AT275731B - Röntgenkontrastmittel - Google Patents

Description

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  Röntgenkontrastmittel 
Die Erfindung betrifft neue   Röntgenkontrastmittel,   die als schattengebende Substanzen Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in der für n = 0 die Reste Rl und R2 eine niedere Alkylgruppe und für n =   l   die Reste RI und R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, in Form der freien Säuren oder ihren Salzen mit physiologisch vertretbaren Basen enthalten. 
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   Es ist bekannt, dass Succinamidsäuren des Typs A, speziell I und II, günstige diagnostische Eigenschaf ten bei der oralen Cholecystangiographie zeigen. Durch ihre rasche Resorbierbarkeit wird in stark erhöhtem Masse eine Darstellung der Gallengänge und eine   sogenannte "Schnell-Cholecystangiographie" möglich.   



  Diese Indikationen waren bisher den intravenös applizierbaren Präparaten vorbehalten, die aber relativ unverträglich sind im Vergleich mit den oral applizierbaren Mitteln. Leider erwiesen sich die Verbindungen des Typs A ebenfalls noch als relativ toxisch, so dass ihre diagnostischen Vorteile nicht zum Tragen kommen konnten. 



   Von   andem   Verbindungsklassen, die als oral applizierbare Gallenkontrastmittel vorgeschlagen wurden, beispielsweise den   a- (2, 4, 6-Trijod-3-acylaminophenoxy)-fettsäuren,   ist nun ferner bekannt, dass die einzelnen isomeren durch Kettenverlängerung erhaltenen Verbindungen einschliesslich denen, die durch Vertauschung   der-CO-und-NR-Gruppe   entstehen, etwa die gleiche physiologische Wirkung bezüglich Toxizität und Anreicherungsfähigkeit in der Gallenblase haben. 



    Aus Tabelle 1 ist nun überraschenderweise zu ersehen, dass dies für I und die isomeren Verbindungen III-VII in keiner Weise zutrifft. Sowohl die LDso nach peroraler Applikation als auch die Intensität   

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 des Gallenschattens schwanken extrem. Besonders wertvolle Eigenschaften besitzen dabei die erfindunggemäss verwendeten Substanzen IV, V und VI. Die Verbindungen IV und V sind mehrfach weniger toxisch als I und reichern sich dabei mindestens genauso schnell und intensiv wie I in der Gallenblase an. 



  Die gut wirksame Verbindung VI zeichnet sich durch besonders geringe Toxizität aus. VI zeigt ferner, dass die Anreicherung der Präparate in der Gallenblase nicht das Vorhandensein   der-N (AIkyl)-CO-   Gruppierung bedingt. Die LD50 der erfindungsgemässen Wirkstoffe V und VI liegt deutlich höher als bei der klinisch bewährten   K- (2, 4, 6-Trijodphenoxy)-buttersäure   (Tabelle 1). 



   Die erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel, welche die schattengebenden Substanzen als freie Säure oder deren Salze enthalten, werden in Form der zu diesem Zwecke üblicherweise bereiteten Tabletten, Granulate, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Lösungen bei einer Dosierung von 2 bis 5 g für eine Untersuchung am Menschen verabreicht. 



   Die Herstellung der Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzung von m-Nitranilin beispielsweise mit Glutarsäureanhydrid,   ss-Methylglutarsäureanhydrid,   Methylbemsteinsäureanhydrid, Itaconsäureanhydrid, Citraconsäureanhydrid oder Äthylbernsteinsäureanhydrid, Hydrierung der Nitrogruppe zur Aminogruppe sowie etwa vorhandener, vom Einsatz ungesättigter Dicarbonsäureanhydride herrührender Doppelbindungen, anschliessende Jodierung und N-Alkylierung an der   - CO-NH-Gruppe.   Besonders vorteilhaft lässt sich die technisch greifbare Itaconsäure zur Herstellung verwenden. 



   Beispiel 1 : Ein Gemisch von 100 g N-methyl-N-(2,4,6-trijod-3-aminophenyl)-glutaramidsäure (IV in Tab.   l)   und 12 g Ultraamylopektin werden in 28 ml Wasser angefeuchtet. Dann siebt man, trocknet, setzt dem trockenen Granulat   l   g Calciumstearat hinzu und presst Tabletten mit 0,5g Wirkstoffgehalt. 



   Beispiel 2: N-Methyl-N-(2,4,6-trijod-3-aminophenyl)-methylsuccinamidsäure (V in Tab. 1) wird in der berechneten Menge an methanolischer Natronlauge unter Erwärmen gelöst. Beim Kühlen auf 0   C scheidet sich das Na-Salz in Form von Nadeln aus, die abgesaugt und getrocknet werden. 



   Das Na-Salz wird in Gelatinekapseln gefüllt. Zur maschinellen Bereitung der Kapseln maischt man das Na-Salz mit 45% eines pflanzlichen Öles an. 



   Beispiel 3: N-Methyl-N-(2,4,6-trijod-3-aminophenyl)-methylsuccinamidsäure (V in Tab. 1) wird in einem kleinen Überschuss an Natronlauge in Wasser gelöst. Bei Zusatz einer wässerigen Calciumchloridlösung fällt das schwer lösliche Ca-Salz aus. Es wird abgesaugt, mit etwas Wasser gewaschen und getrocknet. 
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 Menge der Mischung wird in eine 30-50 mm   Weithalsflasche   gefüllt. Vor der Applikation ist diese mit Wasser zu füllen und kräftig zu schütteln. 



   Beispiel 4 : Aus N(2,4,6-Trijod-3-aminophenyl)-ss-methylglutarmidsäure (VI in Tab. 1) wird wie im Beispiel 1 beschrieben ein Granulat hergestellt, aus dem dann Kerne gepresst werden. Diese versieht man in einem Dragierkessel mit einem   Zuckerüberzug.   



   Die erfindungsgemässen neuen Wirkstoffe lassen sich beispielsweise folgendermassen gewinnen :   0, 1   Mol   m-Nitranilin   werden mit 0, 1 Mol des betreffenden Dicarbonsäureanhydrids in soviel siedendem Aceton 10-30 min am Rückflusskühler gekocht, dass bis zum Schluss alles gelöst bleibt. Dann fügt man Benzol hinzu und lässt kristallisieren. 
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 säure, Schmp.   1360 C.   



   Hydrierung und   Jodierung :   a) 200 g des vorstehenden Adduktes werden in   2-4 1   Methanol mittels konz. Ammoniak bei PH 7-8 gelöst. Nach Zusatz von 100 g methanolfeuchtem Raney-Nickel wird bei Atmosphärendruck und   50   C   solange hydriert, bis die theoredsch berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen ist (bei den ungesättigten Säuren wird die Doppelbindung mit abgesättigt), destilliert nach der üblichen Aufarbeitung das Methanol weitgehend ab, löst in 35 1 Wasser, säuert mit Salzsäure   bis pH 1   an und jodiert mit einem   Überschuss   von 5 bis   10%   der für den Eintritt von 3 Jodatomen in den Kern berechneten Menge einer etwa im-   NaC1.

   JCI-Lösung.   Zunächst wird in 15 min ein Drittel dieser Lösung eingetropft, 30 min nachgerührt, dann das nächste Drittel in 15 min eingetragen und    l hnachgerührt sowie   endlich das letzte Drittel wiederum 
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 Tabelle 1: 
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 *) vgl. H. Bekker und H. Cassebaum, Die Pharmazie 18,642   (1963)   +++ bedeutet einen sehr guten Gallenschatten. 



   **) H. Cassebaum u. K. Dierbach, Die Pharmazie 16,389 (1961) ***) ältere Messung mit anderem Tiermaterial, vgl. **) +) DWP (DDR) 48   600 ;   + +) Österr. Pat. 239960, Kl.   30 f, 6 ;   +++) DAS1085648 

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Die aus der N-(m-Nitrophenyl)-methylsuccinamidsäure, -itaconamidsäure und -citraconamidsäure gewonnenen N-(2,4,6-Trijod-3-aminophenyl)-methylsuccinamidsäuren erwiesen sich nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid-Essigsäure (braune kleine Nadeln) und Umfällen aus methanolischem Ammoniak unter Verwendung von Aktivkohle im Schmelzpunkt (237   C unter Zersetzung) und MischSchmelzpunkt als identisch.

   Die angenommene Konstitution VIII (Tab. 1) lässt sich damit begründen, dass Anilin mit   Methylbemsteinsäureanhydrid   eine vermutlich analoge N-Phenyl-methylsuccinamidsäure als Hauptprodukt liefert, deren Struktur gesichert ist. 



   Dasselbe gilt für VII (Tab. 1), Schmp.   215-216   C   unter Zersetzung nach dem Umkristallisieren aus   Dimethylformamid-Essigsäure   (Nadeln). 



   Die rohe N-(2,4,6-Trijod-3-amionphenyl)-glutaramidsäure wird aus Essigsäure mit Hilfe von Aktivkohle umkristallisiert, bräunliche lange Nadeln, Schmp.   223-2250 C   unter Zersetzung. 



   Die rohe VI (Tab.   l)   wird aus wässerig-methanolischem Ammoniak mit Hilfe von Aktivkohle umgefällt (Stäbchen), Schmp.   210-213  C.   



   N-Alkylierung :
25 g N-(2,4,6-Trijod-3-aminophenyl)-glutaramidsäure oder -methylsuccinamidsäure werden in 66, 2 ml 10%iger Natronlauge,   16, 6 ml   Wasser und 40 ml Aceton gelöst. Man lässt in 5 min 5, 95 ml Dimethylsulfat oder eine äquivalente Menge   Diäthylsuffat   zutropfen und rührt 16 h. Die homogene Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure gefällt. Das Harz (29-30 g) wird durch Kochen mit Essigsäure zur Kristallisation gebracht. 



   IV (Tab.   l) :   Schmp.   169  C   nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure. 



   V (Tab.   l) :   Schmp.   226-228  C   unter Zersetzung nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid-Essigsäure (kleine Prismen). 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 in der n = 0 oder 1 sowie für n = 0 die Reste RI   1 und R 2 niedere Alkylgruppen   und für n = 1 die Reste RI und R2 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, in Form der freien Säure oder ihrer Salze mit physiologisch vertretbaren Basen, als schattengebende Substanz enthält.

Claims (1)

1. 2. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es N-Methyl-N- (2, 4, 6- trijod-3-aminophenyl)-methylsuccinamidsäure oder deren Salze mit physiologisch inerten Basen enthält. EMI4.2 4. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass es N- (2, 4, 6-Trijod-3- aminophenyl)-ss-methylglutaramidsäure oder deren Salze mit physiologisch inerten Basen enthält.