DE1770171B2 - 2,2-Dimethyl-7-alkyI-4-<4-pyridyl)-2H-chromen-5-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate - Google Patents

2,2-Dimethyl-7-alkyI-4-<4-pyridyl)-2H-chromen-5-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate

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Description

in welcher Ri eine verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen ist
2. 2,2-Dimethyl-7-{3-methyI-2-octyl)-4-{4-pyridyl)-2 H-chromen-5-oI und dessen pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch i, Formei i, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Hydroxy-7-alkyl-4-(4-pyridyl)-cumarin der nachstehenden allgemeinen Formel II
OH
ι ι in der Ri die angegebene Bedeutung hat, bei etwa 50°C mit einem Methylmagnesiumhalogenid umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Chromenol in ein Salz überführt.
Die Grignardierung bei etwa 500C wJ'J in einem
-1D unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Anisol oder Pyridin, durchgeführt. Vorzugsweise gibt man die Losung des 5-Hydroxy-/-aikyl-4-(4-pyridyl)-cumarins der Formel II gelöst in Anisol zu
-'Ί einer Lösung des Methylmagnesiumhalogenids in Anisol. Die Umsetzung wird mindestens 24 Stunden bei dieser Temperatur durchgeführt.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung der For-(111 mel II wird ein /?-Oxo-4-pyridinpropionsäure-alkylester
;<> der allgemeinen Formel III
in der Ri die angegebene Bedeutung hat, bei etwa 50=C mit einem Methylmagnesiumhalogenid umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Chromenol in ein Salz überführt.
4. Arzneipräparat, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1, Formel I, als Wirkstoff, gegebenenfalls in Kombination mit pharmakologisch zulässigen Träger- und/oder HilfsStoffen.
5. Ausführungsform nach Anspruch 5 in Form eines oral verabreichbaren Präparates zur Stimmungsbeeinflussung, enthaltend die Verbindung
2,2-Dimethyl-7-(3-methyl-2-octyl)-4-(4pyridyl)-2 Hchromen-5-ol oder ein davon abgeleitetes Salz als Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft 2,2-Dimethyl-7-alkyl-4-(4-pyndyl)-2 H-chromen-5-ole der nachstehenden allgemeinen Formel und deren pharmakologisch zulässige Salze
OH
H1C
in welcher Ri eine verzweigte Alkylgruppe mit bis zu Kohlenstoffatomen ist.
Für Ri bevorzugt sind der 2-Hcptyl-, 2-Nonyl- oder 3-Methyl-2-octylrest.
C O
CII, COOR,
in der R^ ein niederer Alkylrest ist, mit der Resorcinverbindung der allgemeinen Formel IV
Oll
HO
in der Ri wie in Formel I definiert ist. vorzugsweise in einem Gemisch aus konzentrierter Schwefelsäure und Phosphoroxychlorid kondensiert. Cs erhaltene Salz des 5-Hydroxy-7-alkyl-4-(4-pyridyl)-cumarins der Formrl Il wird durch Behandlung mit einer Base in die freie Base überfuhr' und isoliert.
Der /J-Oxo^pyridinpropionsäure-alkylester der Formel III kann gemäß »). Med. C'hem.«, Band 7 (1964), Seite 449 und die Resorcinverbindung der Formel IV nach dem in »|. Am. Chem. Soc«, Band 70(1948), Seite 669 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Zur Herstellung der Salze der Chromenolverbindungen der Formel I werden die freien Basen in einer wäßrigen Lösung gelöst, die die einsprechende Säure enthält, und durch Eindampfen der Lösung isoliert. Beispiele für zur Salzbildung verwendbare Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, |odwasserstoffsäure und Picrinsäure. Sowohl die freien Basen als auch die Salze mit Säuren haben pharmakologischc Aktivität. Zur Herstellung von Arzneipräparaten werden zur
Salzbildung pharmakologisch verträgliche Säuren verwendet.
Die Verbindungen der Formel I haben cardiovaskuläre und Zentralnervensystemaktivität. Bei oraler Verabreichung an Mäuse und Ratten im Standardtest, bei denen die psychomotorische Aktivität, die Reaktionsfähigkeit gegenüber Reizen und die Fähigkeil, normale, nicht bedingte motorische Aufgaben durchzuführen, beobachtet wurde, konnte diese Aktivität festgestellt werden. Die Verbindungen können daher zur Behandlung von Hochdruck und als Analgetika sowie als Antidepressiva und Ataraktika verwendet werden. Die Verbindungen zeigen auch Aktivität bei einer Anzahl von bedingten Verhaltenstests bei Affen. Diese Aktivität ist ein Anzeichen für ihre Brauchbarkeit als psychotrope Verbindungen. Außerdem erzeugen bestimmte Verbindungen Vagusreizungen bei Blutdruckuntersuchungen an der Katze.
Ein wesentlicher Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ihr ungewöhnlich breites Wirkungsspektrum in bezug auf die Beeinflussung der Psyche und die Tatsache, daß sie sich von bekannten Neuroleptika und Tranquillisern unterscheiden. So tritt mit den erfindungsgemäßen Verbindungen bei niedriger Dosierung eine deutliche Beruhigung und Narkose- und Hypnotikapotenzierung ein, während die Motorkoordination und die Lernfähigkeit noch nicht beeinträchtigt sind.
Die Erfindung betrifft daher Arzneipräparate. die eine Verbindung der Forme! I als Wirkstoff, gegebenenfalls in Kombination mit pharmakologisch zulässigen Träger- und/oder Hilfsstoffen, enthalten.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das oral verabreichbaic Präparat zur Slimmungsbeeinflussung die Verbindung 2,2- Dimethyl-"■ (3-methyl-2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2 H-chromen-5-pl oder ein davon abgeleitetes Salz als Wirkstoff.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden. Zur enteralen Verabreichung kommen Tabletten, Pillen, Pulver, Kapseln, Granulate, Suspensionen, Dispersionen, Lösungen oder Emulsionen in Frage, die Verdünnungsmittel, Bindemittel, Dispergiermittel, Netzmittel, Geschmacksverbesserer, Gleitmittel, Farbstoffe, Überzugsmittel, Lösungsmittel oder Eindickmitlei enthalten können. Einzeldosen in Form von Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung enthalten den Wirkstoff entweder allein oder in Kombination mit geeigneten Hilfsstoffen, wie Calciumcarbonat, Stärke. Milchzucker, Talkum, Ma gnesiumstearat oder Akazienschleim in wäßrigem Alkohol, Glykol oder öllösungen oder Öl-in-Wasser-Emulsionen. Die Injektionspräparate können als wäßrige oder nicht wäßrige Lösung, Suspension oder Emulsion in einer pharmakclogisch verträglichen Flüssigkeit oder einem Flüssigkeitsgemisch hergestellt werden und können Bakteriostatika. Antioxydationsmittel. Puffer oder andere Zusätze enthalten, um die Präparate isoton einzustellen. Weiter können diese Präparate Eindickmittel, Suspendiermittel oder andere pharmakologisch verträgliche Zusätze enthalten. Die injizierbaren Präparate werden sterilisiert und in Einzeldosen, Ampullen oder Flaschen verpackt. Präparate zur intramuskulären Injektion können durch Auflösen eines Salzes der erfindungsgemäßen Verbindungen in Wasser oder einer äquivalenten Menge einer nichttoxischen Säure oder in einem physiologisch verträglichen wäßrigen Medium, wie physiologischer Kochsalzlösung, gelöst und in Ampullen abgefüllt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 5-Hydroxy-7-(3-methyl-2-octyl)-4-(4-pyridyl)-cumarin
Ein Gemisch aus 2,1 g (11,7 mMol) /J-Oxo-4-pyridinpropionsäuremethylester und 2,8 g (11,8 mMol) 5-(3-Methy!-2-octyl)-resorcin wird tropfenweise unter Kühlung mit 5 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Danach werden in das Gemisch rasch 3 ml Phosphoroxychlorid eingetragen. Die viskose Lösung wird bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in kalte Kaliumbicarbonatlösung eingegossen und mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampf„ Es hinterbleibt ein gelber Feststoff, der aus verdünntem Äthanol umkristallisiert wird.
Ausbeute: 3,4 g, Fp. 191 bis 194 C.
/.,„UI: 315 ΐτίμ ,
rU.'·"": Il 700.		 C% H% 2 N%
C2JH17O3N: 75,59
75,42		 7,45
7,43		 3,83
3,76
Beispiel
Berechnet
Gefunden
2,2-Dimethyl-7-(3-methyl-2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2 H-chromen-5-ol
Eine Lösung von 5,0 g (13,7 mMol) 5-Hydroxy-7-(3-methyI-2-octyl)-4-(4-pyridyl)-cumarin, hergestellt gemäß Beispiel I, in Anisol wird tropfenweise zu einer Lösung von Methylmagnesiumbromid in Anisol gegeben, die aus 3,3 g (138 mMol) Magnesium hergestellt worden ist. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch gerührt und 16 Stunden auf 50°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in überschüssige 4 n-Schwefelsäure eingegossen und zur Abtrennung von Anisol dampfdestilliert. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein rötliches öl, das in 250 ml Heptan aufgenommen, mit 5 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird. Nach dein Abkühlen wird das Heptan im Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers hinterbleibt ein etwas schmieriger Rückstand, der beim Anreiben mit Acetonitril kristallisiert. Das feste Reaktionsprodukt wird aus Acetonitril umkristallisiert.
Ausbeute: 2.9 g.
/.„,,,: 26.1 ηΐμ,
r'.,','■"": K)(X)O.		 l'p. H5 bis 90 C. H% N%
C25H33O2N: 8,76
8,57		 3,69
3.54
C%
Berechnet
Gefunden		 79,1 1
78,84
Pharmakologischc Versuche
a) Toxiziiäi
Die Verbindung des Beispiels 2, 2,2-Dimeihyl-7-(3-methyl-2-octyI)-4-(4-pyridyl)-2 H-chronien-5-ol, ist ungiftig; sowohl bei der Ratte als auch bei der Maus liegt der LDso-Wert nach oraler Verabreichung über 5000 mg/kg. Ein exakter Wert kann wegen des Mangels an Toxizität nicht ermittelt werden.
Entsprechendes gilt für die Verbindung der Formel I, in der Ri der 2-Octylrest ist.
b) Vermeidungs-Konditionierungstest
Im Prinzip müssen bei diesem Test Tiere eine bestimmte Aufgabe durchführen, d. h. einen Hebel drükken oder ein Gitter (Barriere) zu einem anderen Teil des Käfigs passieren, um dadurch einem schwachen Stromschlag auf die Pfoten zu entgehen. Das Tier hat gelernt, daß ein Licht oder ein Signal den bevorstehenden Schock anzeigt und daß es innerhalb einer bestimmten Zeit die Aufgabe durchführen muß (>/konditiuniener Stimulus«), um dem Schock zu entgehen (»nicht konditionierter Stimulus«).
Die Wirkung von Chlorpromazin und ähnlichen Neuroleptika oder antipsychotischen Mitteln in diesem Test ist von M. Ourdtin in »Psychopharmacrilogical Agents«, Band 2, Academic Press, Ixindun, 1%7, beschrieben worden. Chlorpromazin-ähnliehe MitIeI unterbinden in typischer Weise dieses KonditionierLngsverhalten. Mil erfindungsgemäben Verbindungen ist die Ratte bei einer Dosis von 5 mg/kg noch aktiv.
c) Andere Tests
Bei anderen bekannten Tests erhält man mit der Verbindung des Beispiels 2 in Form des HCI-Additionssalzes bei Mäusen folgende Werte:
Catapressan-Kampf test
Isolierter Kampftest
Hexabarbiton-Potenzierungstest
Motorkoordinationstest
ED«, 12 mg/kg
ED50 lOrng/kg
aktiv bei 5 mg/kg EDso 30 mg/kg
Das Aktivitätsspektrum der Verbindung der Formel I, in der Ri der 2-Octylrest ist, ist ähnlich breit, die Verbindung ist jedoch insgesamt nur etwa ein Drittel so aktiv.
Bei beiden Verbindungen tritt son it bereits bei niedriger Dosierung eine deutliche Beruhigung ein, die Motorkoordination und die Lernfähigkeit sird jedoch noch nicht beeinträchtigt.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2,2-Dimethyl-7-alkyl-4-(4-pyridyl)-2 H-chromen-5-ole dar nachstehenden allgemeinen Formel und deren pharmakologisch zulässige Salze
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 5-Hydroxy-7-alkyl-4-(4-pyridyl)-cumarin der nachstehenden allgemeiner Formel II
DE1770171A 1967-04-14 1968-04-10 2,2-Dimethyl-7-alkyl-4-(4-pyridyl)-2H-chromen-5-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate Expired DE1770171C3 (de)

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