AT222805B - Verfahren zur Herstellung eines neuen Derivates des Antibiotikums Kanamycin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines neuen Derivates des Antibiotikums KanamycinInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung eines neuen Derivates des
Antibiotikums Kanamycin
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen, antibakteriall wirken- den Derivates des Antibiotikums Kanamycin.
Das Antibiotikum Kanamycin ist ein bekanntes, stabiles, basisches, wasserlösliches Produkt, dessen
Herstellungsverfahren und Eigenschaften in der Literatur beschrieben sind.
Kanamycin ist für seine Wirksamkeit gegen grampositive Bakterien, gramnegative Bakterien und Mycobakterien bekannt. Es wird bei der Behandlung von systemischen Infektionen angewendet und durch Injektion der freien Base, des Hydroch ! orids oder Sulfats verabreicht. Das Antibiotikum wird üblicherweise fùr die Behandlung systemischer Infektionen nicht oral gegeben, da die Base und die meisten bisher hergestellten Salze im Gastrointestinaltrakt nur schlecht resorbiert werden. Ein therapeutisches, oral verabreichbares Mittel hat jedoch zahlreiche Vorteile gegenüber einem nur parenteral verabreichbaren Mittel und die vorliegende Er- findung zielt darauf ab, ein Derivat des Antibiotikums Kanamycin zu schaffen, das bei der Behandlung gewisser systemischer Infektionen vorteilhaft oral verabreicht werden kann.
Es wurde gefunden, dass Ka- namycin-S-nhenylsalieylat eine wertvolle nichttoxische, therapeutisch wirksame Verbindung des Kanamycins ist, die im Gastrointestinaltrakt gut resorbiert wird und für die Bekämpfung von Infektionen des Harntraktes wertvoll ist.
. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung Ka- namycin-3-phenylsalicylat, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Lösung von 3-Phenylsalicylsäure zu einer Lösung von Kanamycinbase gibt. Das gewünschte Kanamycin-3-phenylsalicylat wird aus der entstehenden Lösung gewonnen. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die entstehende Lösung zur Gewinnung des Reaktionsproduktes zur Trockne eingedampft. Beim Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung wird üblicherweise vom Antibiotikum Kanamycin, einer Mischung der Verbindungen Kanamycin A und Kanamycin B, Gebrauch gemacht, welches direkt durch Fer- mentations-und Extraktionsverfahren erhalten wird.
Gewünschtenfalls können jedoch erfindungsgemäss auch die reinen Komponenten Kanamycin A oder Kanamycin B gesondert verwendet werden. Beide Formen des Kanamycins sind antibakteriell etwa gleich wirksam, ausgenommen die Wirksamkeit gegen Mycobakterien ; im Falle der Bekämpfung von Mycobakterien wird Kanamycin A bevorzugt verwendet.
Das gemäss der Erfindung hergestellte Kanamycin-3-phenylsalicylat wird üblicherweise als aktiver Bestandteil einer therapeutisch wirksamen, zur oralen Verabfolgung geeigneten Mischung verwendet. So kann die neue therapeutisch wirksame Verbindung mit Streckmitteln, Füll-, Süss- oder Geschmackstof- fen vermischt werden und In Tabletten- oder Kapselform gebracht werden. Auch andere therapeutisch wirksame Mittel können mit dem Kanamycin-3-phenylsalicylat kombiniert werden, um Mischungen mit erhöhter Anwendbarkeit zu schaffen. Beispiele für solche zusätzliche Mittel sind lipotrope Mittel, Laxativa, Sedative, analgetisch wirksame Mittel, andere antibiotisch wirksame Substanzen, Sulfonamide, Diuretika und Vitamine.
Die Dosierung der im Einzelfalle zu verabreichenden Menge der neuen Verbindung bleibt der Anweisung des Arztes überlassen ; im allgemeinen wird jedoch eine Dosis von 1, 0 bis 10,0 g pro Tag, vor-
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zugsweise von etwa 2, 5 g pro Tag, gemessen als Kanamycinbasenaktivität, in mehreren Teilmengen über den Tag verteilt gegeben.
B e is p i e J : Heistellung von Kanamycin-3-phenylsalicylat.
Eine Lösung von 31, 95g 3-Phenylsalicylsäure in 2200 ml Methanol wird unter Rühren zu einer Lösung von 70, 0 g Kanamycinbase in 210 ml destilliertem Wasser gegeben. Es entsteht eine schwach bern- steinfarbige Losung mit etwas Fällungsproduki. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, wobei Methanol als Trockenhilfsmittel verwendet wird. Es werden 133 g Kanamycin-3-phenylsalicylat mit einer Aktivität entsprechend 464 y Kanamycinbase/mg erhalten.
KanamycinA-3-phenylsalicylatwird nach dem beschriebenen Verfahren erhalten, wenn an Stelle des Gemisches aus Kanamycin A und Kanamycin B reines Kanamycin A verwendet wird.
Die Eignung von Kanamycin-3-phenylsalicylat zur Einstellung eines günstigen Kanamycinbasen-Akti- vitätswertes im Harn konnte an Hand klinischer Versuche nachgewiesen werden. bei welchen das Arzneimittel an Menschen verabfolgt wurde.
Es konnte gezeigt werden, dass bei oraler Verabreichung von Kanamycinsulfat in einer einzigen Dosis entsprechend 500 mgKanamycinbase das Antibiotikum resorbiert und durch den Harn innerhalb 24Stunden in einer mittleren Menge von 6,8 mg ausgeschieden wird. Diese ausgeschiedene Menge entspricht 1, 37% der verabfolgter Dosis. Ferner wurde festgestellt, dass bei Verabfolgung einer einzigen Dosis von 500 mg Kanamycin-3-phenylsalicylatdieses in einer mittleren Menge von 19,6 mg innerhalb 24 Stunden im Harn
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wird ; die ausgeschiedene Menge entspricht 3, 9% der verabfolgten Dosis. Bei Verabreichunggeschieden, was einer Menge von 2, 6% der verabreichten Dosis entspricht. Die Menge an Antibiotikum im
Harn ist somit viel grösser, wenn an Stelle von Kanamycinsulfat Kanamycin-3-phenylsalicylat verwendet wird.
Diese Versuche zeigten auch deutlich, dass die gemäss der Erfindung hergestellte Verbindung zur Be- kämpfung von Infektionen im Harntrakt wertvoll sind, wobei Kanamycin gegen den Krankheitserreger wirksam ist.
Zur Herstellung von Knpaniycin-3-phenyIsaIicylat-Kapseln, wie sie bei den klinischen Versuchen verwendet wurden, wurden 51 g Kanamycin-3-phenylsalicylat mit einer Aktivität entsprechend 490 y Kanamycinbase/mg in 100 gleiche Teile geteilt und in 100 Kapseln (Nummer 60) gegeben. Jede Kapsel enthält 510 mg Kanamycin-3-phenylsalicylat, entsprechend einem Äquivalent von 250 mg Kanamycinbasenaktivität.
PATENTANSPRÜCHE : l. Verfahren zur Herstellung eines neuen Derivates des Antibiotikums Kanamycin, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung von 3-Phenylsalicylsäure mit einer Lösung von Kanamycinbase zu Ka- namycin-3-phenylsalicylat umsetzt.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine alkoholische, insbesondere methanolische Lösung von 3-Phenylsalicylsäure mit einer wässerigen Lösung von Kanamycinbase umsetzt, wobei man vorzugsweise die 3-Pbenylsalicylsäure zur Kanamycinbase im Verhältnis 2 Mol : 1 Mol-ein- setzt.
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