DE2144568A1

DE2144568A1 - Neue Derivate der Phenyl-5-pyrazolcarbonsäuren-3, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE2144568A1
Application number: DE19712144568
Authority: DE
Inventors: Jean B. Clermont-Ferrand Philippe (Frankreich). P
Original assignee: Ferlux S.A., Cournon dAuvergne (Frankreich)
Priority date: 1970-09-08
Filing date: 1971-09-06
Publication date: 1972-03-30
Also published as: LU63869A1; BE772297A; ES395293A1; FR2104931A1; FR2104931B1; NL7112377A

Description

Jj¹EKLUX, 63-COURNON D¹AUVERGNE, Frankreich.

Neue Derivate der Phenyl-ij-pyrazolcarbonsäuren-j, Verfahren zu ihrer Herstellung -und ihre Verwendung.

Die Erfindung betrifft zunächst neue, verschieden substituierte Derivate der Phenyl^-pyrazolcarbonsäuren-J mit der allgemeinen Formel .

COR '. . IT J- COR

R·

in welcher bedeuten:

R entweder eine Hydroxylgruppe, frei oder als Salz mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall, wie Natrium, Kalium, Lithium oder Magnesium, oder durch Addition mit einer organ.Base, wie Dialkylaminen, oder einen Aminrest -N<^ib, worin R, und R^ Wasserstoffatome oder gleiche, niedere Alkylgruppen sein können, oder eine Hydrazingruppe,
oder eine Guanidingruppe,
oder eine SuIfoamidophenylaminogruppe;

R'entweder ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe oder eine Aryl-, Arylalkyl- oder Arylcarbonylgruppe oder eine Alkylarylsulfonylgruppe;

Rx] und/oder R₂ ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkyl-, verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom, oder eine OM-Gruppe, M gleich Wasserstoff oder ein Alkalioder Erdalkalimetall.

2093H/179S

Zwei Moleküle Phenyl-5-(2',4-' -substituiert· oder nicht)-pyrazol-■ carbonsäure-3» N'-substituiert oder nicht, können unter Ringschluß zusammentreten und Diphenyl-dipyrazol-piperazin-dion-4-,9 ergeben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakologisch interessante Produkte, da sie, neben bemerkenswerten Eigenschaften im Wirkungsbereich des Hypocholesterins, analgetisch, antiinflammatorisch, sedativ und antipyretisch wirksam sind, wozu bei.gewissen Stoffen diuretisohe Eigenschaften treten.

Die Herstellung der Derivate der Phenyl-5-pyrazolcarbonsäure-3 erfolgt nach den folgenden zwei Methoden:

1.) R^bedeutet eine Hydroxylgruppe. Man erhält die Derivate der o-Hydroxy-phenyl-5-pyrazolcarbonsäure-3, wenn man auf Chromonsäure (7-substituiert oder nicht) einwirken läßt

a) wenn R¹ ein Wasserstoffatom darstellt: überschüssiges Hydrazin-Hydrat entsprechend der Reaktion:

^R2 ,- O " R₀ OH .

k^y ♦ KHNH, H₂O-,

Die Bedeutung von Rp wurde bereits erwähnt. Die Reaktion wird unter Rückfluß in Alkohol bei 95°C durchgeführt.

b) wenn R¹ eine von Wasserstoff verschiedene Gruppe darstellt: ein substituiertes Hydrazin entsprechend der Reaktion:

J ♦

ό .

Die Bedeutung von Rp und R¹ wurde bereits erwähnt. Die Reaktion wird in Dimethylformamid in Gegenwart eines Alkoholate, wie Natriummet hy I at, unter Rückfluß durchgeführt.

²·) R> bedeutet eine Gruppe, die von Wasserstoff verschieden ist> z.B, eine niedere Alkylgruppe, verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder ein ,Wasserstoff- oder Halogenatom. Die Derivate dieses Typs erhält man,·

209814/1795

wenn man auf Benzoyl-brenztraubensäure (2',4'-substituiert oder nicht) einwirken läßt:

a) wenn R¹ ein Wasserstoffatom darstellt: Hydrazin-Hydrat entsprechend der Reaktion:

0OH

b) wenn R¹ beispielsweise eine niedere Alkylgruppe, Aryl, Arylalkyl, Arylcarbonyl oder Alkylarylsulfonyl darstellt: substituiertes oder nichtsubstituiertes Hydrazin entsprechend der

Reaktion:

CO-CHg-CO-COOH+HH^HH-R« ■

Beide Reaktionen werden unter Rückfluß in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure, Essigsäure-Acetanhydrid-Gemisch oder absoluter Alkohol, durchgeführt.

Die Di-(ortho, para-substituiertes phenyl)-2,7-cLipyrazol-(1,5 a : 1',5' d)-piperazin-dione-4,9 werden durch Einwirkung von Thionylchlorid auf (ortho, para-substituierte)-Phenyl-5-pyrazolcarbonsäure-3 unter Rückfluß gemäß der Reaktion
suivant la reaction : ' ,

gewonnen.

20981 kl 1 795

21U568

Die Amin-Salze werden durch Erhitzen der Pyrazolcarbonsäure-3 und des Amins in absolutem Äthylalkohol bis zur Auflösung hergestellt.

Die Salze der Alkalimetalle werden durch Einwirkung des entsprechenden Metall-Äthanolats auf die diesbezügliche Pyrazolcarbonsäure-3 in Äthanol unter Rückfluß gewonnen.

Die Erfindung wird an Hand von Beispielen näher erläutert.

Tabelle I fasst die verschiedenen Verbindungen, deren Herstellung weiter unten beschrieben wird, mit ihren physikalischen Eigenschaften zusammen.

Beispiel I

Diäthylaminsalz der o-H.ydrox.y-phenyl-5-carbonsäure-3 (No. 9)

Die Herstellungsweise verläuft in zwei Stufen:

a) Zu einer Suspension von 19 g (0,1 Mol) Chromoncarbonsäure-2

in 100 ml absolutem Alkohol von 95° gibt man 50 g (1 Mol) Hydrazin· Hydrat und hält 6 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt ab, gießt die Lösung in 500 ml Wasser und säuert mit HCl bis zur vollständigen Fällung an. Man filtriert, wäscht mit Wasser und trocknet.

b) 10 g (0,05 Mol) der erhaltenen o-Hydroxy-phenyl-5-pyrazolcarbonaäure-3 suspendiert, man in 40 ml absolutem Äthanol; man setzt 3>7 g (0,05 Mol) Diäthylamin hinzu und hält bis zur Auflösung unter Rückfluß (etwa 30 Minuten). Durch Abkühlung und Zugabe von etwas Äther fällt das Salz aus. Man filtriert, wäscht -mit Äther und trocknet unter Vakuum. Man kristallisiert in Alkohol-Aceton um.

Nach Beispiel I a) gewinnt man das folgende Derivat: Dihydroxy-2,4'-phen.yl-5-pyrazolcarbonsäure-3 (No. I3) durch Umsetzung von Hydroxy-7-chromoncarbonsäure-2 mit Hydrazin-Hydrat.

2098H/1795

Beispiel II Diäthylaminsalz der (o-Hydroxyphenyl^^phenyl-i-pyrazolcarbon-

säure-3 (No. 7)

Zu einer Lösung von 19 g (0,1 Mol) Chromoncarbonsäure-2 in 100 ml Dimethylformamid gibt man 10,8 g (0,1 Mol) Phenylhydrazin und eine Lösung von Natriumtnethanolat, die man beim Auflösen von 2,3 g (0,1 Mol) Natrium in 4-0 ml Methanol erhält. Man hält das Gemisch 24 Stunden unter Rückfluß; dann gießt man es in 500 ml Wasser und säuert mit konz. -HCl an. Den Niederschlag filtriert man ab und wäscht ihn mit Wasser. Das Diaminsalz stellt man in der Weise her,

die in Beispiel I unter b) beschrieben wurde.

Beispiel III

Di-Natriumsalz der o-»Hydroxyphenyl-5-pyrazolcarbonsäure-3 (No. 9) Man stellt dieses Derivat in der in Beispiel II beschriebenen Weise her, indem man Methylhydrazin auf Chromoncarbonsäure-2 einwirken läßt. Das Natriumsalz erhalt man, wenn man eine alkoholische Suspension von 0,1 Mol o-Hydroxyphenyl-5-methyl-i-pyrazolcarbonsäure-3 mit einer Lösung von 0,2 Mol Natrium in 60 ml Äthanol auf Rückflußtemperatur hält, zur Trockne bringt und mit Äther wäscht.

Beispiel IV

o-Hydroxyphenyl-5~P-sulfamidophenyl-carbonamido-3-pyrazol (No. 2) Zur.Herstellung dieses Derivats geht man von N-(p-Sulfonamidophenyl)-chromoncarbonamid~2 aus und arbeitet -nach der in Beispiel·

I unter a) beschriebenen Weise..

In der gleichen Weise stellt man her:

1.) o-Hydroxyphenyl-5-pyrazolcarbonyl-3--Kuanidin (No. 11) wenn man von Guanidin-carbony1-2-ehromon ausgeht.

2.0 o-Hydroxyphenyl-5-carbohydrazid-3-pyrazol (No. 12) wenn man von Chromon-carbohydrazid-3 ausgeht.

Beispiel V

p-Methoxyphenyl-5-pyrazol-diäthylamincarboxylat (No-. 3)

Zu einer Lösung von 22,2 g (0,1 Mol) p-Methoxybenzoyl-brenztrau-

bensäure (hergestellt nach Claisen) in einer Mischung aus 100 ml Essigsäure und 100 ml Acetanhydrid fügt man 5g (0,1 Mol) Hydrazin-

209814/1795

Hydrat hinzu. Man erhitzt das Gemisch 3 Stunden auf 70°C, danach 4 Stunden auf 90°C auf dem Sandbad. Man verdünnt' mit 600 ml Wasser. Es entsteht eine Fällung von p-Methoxyphenyl-5-pyrazolcarbonsäure-3> die man abtrennt. Das Diaminsalz erhält man nach der in Beispiel I b) beschriebenen Methode.
Nach Beispiel V stellt man die folgenden Derivate her: 1 . ) Phenyl-5--pyrazol-(diäthylamincarboxylat)-3 (No. 4) wenn man von Benzoyl-brenztraubensäure'' ausgeht. 2.) p-Methylphenyl-5-pyrazol-(diäthylamincarboxylat)-3 (No. 6) wenn man von p-Methylbenzoyl-brenztraubensäure ausgeht. 3.) p-Isopropylphenyl-3-pyrazolcarbonsäure-3 (No. 8) wenn man von p-Isopropylbenzoyl-brenztraubensäure ausgeht· 4.) p-Bromphenyl-5-pyrazol-(diäthylamincarboxylat)-3 (No. 10) wenn man von p-Brombenzoyl-brenztraubensäure ausgeht. 5.) N-Benzoyl-^yl-p-methoxyphenyl-5-pyrazol-(diäthylamincarboxylat)-3 (No. 15)? wenn man von p-Methoxybenzoyl-brenztraubensäure und Benzhydrazid in Essigsäure allein ausgeht.

6.) N-TD-Me thy !benzol sulfony 1-1-p-methoxyphenyl-S-pyra zol-(diäthylamincarboxylat )-3 (No. 16)

wenn man von p-Methoxybenzoyl-brenztraubensäure und p-Toluolsulfonhydrazid ausgeht.

Beispiel VI

p-Methoxyphenyl-5-N-phenyläthyl-2-pyrazolcarbonsäure-3 (No. 14) Zu einer Suspension von 22,2 g (0,1 Mol) p-Methoxybenzoyl-brenztraubensäure in 100 ml absolutem Äthanol gibt man 34»9 g (0,15$) Phenyläthyl-hydrazinsulfat und eine Natriumathylatlösung, die man beim Auflösen von 4,6 g (0,2 Mol) Natrium in 50 ml absolutem Äthanol erhält. Man erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Man gießt in 300 ml Wasser und säuert mit konz. HOl an; der Niederschlag wird abfiltriertt und mit Wasser gewaschen, darauf getrocknat.

Beispiel VII

p-Methoxyphenyl-5-Phenyl-1-pyrazol-(dläthylamincarboxylat)-5 (No. 5)

Zu einer Suspension von 22,2 g (0,1 Mol) p-Methoxybenzoyl-brenztraubensäure in 100 ml Äthanol aba. setzt man 10,8 g (0,1 Mol) Phenylhydrazin hinzu und hält 24 Stunden unter Rückfluß. Man verdünnt mit 400 ml salzsaurem Wasser. Den Niederschlag filtriert man

2098U/1795

ab und wäscht ihn mit Wasser. ""· ·

Das Diäthylaminsalz stellt man in der im Beispiel I b) beschriebenen Weise her.

Beispiel VIII

Di-Co-hydroxyphenyl)-2.7-dipyrazol-(1,5 '- a : 1'.5' ; d)-piperazindion-4,9 (No. 17)

Eine Suspension von 20,4 g (0,1 Mol) o-Hydr.oxyphenyl-5-pyrazol- -carbonsäure-3 in 100 ml Thionylchlorid wird 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Der rötliche Niederschlag wird abfiltriert und erst mit Dichloräthan, danach mit Äther gewaschen. Nach Beispiel VIII stellt man folgende Verbindung her: Diphenyl-2,7-dipyrazol-(1,5 : a:1',5' : d)-piperazin-dion-4«9 (No. 18), wenn man von Phenyl-5-pyrazolcarbonsäure ausgeht·

Tabelle I

(siehe folgende Seiten) Beispiel IX

Antiinflammatorische Wirkung-Ödem-Test mit Kaolin.

Der Ödem-Test mit Kaolin (Hillebrecht J.: Arzneim· Forsch., 4, 607, 195*0 wird an der Ratte ausgeübt. Jedes Tier erhält in die: ^λ Fußhöhle eine 10-prozentige Lösung von Kaolin in dest. Wasser. Das Volumen der Pfote wird vor, 5 und 24 Stunden nach der Injektion des phlogogenen Stoffes mit Hilfe des Plethysmographen Apelab gemessen.

Man verabreicht die Versuchsprodukte gleichzeitig· präventiv und kurativ auf oralem Wege:

Intubation 48 und 24 Stunden vor dem Test; am Test-Tage verabreicht man die Dosis in zwei Intubati onen 2 und 3 Stunden nach der Injektion des- phlogogenen Stoffes;

am Tage danach eine Intubation 1 Stunde vor der Messung des Volumens der Pfote.

Man bestimmt die prozentuale Entzündung der Pfote der Tiere 5 24 Stunden nach der Injektion von Kaolin.

Produkt No.	Akute Toxizität Maus P.O. mg/kg·	Angewandte Dosis P.O. mg/kg	Aktivität ^-Gehalt
4'	DL 50 1200 *	150	40

2098U/1795

Tabelle I

Produkt
No.

F ⁰C

Elementar-Analyse

Berechnet

J-efunden

H $ N

-OH,NH<

OH

14-8

Protometrische Dosierung von Stickstoff 5,07 5,4

CD CD OO

-NH-/

OH

285

53,64

3,94

15,64

54,02.

4,02

15,82

-OH,NH

OCH.

175,5

61,80

6,96

14,47-

61 j 84

14,47

-OH,NH

C₂H

148

64,35

7,32

16,08

63,50

7,18

15,72

-OH,NH<"

-OH,NH<

OCH,

CH.

147

209,2

68,50

65,45

6,86 .

7,65

11,43

15,30

68,49

65,53

6,81

8,61

11,19

15,41

Tabelle I (Fortsetzung)

	P-nnrliilr-H "°	-OH₁NB^g	R¹	^R1	R₂	F ⁰C	Elementar-Analyse	H %	N %	Gefunden	C *	H %	N %
		-OH	O	OH	H	175,5	• Berechnet	6,56	11,89	64,41	6,31	11,01
	7	-ONa	H	Ξ	/CH, pHC ⁵ N)H₅	195,6	σ %	6,10	12,17	68,31	6,42	12,12
	8	-0H.NHC ^ ° \0₂Η₅	H	ONa	H	280	67,97	3,06	11,10	49,37	3,11	10,70
2098	9	^NH₂ NHCC ^NH	H	H	Br	172,5	68,00	5,31	12,38	48,48	5,34	12,73
	10	NH-NH₂	H	OH	H	245	50,40	4,49	28,55	53,18	4,40	29,10
795	ΛΧ	H	OH	H	290,4	48,85	4,62	26,02	55,21	4,75	26,16
	12	53,90
	55,03

Tabelle I (Fortsetzung)

Produkt No.

R¹

Elementar-Analyse

Berechnet

H %

Gefunden

-OH

OH

283,1

54,55

3,66

12,72

56,10

3,53

12,74

-OH

OCH.

148

70,80

5,61

8,70

70,64

5,22

8,54

. Ί5

-OH, NH;

00-//Λ

OCH-

127,3

66,80

6,38

10,69

65,28

6,43

11,19

-SO

\cH.

OCH.

98,7

59,31

6,11

9,43

58,50

6,49

9,89

Moleküle -OH

OH

H.

\280

64,51

3,25.

15,05

64,22

3,16

14,91

18

Moleküle -OH

70,06

3,53

16,48

70,-05

3,55

16,54

-11- 21U568

Beispiel 'X ' _

Antiinflammatorische Wirkung - ödem-Test mit Carragenin.

Der Ödem-Test mit Ca.rra.genin nach Winter (Winter C.A., Risley E.A., Proc.Soc.Exp.Biol. 1961, £, 544-547) wird an der Ratte ausgeübt. Jedes Tier erhält als Injektion in die Fußhöhle 0,05 ™1 einer 1-Prozentigen Lösung von Oarragenin in physiologischem Serum. Man mißt das Volumen der Pfote vor und 3 Stunden nach der oralen Verabreichung.des Versuchsproduktes. Die Messungen werden mit Hilfe des .Plethysmographen Apelab durchgeführt.

Produkt No. Angewandte Dosis PO mg/kg Aktivität in Prozent 4· 180 30

Beispiel XI Analytische Wirkung;.

Der angewandte Test stammt von Siegmund E.A., Cadmus R.A.: "A method for evaluating both non narcotic and narcotic analgetics.", Proc.Soc.Exp.Biol., 1957 b, 95« 729-31, und wird an der Maus ausgeübt. Die Injektion eines erregenden Mittels, Phenylbenzochinon, (in 0,02-prozentiger Lösung) in das Bauchfell, führt Streck- und Torsionsbewegungen herbei (Writhing Syriidrom). Man verabreicht das Versuchsprodukt 30 Minuten vor der Injektion des erregenden Mittels und zählt die Streckungen zwischen der 5. und 10. Minute nach der Injektion des Pheny!benzochinone.

Produkt No.	Akute Toxizität Maus mg/kg	XII	Psychotropische	Angewandte Dosis PO mg/kg	Aktivität in Prozent
13 '	DL 50 >1200	300	4-0
6	DL 50 >1200	200	40
Beispiel
	sedative Wirkung.

Man geht nach der modifizierten Methode nach Dews (Dews P.B., Brit.J.Pharmacol. 1953-, 8, 4-6-48, Boissier J.R., Simon P., Arch. int. Pharmacodyn. 1965, 158. 217-221)vor, die an der Maus

2098U/179S

ausgeübt wird. Die isolierten Tiere befinden sich in Käfigen, die von Strahlenbündeln aus infrarotem Licht in Kreuzform, die auf photoelektrische Zellen treffen, passiert werden. Mit Aktimetern kann man die Zahl der Lichtstrahlen, die das Tier durchwandern, in jedem Käfig zusammenfassen und so die motorische Aktivität schätzen. Das Versuchsprodukt wird durch die Mundhöhle appliziert; man verwendet Chlorpromazin als Bezugssubstanz.

Akute Toxizität Angewandte Dosis Aktivität bez. Produkt PO Maus mg/kg PO mg/kg auf Chlorpromazin

T¹Io

je 4 mg/kg PO

6 LD 50 >1200 120 40 %

Beispiel XIII Wirkung auf die Potenzierung der Narkose.

Man wendet die Methode von Winter (Winter CA., J.Pharmacol.exp. Ther., 1948, 24, 7-11) ^an> die darin besteht, daß inan durch eine Magensonde das Versuchsprodukt einführt und die mittlere Zeit für die Verlängerung des Schlafes feststellt, der durch die Injektion von Mebubarbital hervorgerufen wird.

Produkt No.	. Akute Toxizität PO Maus mg/kg	XIV	1200	Angewandte Dosis PO mg/kg	•	Diuretische Wirkung.	Aktivität bez. auf Chlorpromazin je 4 mg/kg PO
6	LD 50 >			75
Beispiel

50 #

Man dosiert flammenphotometriscn das Natrium und Kalium (These^ von M,J. Guetton, 1956-7; Clermont-Ferrand: "Etude de la Natremie et de la Kaliemie", Seite 26) und titrimetrisch das Chlor mit der Beckman-Mikrobürette nach einer von "Schalea and Schales" (J.Biol, Chem., 1941, 140, 879) angepassten Methode. Man verwendet nüchterne¹ männliche Ratten, die auf 4 Stoffwechselkäfige verteilt werden:

2098U/1795

4- dieser Ratten dienen als Versuchstiere, 4 werden mit einer Bezugssubstanz, Hydrochlorthiazid, mit einer Dosis von 50 ml/kg/Tag oral behandelt. Man fängt den Urin der Ratten während 6 Stunden (die Tiere erhalten keine Nahrung, aber beliebig Wasser) auf und wißt das Volumen des Urins und den Gehalt an Natrium, Kalium und Chlor im Urin.

Versuchstiere	behandelt mit	# Aktivität bez. auf Hydrochlorthiazid
Urinvolumen ml/6 Stund. 4,5	Hydrochlor- Produkt thiazid No. 4	26
Cl' mg/6h/l 5,3	32 12	33
Na⁺ mg/6h/l 0,8	36,3 14,3	33
I⁺ mg/6h/l 11,25	20 · 7,2	66
27,6 22,6

Das Produkt No. 4- besitzt in der Dosis von 50 ml/kg/Tag bei oraler Verabreichung eine diuretische Aktivität, die bei 33 # der Aktivität von Hydrochlorthiazid liegt.

Beispiel XV

Wirkung bei Hypercholesterinämie,

Man dosiert das Cholesterin nach der Methode von "Zak" (Amer.J. Clin.Path., 1957,' 22, 383) mittels der Mikromethode von Beckman. Man unterzieht 3 Reihen von 3 Hähnen einer Hypercholesterinämie-Diät. Die erste Reihe erhält über eine Woche die folgende Diät:

Getreide 450 g

Kartoffeln 450 g

Baumwollöl 25 g

Cholesterin 10 g

danach während 5 Tagen eine Diät aus Getreide und Kartoffeln. Die zweite Reihe erhält während 5 Tagen die Hypercholesterinämie-Diät und das Versuchsprodukt in einer Dosis von 100 mg/kg/Tag. Die dritte Reihe erhält während einer Woche die Hypercholesterinämie-Diät und während 5 Tagen eine Diät aus Getreide + Kartoffeln und dem Versuchsprodukt in einer Dosis von 100 mg/kg/Tag·

2098H/-179B

Es werden Blutproben bei den Tieren der Serie I am 4., 7. und Tagi der Serie II am 4. Tag und der Serie III am 7· und 12. Tag entnommen . Man bestimmt im zentrifugieren Serum den Gehalt an Cholesterin. Der normale Oholesterinspiegel liegt beim Hahn zwischen 1,20 und 2,00 g/l

Produkt No.	Tag	Cholesterinspiegel in g/l Serum	Serie II	Serie III
1	4. 7. 12.	Serie I	Hypercholesterin- ämie-Diät + No.1 5,10
Hypercholesterin- ämie-Diät i 8		Hyper.-Diät 9,1
Hyper.-Diät 8,65		Hyper.-Diät + Versuchs-Diät + Prod. No.1 4,47
Hyper.-Diät +. Versuchs-Diät 6,75

Die Kurven A. und B^ zeigen die- Änderung des Gehaltes an Cholesterin in g/l im Serum zwischen dem 1. und 5. Tags

-A^ am Hahn mit Hypercholesterinämie-Diät, -B^ am Hahn mit Hyperaholesterinämier-Diät, behandelt mit Produkt No. 1.

Die Kurven Ap und B₂ zeigen die Änderung des Gehaltes an Cholesterin zwischen dem 7. und 12. Tag:

-Ap am Hahn mit Hypercholesterinämie- und Versuchsr-Diät, -Bp am Hahn mit Hypercholesterinämie- und Versuchs-Diät, behandelt mit Produkt No. 1.

Am Hahn von 2 kg mit Hypercholesterinämie-Diät zeigt das Produkt No, 1 nach oraler Anwendung in einer Dosis von 100 mg/kg/Tag ein· sehr deutliches Hypercholesterinämie-Vermögen.

2098 U/1795

-13 ■ 12 f 10 9 8

7 6 5

\ Cholesterin g/l

Wirkung des Produkts No. 1 am Hahn mit Hypercholesterinämie?- Diät.

1. Tag

-I

5. Tag

209814/1795

15 '14

13 12 11

10 9

7 + 6

4 " 3

2

1 0

Cholesterin g/1

Wirkung des Produkts No, 1 in Hypercholesterinämie bei Normal-Diät-beim Hahn.

7. Tag

12.Tag

209814/1795

21U568

Diese interessanten Eigenschaften der erfindungsgemäßen Derivate machen diese zu therapeutisch brauchbaren Arzneimitteln bei der Behandlung verschiedener Leiden, die durch die Ernährung, Gefäßbildung und Fettsucht hervorgerufen werden, bei Angst- und anderen Schmerzzuständen.

Beispiel XVI ' '■·

Han stellt therapeutisch wirksame Tabletten mit der folgenden,

vorteilhaften Zusammensetzung her:
Für eine Tablette:

Verbindung Ko. 1 nach Beispiel I 0,250 g Kieselgur . 0,150 g

Zuckei* 0,080 g

Talk 0,015 g

Amidon 0,020 g

Magnesiumstearat. 0,005 S

Die Tages-Dosis beträgt 3-4 Tabletten mit dieser Zusammensetzung.

Beispiel XVII

Man verwendet in der Therapie Gelatinekapseln mit der folgenden,

vorteilhaften· Zusammensetzung:

Für eine Kapsel:

Verbindung No. 1 nach Beispiel I 0»250 g Die täglichen Dosen betragen 3-4 Kapseln mit dieser Zusammensetzung,

Selbstverständlich ist die Erfindung nicht auf die beschriebenen Beispiele beschränkt. Sie läßt sich in einer dem Fachmann bekannten Art bei den vorgeschlagenen Anwendungen mannigfach variieren, ohne daß vom Erfindungsgedanken abgewichen wird.

Aus diesem Grunde kann man andere pharmazeutische Zusammensetzungen herstellen, die" ein oder mehrere Derivate gemäß der Erfindung als aktives Prinzip enthalten. Diese pharmazeutischen Oompositionen, die für orale, rektale und parenterale Anwendung vorgesehen sind, wie einfache öder dragierte Tabletten, Kapseln, Gelatinekapseln, Suppositorien, Trink-oder Injektionsampullen, werden in bekannter Weise mit Trägern ausgewählter Art, wie Talk, Amidon, Lactose, Magnesiumstearat, Harze, natürliche· oder synthetische, plastische Klebemittel, Kakaobutter, halbsynthetische Glyzeride _f hergestellt. .

2 0 9 814/1795

Die therapeutisch wirksamen Dosen sind in ihrer Wirkung je nach dem Subjekt und der Schwere des Falles verschieden. Auf Grund der geringen Toxizität der erfindungsgemäßen Derivate können sie zwischen 0,250 und 1 g oral variieren.

209814/1795

Claims

1. Neue Derivate der Phenyl-5-pyrazolcarl)onsäure-3 mit der allgemeinen Formel

^X R'-N.

oder

COR

(D

IR

R·

oder durch. Kondensation von unter diese Formel fallender Verbindungen erhaltender Derivate gemäss der Formel

worin bedeuten:

R entweder eine Hydroxylgruppe, frei oder als Salz mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall oder - durch Addition mit einer organischen Base,

oder ein Aminrest -^^^3 * worin R, und R^ Wasserstoffatome oder identische niedere Alkylgruppen sein können,

2098U/179&.

2U4568

oder eine Hydrazingruppe,
oder eine Guanidingruppe,
oder eine SuIfonamidophenylaminogruppe, R¹ entweder ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-■ gruppe oder eine Aryl-, Arylalkyl- oder Arylcarbonylgruppe oder eine Alkylarylsulfonylgruppe, R^ und/oder IL^ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom, oder eine -OM-Gruppe, M gleich Wasserstoff oder ein Alkali- oder Erdalkalimetall.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus Salzen der Phenyl-5-(2', 4-' substituiert oder nicht)-pyrazolcarbonsäuren-3 (N-substituiert oder nicht) mit Natrium, Kalium, Lithium oder Magnesium bestehen.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus Additionssalzen der Phenyl-5-(2', 4-'-substituiert oder nicht)-pyrazolcarbonsäuren-3 (N-substituiert oder nicht) mit einem Alkylamin bestehen.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Formel (I), in denen ILj eine Hydroxylgruppe bedeutet, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Chromoncarbonsäure-2 der Formel

COOH

mit einem Hydrazin der Formel NHp-NHR' mit der in Anspruch 1 für Bo und H' gegebenen Bedeutung umsetzt.

209814/179^

2U4568

eine ^>f- ■*'*'■

5- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Formel (I), in denen IL₁ von einer Hydroxylgruppe verschieden ist, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Wärme in einem Lösungsmittel Benzoyl-brenztraubensäure der Formel

CO-CH₂-CO-COOH

mit einem Hydrazin der Formel MHp-NHR' mit der in Anspruch für It], Ro und R' gegebenen Bedeutung umsetzt.

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Wärme eine Fyrazolcarbonsäure-5 mit einem Metalläthanolat in äthanolischem Milieu umsetzt.

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Wärme eine Pyrazolcarbonsäure-3 mit einem AmIn umsetzt.

Verfahren zur Herstellung der Kondensationsverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Wärme Thionylchlorid auf (2¹, 4'-substituierte)-Phenyl-5-pyrazolcarbonsäure-3 i* Mblverhältnis 1:2 einwirken lässt.

9. Arzneimittel mit insbesondere hypercholesterinämischer, analgetischer, antiinflammatorischer, sedativer und pyretischer Aktivität, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eine aktive Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3 auf einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten. " "

2098U/1795