DE2004742A1 - Neue organische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue organische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2004742A1
DE2004742A1 DE19702004742 DE2004742A DE2004742A1 DE 2004742 A1 DE2004742 A1 DE 2004742A1 DE 19702004742 DE19702004742 DE 19702004742 DE 2004742 A DE2004742 A DE 2004742A DE 2004742 A1 DE2004742 A1 DE 2004742A1
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organic compounds
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DE19702004742
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English (en)
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Albert J. Dr. Essex Fells; Buzzolini Mario G. Dr. Morristown; N.J. Frey (V.St.A.)
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

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Description

Sandos A0. ■'..-■■
Basel 'Patentanwälte-. Case 6OO-6269
Dr, W. Schalk, DipUng. P. Wirth "
Dipt !ng, O- Dannenberg .
Dr, V. Schmiecl-Kov/arzik
Dr. P. Weinholci, Dr, D. Gudel 6 Frankfurt/M., Gr, Eschenheimer Str. 38
Neue organische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung .
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin X, und Xp gleich oder verschieden sind und jeweils für Chlor, Brom oder Jod stehen und ein Verfahren zu deren Herstellung. ·
Erfindungsgemäss kann man zu den Verbindungen der Formel I gelangen, indem man Guanidin mit Verbindungen der Formel II, worin X1 und X? die obige Bedeutung besitzen und R für eine A/lkylgruppe mit 1 bis β Kohlenstoffatomen steht, umsetzt.
Die erfindungsgemässe Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem Alkohol der Formel R-OH, worin R obige Bedeutung .besitzt, beispielsweise Aethanol, durchgeführt werden. Ist jedoch einer der beiden Reaktions.teilnehmer flüssig, so kann ein Ueberschuss desselben das Lösungsmittel ersetzen. Die ■ Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0° und 150°, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Reakfeionsgemisches durchgeführt. In den erfindungsgemäss als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II steht R vorzugsweise für olne unverzweigfee Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen»
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Die erhaltenen Verbindungen der Formel I werden aus den Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Abdampfen des Lösungsmittels und durch Auskristallisation isoliert und auf an sich bekannte V/eise, beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können anschliessend auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt v/erden und umgekehrt.
Das erfindungsgemäss als Ausgangsverbindung verwendete Guanidin kann kurz vor seiner Verwendung aus einem Guanidinsalz, z.B. aus dem Salz einer anorganischen Säure·, beispielsweise aus dem Nitrat, durch Behandlung mit einer starken Base, wie z.B. Natriumäthoxid, gewonnen werden.
Einige der ebenfalls als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II sind bekannt. Diejenigen Verbindungen der Formel II, die nicht bekannt sind, können analog zu den bekannten Verbindungen hergestellt werden. (Offengelegte holländische Patentanmeldung Nr. 67 O63OO und Brunet et al., "Bull, de la Sociäte chimique de France", Bd. 5, S. 383).
Die bevorzugten Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen X, und X2 die gleiche Bedeutung besitzen.
Die Verbindungen dor Formel I zeichnen sich durch günstige pharmakodynamischc Eigenschaften aus und können als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere zeichnen sie sich
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durch eine cholesterin- und blutfettspiegelsenkende Wirkung aus.
Die cholesterin- und blutfettspiegelsenkenden Eigenschaften von "Verbindungen der Formel"I gehen aus Versuchen mit männlichen Albinoratten hervor, die wie folgt durchgeführt werden-Nach 7-tägigem Hungern erhalten die Tiere während 10 Tagen Nahrung vermischt mit der Versuchssubstanz "ad libitum". Danach werden die Tiere mit Natriumhexobarbital (Natriumsalz der ^,S-Dimethyl-S-eyclohexenyl-barbitursäure) i.p. anästhetisiert und aus der Hauptschlagader Blut entnommen. Aus dem Serum oder Plasma des Blutes extrahiert man mit Hilfe von Isopropanol Cholesterol und die Fettstoffe, berechnet deren Mittelwert und vergleicht mit entsprechenden Daten nicht behandelter Tiere.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel I soll zwischen 8 und 2000 mg betragen. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise 2-4 mal täglich in Form - Λ von Einzeldosen,« die jeweils ungefähr k bis 500 mg an aktiver Substanz enthalten oder in Retardform.
Die Verbindungen der Formel I können für die obigen Anwendungszwecke mich in Form von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verabreicht werden. Diese Salze sind gleich wirksam, wie die freien Basen und können durch Umsetzung der freien Basen der Formel I mit geeigneten Säuren ,erhalten werden. Zur Salzbildung mit.' Verbindungen dor Formel I geeignete Säuren sind die Chlorwasserstoffsäuro, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
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Phosphorsäure, Benzoesäure, Essigsäure, ρ-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure usw.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Die orale Verabreichung kann in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen oder Lösungen und die parenterale Verabreichung in Form von Injektionslösungen oder Suspensionen erfolgen. Hierbei sollen die Arzneiformen 10 bis 90 Gew.% des Wirkstoffes enthalten.
Die bevorzugten Arzneiformen sind, sowohl vom Standpunkt der Herstellung als auch vom Standpunkt der Verabreichung, feste Zubereitungen, insbesondere Kapseln und Tabletten, die 25 bis ungefähr 250 mg Wirkstoff enthalten.
Die bevorzugte Tablettenzusammensetzung besteht aus 250 Teilen des Bis-(p-Chlorphenyl)-acetals des N-Amidinoglyoxylamids, 10 Teilen Tragacanth, 197*5 Teilen Lactose, 25 Teilen Kornstärke, 15 Teilen Talk und 2,5 Teilen Magnesiumstearat.
Bevorzugt verwendete trocken gefüllte Kapseln bestehen aus 250 Teilen des Bis-(p-Chlorphenyl)acetals des N-Amidlnoglyoxylamids und 250 Teilen inertem, festem Verdünnungsmittel (Stärke, Lactose oder Kaolin).
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- 5> ' 600-6269
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, schränken jedoch ihren Umfang in keiner Weise ein. Die Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden.
; QOS83 6/2294
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X.
O NH,
CH-C-NH-C=NH
X,
O.
. Il
CH-C-OR
II
0'
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; .:.;■■ ' ; . -200*742
-7 - ■':.■' 600-6269
Beispiel : Bis-(p^Chlorphenyl)acetal des N-Amidinoglyoxy1amide
2,3 g Natriummetal werden unter Rühren in 15O.ml absolutem Äethanol gelöst. Nach Zugabe von 12,2 g (0,1 Mol) festem
Guanidinnitrat wird das Gemisch eine Stunde lang bei Raumtemperatur (25°) gerührt. Das erhaltene Natrium- M
nitrat wird abfiltriert und mit 30 ml absolutem Aethanol gewaschen. Die Waschflüssigkeit und das Filtrat werden vereinigt und auf ein Volumen von ungefähr 50 ml konzentriert , worauf 32 g (0,1 Mol) Bis - (ρ - CTnlorphenoxy) essigsäuremethylester hinzugefügt werden. 'Das Gemisch wird eine Stunde am Dampfbad erhitzt und das Lösungsmittel anschilessend im Vakuum teilweise abgedampft. Danach JLässt man das Reaktionsprodukt während eines Zeltraumes von ungefähr 18'Stunden auskristallisieren. Die Kristalle des Bis-(p~Ghlorphenyl)acetals des N-Amidinoglyoxylamids werden gesammelt und mit 30 ml absolutem Aethanol gewaschen. j Nach dem Trocknen schmilzt die Verbindung bei 175,5 - *
10 g Bis-(p-Chlorphenyl)acetal des N-Amidinogls^oxylamids werden in 40 ml absolutem Aethanol gelöst und danach mit , 70 ml eines mit Salzsäure gesättigten Aethanols versetzt. Die Verunreinigungen werden abfiltriert. Das Filtrat wird auf ein kleineres Volumen eingedampft, wobei das Hydrochloric! des Bis-(p-Chlorphenyl)acetals des N-Amidinoglyoxyl-, amids auskristallisiert, Smp. 212,5 - 215°C (unter Zersetzung)
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Claims (2)

  1. - 8 - 600-6269
    Patentansprüche:
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X1 und X2 gleich oder verschieden sind und jeweils für Chlor, Brom oder Jod stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man Guanidin mit Verbindungen der Formel II, worin X, und X~ die obige Bedeutung besitzen und R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt.
    009836/229A
    - 9 - 600-6269
    Deutschland
  2. 2. Verbindungen der Formel I, worin X., und X„ gleich oder verschieden sind und jeweils für ChIor } Brom oder Jod stehen. " ■
    3· Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I.
    57OO/ST/GD ■ . A- SANDOZ AG»
    009836/2294
DE19702004742 1969-02-07 1970-02-03 Neue organische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung Pending DE2004742A1 (de)

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