.renitrils wird hergestellt, indem man Pyridyl- (3)-acetonitril in   äthanolischer   Lösung in Gegenwart von Natriumäthylat mit Essigsäureäthylester umsetzt.

   Smp. zirka 2750   (Zers.).   Behandeln des Natrium-Salzes mit Eisessig ergibt das   ct- (Pyridyl-3)-acetessigsäurenitril.   Smp.   194 - 1960.   

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE ; EMI4.4 EMI4.5 EMI4.6 oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acylessigsäurenitril der allgemeinen Formel II : EMI4.7 worin R-und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Hydrazin-Derivaten der allgemeinen Formel III : <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 worin R obige Bedeutung besitzt, kondensiert, worauf die erhaltenen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden können.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man α-(Pyridyl-3)-acetessigsäurenitril der Formel IV : EMI5.2 mit N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin der Formel V : EMI5.3 kondensiert.