DE2123318C2

DE2123318C2 - 4-Butylamino-1-äthyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäureäthylester, Verfahren zu dessen Herstellung und diesen enthaltende pharmazeutische Mittel

Info

Publication number: DE2123318C2
Application number: DE2123318A
Authority: DE
Inventors: Theodor 8500 Nürnberg Denzel; Hans 8401 Tegernheim Hoehn
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1970-05-28
Filing date: 1971-05-11
Publication date: 1984-05-03
Also published as: NL172657C; JPS554105B1; SE367202B; NL7106688A; ES390163A1; DE2123318A1; CA920592A; CH527208A; IE35118B1; FR2100698B1; YU106671A; YU37344B; NL172657B; IE35118L; HU163173B; BE767842A; ZA711710B; FR2100698A1

Description

Die Erfindung betrifft die Verbindung nach Anspruch 1. deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel.

Erfindungsgemäße Säureadditionssalze der Verbindung nach Anspruch 1, insbesondere die nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze, werden durch Umsetzen der erfindungsgemäßen Verbindung mit anorganischen oder organischen Säuren hergestellt. Beispiele von Säureadditionssal/cn sind die Hydrohalogenidc, insbesondere die Hydrochloride und llydrobromide. Sulfate. Nitrate, Borate. Phosphate, Oxalate, Tarträte. Malatc, Citrate. Acetate. Ascorbate. Succinatc. Benzolsulfonate, Methansulfonate. Cyelohexansulfamate oder ToluolsLilfonate. Die erfindungsgemäße Verbindung läßt sich in vielen !"allen in Form der Säureaddiiionssal/.c isolieren. Man verwendet dabei Flüssigkeit, in der das Salz unlöslich ist u:id trennt es nach dem Ausfällen ab. Aus diesem Salz kann man durch Neutralisieren mit einer Base, wie Bariumh>clroxid oder Natriumhydroxid, die freie Verbindung gemäß Anspruch 1 erhallen, die man dann durch Umsetzen mit einem Säureäquivalent in andere Salze überführt.

Die erfindungsgemäßc Verbindung wirkt beruhigend auf das Zentralnervensystem und kann als Tranquilizer oder Ataractika zur Linderung von Angst- und Spanntingszuständen. z. B. bei Mäusen. Katzen, Rallen. Htmden oder anderen Säugetieren, in gleiche" Weise wie Chlordiazepoxid verwendet werden. Hierzu wird die neue Verbindung in Form ihrer oben erwähnten nichluv.ischcn. phürmakoiogiseh verträglvhen Säureadditionssalze oral oder parenteral in einer üblichen Dosierunnsform, wie Tabletten. Kapseln oder injizierbaren Lösungen, verabfolgt. Eine Di^; .is von etwa 1 bis 50 mg. vorzugsweise 2 bis Ii mg, je kg Körpergewicht und Tag τι einer oder 2 bis 4 Ein/eldosen ist ausreichend. Die erfindungsgcmäße Verbindung L,um in übliche; Weise zu einer oralen oder parenteralen Dosieriingslorm \c arbeitet werden, wobei etwa 1(1 bis 25" ^;ιι>· u- Dos;.-rungseinhei; mn üblichen flüssige¹· odei lesien '·.<:,<" ■■ stollen, i.wipicmen bindemitteln. Sehiil/ss >■ 'e:i M;· hs;Ho''cr oiic Ciesenmacksstoliei \en>iis-n· veruer w ic es die allgemeine plianna/eutisene Pr„\;s venar,.

Die unerwünschte Nebenwirkung der Tranquilizer besteht aber darin, daß bei erhöhten Dosierungen Störungen des koordinierten Bewegungsablaufs eintreten (Behinderungen des Sprechens, Gehens, manueller Tätigkeiten), welche die Leistungsfähigkeit der Patienten herabsetzt (Ataxie). Ein Wirkstoff, der bereits mit einer sehr niedrigen Dosierung gegen Angst und gegen Depression guten Erfolg zeigt, muß gegenüber einem an sich weniger wirksamen Stoff schlechter beurteilt werden, wenn er zugleich auch in Richtung auf die Ataxie bereits in geringen Dosierungen Auswirkungen zeigt.

Bei den unten näher beschriebenen Testanorcnungen handelt es sich um den »Konflikttest« und den »Mäusetötungstest«. Die im »Konflikttest« gefundenen Wirksamkeiten zeigen sich auch als beruhigender Effekt in der humanen Angsterregungsphase und Wirksamkeiten im »MäusetöHingstest« gegen parallel mit der Milderung der Depressivität.

Die Auffindung von hoher Beruhigungswirkung bei

:o geringer Ataxiewirkung ist von großer Bedeutung. Es liegt im übrigen ein dringendes Bedürfnis zur Bereitstellung alternativer Wirkstoffe als Reserve des Arzncimittelschaizes auch wegen der individuell unterschiedlichen Verträglichkeiten bei verschiedenen Patienten vor.

:", Der »Konflikttest« wird wie folgt durchgeführt: Ratten werden trainiert, bei Durst an einer Tränke Flüssigkeit zu sich zu nehmen. Wenn dieses Verhallen eingeübt ist, erhallen die Kauen jedesmal beim Trinken einen Elektroschock an die Füße (Konflikt). Dies schreckt

»ι trotz Durst vom Trinken ab.

Den Tieren werden die zu prüfenden Wirkstoffe appliziert und es wird das Trinkverhallen in Fünfminutcnzciträuinen registriert. Als Meßzahlen werden die Durchschnittszahlen von je 30 Ratten festgestellt: Die

)■) Anzahl der Annäherungen an das Wasser, die Menge an getrunkenem Wasser und die Latenzzeit bis zur Initiative zum Trinken. Schlußfolgerung: Angstminderung zeigt sieh in Erhöhung der Häufigkeit des Trinkens unter Verminderung des Abschreckeffckls des Fuß-

41» schocks. Ermittelt wird die minimale effektive Dosis (MF-D) in mg/kg Körpergewicht. Man bildet den Quolienten aus der minimalen effektiven Dosis (MED) für die Ataxiehcrvorruiung (Nebenwirkung) und der minimalen effektiven Dosis (MFD) für die Angstüberwin-

4", dung(Haupiwirkung).

ataxischeMED

angstberuhigende MED

|e höher die Verhäliniszahl liegt, um so besser ist die Beurteilung.

Der »Mäusetöiungsrcflcx-Test«. tier für die antidepressivc Wirksamkeit kennzeichnend ist. beruht auf folgeiKkm: Fs kommen gewisse Ratten vor. die spontan und in einer stereotypen Art. Mäuse löten bzw. attackieren Von einer ani'deni'essiven Wirkung kann dabei nur gesprochen werden, wenn die Dosis für die llcmmunj.· des Mäusetoiuii'jitiranL'ev niedriger liegt, als die lh-·-,'· ¹A]" tilt.- I piiianigrüu'llung lü^r dieses Verhauen c:■:i ■ ^η Maxie Man biluet deshalo and ι η ι¹ .is tie; ι. ρ. Minimaldosis (MED) lür ii-.Tei i'!iek:i\ ·."! i. |). ί Ί>Μ^ 11 I) I ! ■ · N Ί ι ii^eli Ί e '^v t hi »iv.:; ^lijs·. \ e: !:,i i' '■■■>'. ■■ ;!:.■ j .;■' in;.· ,."■ ·Π:Ίι iv;v i'V

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Vergleich gewählten Substanz beginnt die Bewegungsstörung bereits mit der Darreichung der für den Angstminderungseffekt erforderlich Minimaldosis; man muß also gewisse Störungen in Kauf nehmen. Bei der erfindungsgemäßen Substanz aber kann man eine achtmal höhere Dosis als die Minimaldosis einsetzen, bevor die Erscheinungen der Ataxie auftreten. Die MED-Werte wurden durch orale Darreichung ermittelt.

Eine noch höhere Überlegenheit zeigte sich im Bereich der Depressionsaufhebung. Folgende Zahlen wurden ermittelt:

Verbindung

MED	ED₅₀	Index
Ataxie	Mäusetötungs	(MEDAtaxie/EDso)
	hemmung	Mäusetötungshemmung
(mg/kg, iniraperii.)

Erfindungsgemäße 12,5

Verbindung

Chlordiazepoxid 6,2

6,2

30,0

2.0

0,2

Die ED-,0 für die Mäusetötungshemmung ist diejenige Dosis in mg/kg Körpergewicht, die in 50% der Anwendungsfälleden Mäusetötungsreflex beseitigt.

Der vorstehend angegebene Index zeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung das Mausetoten der von diesem Drang befallenen Ratten bereits in einer Dosierung stoppt, die bei der Hälfte derjenigen Dosis liegt. welche normalerweise die Erscheinungen der Ataxie hervorruft. Diese erfindungsgemäße Substanz weist also einen Dosierungsabstand zwischen den beiden Wirkungen auf, der sich für antidepressive Wirksamkeit in der Humanmedizin als entscheidend erweist. Im Gegensatz hierzu zeigt die angegebene Index-Ziffer für Chlordiazepoxid, daß mit dieser Substanz das Mäusetötungsverhalten erst mit Dosierungen abgestoppt werden

kann, die fünfmal höher liegen, als die bei nicht von diesem Drang befallenen Ratten festgestel'te ataxiebewirkende Dosis.

Das nachfolgende Beispiel schildert eine Herstellungswei.se.

Beispiel

4-Buty!amino-l-äthyl-l I l-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäureäthylestcr

a)4-Chlor-l-äihyl-lll-pyrazolo[3.4-b]pyridin-5-carbonsäure und ihr Äthylester

Eine Mischung aus 23,5 g (0,¹ Mol) l-Athyl-4-hydroxy-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-earbonsäure-alhylester und 150 ml Phosphoroxychlorid werden 4 .Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird überschüssiges Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck ;ib destilliert. Sofort nach der Entfernung des Phosphnroxychlorids verfestigt sich der ölige Rückstand beim Abkühlen. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und filtriert.

Ausbeute:

24.5 g; F. 55 bis 60 C. Die 4-Chlor-Vorbindung wird aus η-Hexan Uinkristallisiert.

Ausbeute:
22.5 g = 87 Pro/cm der Theorie: F. 62 C.

b)4-Butylaniino-l-älhyl-lH-pyrazf)l()f3.4-b]pyridin-5-carbi)nsäure-älhylcster

Eine Lösung von 5,08g (0.02 Mol) 4-Chlor-l-äth\llH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-äthylester in 20 ml Benzol wird mit 2.92 g (0,04 Mol) n-Butylamin versetzt. Das Gemisch läßt man 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Danach wird das abgeschiedene Butylaminhydrochlorid abfiltriert und ('as Nitrat unter vermindertem Druck zur Trockene cingedampli. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Hexan erhall man 5.3 g ■>') ( =91,5 Prozent der Theorie) 4-Butylamino-1 -älhyl-1 H-py razolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-al In k-ster vom F. «2 bis 83 C.

Claims

Patentansprüche:

1. 4-Butylamino-' äthyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-äthylester und dessen Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise l-Äthyl-4-hydroxy-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-äthylester mit einem Phosphorhalogenid chloriert und dann mit n-Butylamin umsetzt.

3. Pharmazeutische Mittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen.