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Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Furazanderivate.
Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher
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sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Sie wirken zentraldämpfend, antikonvulsiv und muskelrelaxierend.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Beruhigung von schwachen Erregungszuständen und zur Behebung der Muskelsteife, z. B. bei rheumatischen Erkrankungen, Fibrositis, Bursitis, Myositis, Spondylitis, Discopathien und Torticollis, verwendet werden.
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men.
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher
R und R die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und
X einen Acylrest einer organischen Säure, insbesondere einer Carbonsäure, oder den Rest eines
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monofunktionellen Derivats der Kohlensäure bedeutet, hydrolysiert.
X kann als Acylrest einer Carbonsäure z. B. der Formyl-, Acetyl- oder Benzoylrest sein. Ferner kann X als Rest eines monofunktionellen Derivats der Kohlensäure auch eine Alkylcarbonylgruppe, wie die Methoxycarbonyl-oder Äthoxycarbonylgruppe, oder auch eine Aryloxycarbonylgruppe, wie die Phenoxycarbonyloxygruppe, bedeuten.
Die Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel II wird z. B. mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxyds, Erdalkalimetallhydroxyds oder einer Mineralsäure, vorzugsweise in einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel, vorgenommen.
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Salzsäure oder Schwefelsäure. Als hydroxydgruppenhaltige Lösungsmittel konnen Wasser oder niedere Alkanole, wie z. B. Methanol oder Äthanol, eingesetzt werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können z. B. hergestellt werden, indem man ein im Benzolkern gemäss der Bedeutung für R, undR, substituiertes Phenacyl-chlorid oder-bromid unter Einwirkung von gasförmigem Ammoniak mit einem niederen Alkanoylamid reagieren lässt. Man erhält so ein im Benzolkem gemäss der Definition für R, und R2 substituiertes 2-AlkyI-4-phenyl-imidazol, welches mit einem niederen Alkylnitrit zum entsprechenden 2-Alkyl-4-phenyl-5-nitroso-imidazol der allgemeinen Formel
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in welcher R und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und R3' einen niederen Alkylrest bededtet, umgesetzt wird.
Durch Weiterbehandeln dieser Nitrosoverbindung mit Hydroxylamin öffnet sich der Imidazo1ring und es bildet sich ein 3-Benzoyl-5-alkyl-1-oxa-2, 4-diazol-oximentsprechend der allgemeinen Formel
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in welcher
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v/eiterkochen im Re-aktiongemisch direkt zu den 4-Alkanoylamino-3-phenylfurazanen entsprechend der allgemeinen toimel II umgewandelt werden.
Ausgangsverbindul1gen der allgemeinen Formel II, in denen X der Formylrest ist, können in einfacher Weise hergestellt werden, indem man ein substituiertes 4-Phenyl-5-nitroso-imidazoI & fit-, p, : L.- chend der allgemeinen Formel
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durch Erhitzen mit Hydroxylamin in wässerig-alkanolischer Lösung zum entsprechenden, unter die allgemeine Formel II fallenden 3-Phenyl-4-formylamino-furazan umwandelt.
Weiter können Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in denen X ein monofunktionelles Derivat der Kohlensäure darstellt, erhalten werden, indem man einen im Benzolkem gemäss der Bedeutung für R und R substituierten Benzoyiessigsäure-alkylester mit Hydroxylamin umsetzt. Man erwirkt so den Ringschluss zu einem im Benzolkem entsprechend der Bedeutung von R, und R2 substituierten
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carbonatlösung lagert sich diese Verbindung zur 3-Phenyl-furazan-4-yl-carbonsäure der allgemeinen Formel
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in welcher R und R die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, um.
Durch sukzessiveReaktion dieser Säure mit Thionylchlorid, absolutem Alkohol, Hydrazinhydrat und salpetriger Säure kann man diese Verbindung zum entsprechenden 3-Phenyl-furazan-4-yl-carbon- säure-azid verwandeln, welches man dann mit einem niederen Alkanol unter Stickstoffabgabe, nachder
Methode von Curtius, zum entsprechenden substituierten 3-Phenyl-furazan-4-yl-carbaminsäure-alkyl- ester abbaut, welcher unter die allgemeine Formel II fällt.
Die neuen Wirkstoffe 1 können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Die täglichen
Dosen bewegen sich zwischen 50 und 6000 mg.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 60 und 90% einer Verbindung der allgemeinen Formel L Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirk- stoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminaiapu1ver oder Citruspulpenpulver ;
Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder
Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten, zu Tabletten oder zu Dragée - Kernen.
Letz- tere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen
Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zuge- fügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche
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Kombinationcholat, Morpholin-desoxycholat, Äthanolamincholat, Inositphosphatid- und ölarme Lecithinpräparate, jegebenenfalls mit partiellen Glyceriden von höheren Fettsäuren, wie Mono- oder Diolein, und/oder
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deren Polyoxyäthylenderivate. Besonders geeignet-ist eine Dispersion von 1 bis Xo Wirkstoff und 10 bis 251o Polyoxyäthylenderivat der Ricinolsäure oder ihrer Glyceride in Wasser.
Die folgende Vorschrift soll die Herstellung von Tabletten näher erläutern :
50,000 kg 3-Amino-4- (3, 4-xyly1) -furazan werden mit 2,000 kg getrockneter Kartoffelstärke vermischt. Die erhaltene Masse wird mit 1, 200 kg Stearinsäure in 41 Äthanol befeuchtet und während 15 min gemischt. Dann fügt man 1, 200 kg Gelatine in 16 1 destilliertem Wasser zu und knetet die Masse während 20 min. Sobald sie genügend feucht ist, wird sie durch ein Sieb granuliert (25 Maschen/cm2) und getrocknet. Die getrockneten Granulate werden erneut gesiebt (60 Maschen/cm ?) und anschliessend mit 4,000 kg Kartoffelstärke, 1, 200 kg Talk und 0, 400 kg Natriumcarboxymethylcellulose während 1 h gemischt.
Die erhaltene Masse wird zu 100000 Tabletten von je 600 mg gepresst, von denen jede 500 mg aktive Substanz enthält.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : 100 mg N-[4- (0-Toly1) -furazan-3-yl]-acetamid werden in 1 ml 2n Natronlauge gelöst. Die erhaltene, farblose Lösung wird 30 min auf 800 erhitzt. Es fallen Öltropfen aus. Nach Abkühlen auf 00 kristallisiert das Öl aus. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet
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(o-tolyl)-furazanIn analoger Weise erhält man 3-Amino-4- (2, 6-xylyl)-furazan, Smp. 65 bis 660.
Das oben benötigte N- [4- (o-Tolyl)-furazan-3-yl]-acetamid wird wie folgt hergestellt : a) Ein Gemisch von 75 g o-Methylphenacylbromid und 64 g Acetamid wird langsam erhitzt. Bei 1700 Badtemperatur leitet man während 6 h in die Schmelze einen langsamen Strom von Ammoniak ein. Dann wird die Masse auf 300 g zerstossenes Eis gegossen und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit 11 In Salzsäure extrahiert. Das wässerig-saure Extrakt wird mit Aktivkohle entfärbt und mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt. Das ausgefallene 2-Methyl-4- (o-tolyl)-imidazol wird abfiltriert, getrocknet und aus EssigesterCyclohexan umkristallisiert. b) Zu einer eisgekühlten Lösung von 4, 1 g Natriummetall in 95 ml abs.
Alkohol gibt man 21, 1 g n-Butyl-nitrit und 36 g 2-Methyl-4- (0-to1y1) -imidazol Die erhaltene Lösung wird 2 h im Eisbad und 5 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird dann in ein Gemisch von 11 Wasser und 20 ml 2n Natronlauge gegossen und die erhaltene Suspension wird mit Äther dreimal extrahiert. Durch Verdampfen der organischen Phase erhält man 29 g Ausgangsmaterial zurück. Die wässerige alkalische Phase wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit einem Strom Kohlendioxyd neutralisiert. Das ausgefallene braune Produkt wird abfiltriert und getrocknet und durch kurzes Kochen mit Methylenchlorid gereinigt.
Man erhält so 6,7 g grünes 2-Methyl-4-nitroso-5- (0-tolyl) -imidazol. c) 2 g des nach b) erhaltenen Nitrosoderivats werden in 15 ml Äthanol suspendiert und mit einer Lösung von 1, 5 g Hydroxylammoniumchlorid in 6 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 5 min im Wasserbad bei 900 gehalten, wobei das grüne Nitrosoderivat in Lösung geht. Die braune Lösung wird eingedampft und mit Äther extrahiert. Man erhält in der organischen Phase 1, 6 g Rohprodukt. Durch mehrmalige Umkristallisation in Methanol erhält man das reine 3-Acetylamino-4- (o-tolyl)-furazan.