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Röntgenkontrastmittel
Es war bisher in der Mehrzahl der Fälle nicht möglich, mit einem per os anwendbaren Röntgenkontrastmittel, beispielsweise oc-Äthyl-p- (3-amino-2, 4, 6-trijodphenyl)-propionsäure (III) und ss-[3- (Dimethyl- aminomethylenamino) -2, 4, 6-trijodphenyl]-propionsäure (IV), das gesamte Gallensystem befriedigend röntgenographisch darzustellen ; nachteilig ist bei diesen bekannten schattengebenden Verbindungen insbesondere, dass sich mit ihnen die Gallengänge häufig nicht deutlich sichtbar machen lassen.
In den Bernsteinsäure-mono-2, 4, 6-trijod-3-amino-Nl-alkylaniliden der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der R einen niederen Alkylrest bedeutet, wurden nun neue Röntgenkontrastmittel gefunden, welche, peroral dargereicht, ausserordentlich rasch über die Gallenwege ausgeschieden werden ; sie sind daher zur Darstellung der Gallengänge besonders geeignet. Ferner wirkt sich die rasche Ausscheidung so aus, dass auch bei normaler Dosierung bereits nach 2-3 h eine gute Darstellung der Gallenblase möglich ist, d. h., die neuen Verbindungen eignen sich auch zur sogenannten Schnellcholecystographie. Dagegen zeigt, selbst bei Verabreichung der doppelten Normaldosis, beispielsweise Verbindung IV dieselbe Wirkung häufig erst nach etwa 4-5 h.
Gegenüber den oben erwähnten Substanzen III und IV weisen die in den erfindungsgemässen Röntgenkontrastmitteln enthaltenen Verbindungen zudem noch eine geringere intravenöse Toxizität auf. Diese Eigenschaft, im Verein mit guter Gallenverteilung bei gleichzeitiger kräftiger Schattengebung, macht die neuen Verbindungen selbstverständlich auch für die übliche Darstellung der Gallenblase brauchbar.
Die als Röntgenkontrastmittel erfindungsgemäss wirksamen Säuren können in freier Form und als Salze mit therapeutisch verwendbaren anorganischen und organischen Basen, beispielsweise als Salze des Lithiums, Natriums, Magnesiums, Äthanolamins, Diäthanolamins, Morpholins und Methylglukamins, verwendet werden. Zur Applikation eignen sich die in der galenischen Pharmazie üblichen Darreichungsformen, wie z. B. Suspensionen, Dragées, Tabletten und Kapseln, in denen die neuen Verbindungen allein oder zusammen mit Trägersubstanzen enthalten sein können.
Die folgende Tabelle bringt einen Vergleich der Natriumsalze des Bernsteinsäure-mono-2, 4, 6-trijod- 3-amino-Nl-äthylanilids (I) und des Bernsteinsäure-mono-2,4,6-trijod-3-amino-N1-methylanilids (II) mit den eingangs erwähnten Verbindungen II, IV und dem als Ausgangsmaterial für I verwendeten Bern- steinsäure-mono-2, 4, 6-trijod-3-amino-anilid (V).
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<tb>
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Gallenverteilung <SEP> in <SEP> % <SEP> nach <SEP> 100 <SEP> mg/kg <SEP> intraduodenal
<tb> Verbindung <SEP> LD, <SEP> i. <SEP> v. <SEP> Ratte, <SEP> nach
<tb> Nr.: <SEP> mg/kg:
<tb> 0,5h <SEP> 1h <SEP> 2h <SEP> 3h <SEP> 4h
<tb> 1 <SEP> 720 <SEP> 18 <SEP> 45 <SEP> 74 <SEP> 85 <SEP> 89
<tb> il <SEP> 550 <SEP> 26 <SEP> 60 <SEP> 82 <SEP> 87 <SEP> 89
<tb> in <SEP> 390 <SEP> 7 <SEP> 25 <SEP> 57 <SEP> 70 <SEP> 77
<tb> IV <SEP> 440 <SEP> 6 <SEP> 17 <SEP> 46 <SEP> 69 <SEP> 82
<tb> V <SEP> 200 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 9 <SEP> 15 <SEP> 21
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Die neuen kernjodierten Bernsteinsäure-mono-3-amino-N1-alkylanilide kann man nach an sich bekannten Methoden herstellen ;
man setzt entweder 3-Nitro-N-alkylanilin mit Bernsteinsäureanhydrid um, reduziert die Nitrogruppe zur Aminogruppe und jodiert schliesslich im Kern oder man jodiert das Bernsteinsäure-mono-3-amino-anilid im Kern und alkyliert danach am NI.
Beispiel l : 1, 25 kg Bernsteinsäure-mono-2, 4, 6-trijod-3-amino-NI-methyl-anilid, vom Fp. 200 bis 202 C werden mit 0, 5 I Stärkekleister, der 25 g Maisstärke enthält, in einer Knetmaschine angeteigt.
Die feuchte Masse wird wie üblich in einer Granuliermaschine granuliert und im Vakuum getrocknet ; das fertige Granulat wird dann mit 0, 125 kg Maisstärke und 6 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg gepresst.
Beispiel2 :DasgemässBeispiel1erhalteneGranulatwirddurchAuftragenvon20%desEigengewichts Zuckersirup im Dragierkessel dragiert und anschliessend gewachst.
Beispiel 3 : Das gut wasserlösliche Natriumsalz des Bernsteinsäure-mono-2, 4, 6-trijod-3-amino- NI-äthylanilids (Fp. der Säure 190-192 C) wird in Gelatinekapseln abgefüllt. Jede Kapsel enthält 500 mg Wirkstoff. Zur maschinellen Kapselherstellung kann das Natriumsalz mit 40% Sesamöl zu einer fliessfähigen Paste verarbeitet werden.
Beispiel 4 : 3 g in Wasser schwer lösliches Kalziumsalz des Bernsteinsäure-mono-2, 4, 6-trijod-3- amino-N-äthylanilids, 2, 5 g Zucker, 25 mg Natriumlaurylsulfonat, 100 mg CarboxymethylcelluloseNatrium und 25 mg Geschmackskorrigentien werden gemischt und können nach Anschütteln mit 25 cm3 Wasser gut eingenommen werden.
Die neuen Säuren bzw. deren Salze können beispielsweise wie folgt hergestellt werden : a) 20 g 3-Nitro-N-methylanilin und 15 g Bernsteinsäureanhydrid werden in 100 cm3 Dioxan 5-6. h auf dem Dampfbad erhitzt, dann wird das Dioxan im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 50 cm3 Wasser behandelt. Die Umkristallisation aus Essigester liefert 29, 8 g (90% der Theorie) Bernsteinsäure-mono-3-nitro-N-methyl-anilid vom Fp. 116-118 C. Es wird als Ammoniumsalz in 300 cm3 Wasser gelöst, mit 3 g Raneynickel unter Druck katalytisch zum Bernsteinsäure-mono-3-amino-N1methylanilid (Fp. 123-125 C) hydriert und zweckmässig ohne Isolierung jodiert.
Hiezu wird die filtrierte Lösung mit 400 cm3 Eisessig und 21 Wasser verdünnt und unter Rühren tropfenweise mit 175 cm3 einer 2n KJCl2-Lösung versetzt. Nach 48stündigem Rühren wird das ausgefallene Jodierungsprodukt abgesaugt, mit etwas schwefligsäurehaltigem Wasser gewaschen und dann aus 75%igem Äthanol unter Zusatz von Kohle umkristallisiert. Es werden dabei 31, 8 g (50% d. Th.) Bernsteinsäure-mono-2,4,6-trijod-3- amino-N-methylanilid vom Fp. 200-202 C (Zers. ) erhalten. b) 62, 2 g Bernsteinsäure-mono-3-nitroanilid vom Fp. 169-172 C werden analog a) katalytisch reduziert. Aus der filtrierten Hydrierlösung werden mit etwas mehr als der berechneten Menge Eisessig 19, 4 g (850 d.
Th. ) Bernsteinsäure-mono-3-aminoanilid vom Fp. 164-166 C gefällt. Zur Jodierung werden 34 g dieser Säure unter Rühren langsam in 10 I Wasser mit 20 ml konz. Ammoniak gelöst und dann mit 780 ml konz. Salzsäure und langsam mit 276 ml 2 n KJCl2-Lösung versetzt. Die Suspension wird etwa 20 h bei Raumtemperatur, l h bei 60 C gerührt und dann noch warm abgesaugt. Ausbeute an Rohsäure 86 g (90% d. Th. ).
Das Rohprodukt wird mit 770 ml Wasser und 15 ml konz. Natronlauge bis zur Lösung erhitzt ; nach dem Erkalten wird das Natriumsalz abzentrifugiert, mit wenig gesättigter Kochsalzlösung nachgewaschen, in 770 ml Wasser heiss gelöst, mit Kohle behandelt, heiss abgesaugt und nach dem Abkühlen und Kristallisieren abzentrifugiert. Ausbeute : 68 g (70% d. Th. ). Durch Lösen und Ansäuern kann daraus das Bernsteinsäure-mono-2, 4, 6-trijod-3-aminoanilid vom Fp. 221-222 C (Zers. ) isoliert werden.
60, 8 g Natriumsalz werden in 600 ml 2n-Natronlauge mit 35 ml Diäthylsulfat 140 min bei 250 C und 30 min bei 600 C gerührt, wobei Lösung eintritt. Nach dem Erkalten wird mit konz. Salzsäure gefällt und der feuchte Niederschlag mit derselben Menge Lauge und Diäthylsulfat nachäthyliert. Durch Neutralisieren, Behandeln mit Kohle, Fällen mit Salzsäure, Ausrühren mit Wasser und Trocknen werden
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erhalten.
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