DE2338901C2 - Pharmazeutisches Präparat mit analgetischer Wirkung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat, dessen analgetische Wirkung etwa der des Morphins vergleichbar ist, ohne dessen Nachteile aufzuweisen.

Morphin und dessen Derivate sind bekanntlich sehr leistungsfähige Analgetica, die bei der Behandlung von Patienten in der postoperativen Phase und von Krebskranken in fortgeschrittenem Stadium unentbehrlich sind. Es ist aber auch bekannt, daß die Analgetica vom Morphintyp, insbesondere das Morphin, schwerwiegende Nebenwirkungen aufweisen. Hierzu gehören .neben der Respirationsschwäche insbesondere die nach verhältnismäßig kurzer Zeit einsetzende Gewöhnung und Abhängigkeit bzw. Sucht. Auf Grund der Gewöhnung müssen die Dosen ständig gesteigert werden, um noch die gewünschte analgetische Wirkung zu erzielen, und das Absetzen ist mit schweren und gefährlichen Entzugserscheinungen verbunden, deren Stärke von der Höhe der verabreichten Dosis abhängt. Außerdem erzeugen die Analgetica vom Morphintyp — insbesondere das Morphin — Euphorie, was die Abhängigkeit bzw. die Sucht verstärkt und zu Mißbrauch führen kann.

Ein weiterer Nachteil, insbesondere des Morphins, besteht darin, daß es bei per os-Verabreichung praktisch wirkungslos ist. Codein, der Morphin-3-methyIäther, ist zwar auch bei per os-Verabreichung wirksam, weist aber nur '/6 der analgetischen Wirkung des Morphins auf.

Es bestand daher ein Interesse an der Entwicklung eines pharmazeutischen Präparats, das die anaigetische Leistungsfähigkeit des Morphins aber nicht dessen Nachteile aufweist und auch per os angewandt wirksam ist.

Aus Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 58, 203 (1968) sind halbsynthetische Isomorphinderivate, wie das 6-Desoxy-6-azido-7,8-dihydro-isomorphin und das 6-Desoxy-6-azido-7,8-dihydro-isocodein (nachfolgend Azidomorphin bzw. Azidocodein genannt) bekannt, die zwar gegenüber dem Morphin bzw. gegenüber dem Codein gesteigene analgetische Wirkung haben, aber bei denen die Respiralionsschwäche nicht beseitigt und die gefürchteten Nebenwirkungen: Gewöhnung und Abhängigkeit nur vermindert werden konnten.

Aus der GB-PS 12 09 946 ist bekannt, daß das 3-ÄthoxycarbonyI-1,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinium-MethyIsulfat (nachfolgend Rymazoliüm-Methylsulfat genannt) eine potenzierende Wirkung auf Morphin und dessen Derivate ausübt und aus C. A. 77, 147 686 b (1972), daß das Rymazoliüm-Methylsulfat die analgetische Wirkung von Azidomorphin potenziert. Jedoch die so erhaltenen Kombinationen von Azidomorphin und Rymazoliüm-Methylsulfat sind nur parenteral aber nicht per os wirksar.

Es wurde gefunden, daß das Rymazolium-Methylsulfai die analgetische Wirkung von A/idocodein, die wesentlich schwächer als die von Azidomorphin ist, in so hohem Maße steigert, daß damit etwa die analgetische Wirkung des Morphins erreicht wird. Dies war überraschend, da sich Azidocodein im physiologischen Verhalten im Organismus stark vom Azidomorphin unterscheidet. Versuche an Ratten haben ergeben, daß nach oraler Vera¹ reichung die Konzentration von Azidocodein im Gehirn sehr viel größer als die von Azidomorphin ist, daß Azidocodein vom Gastrointestinaltrakt wesentlich besser als Azidomorphin absorbiert wird und — im Gegensatz zum Azidomorphin — auch oral angewendet werden kann. Es wurde weiterhin gefunden, daß auch die Kombination von Azidocodein und Rymazoliüm-Methylsulfat ohne Wis-kungsverlust in einer der üblichen oralen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragees etc, angewendet werden kann.

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat mit analgetischer Wirkung, daß dadurch gekennzeichnet ist, daß es als Wirkstoff 6-Desoxy-6-azido-7,8-dihydro-isocodein (Azidocodein) der Formel

NCH₃

H₃CO O N₃

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz dieser Verbindung und S-Äthoxycarbonyl-l^-dimethyM-oxo-6,7,8,9 - tetrahydro-4 H - pyrido[l,2 -a] - pyridinium-Methylsulfat (Rymazoliüm-Methylsulfat) der Formel

CH₃

COOC₂H₅

H₃C O

(CH₃SO₄)⁹

enthält

Das Azidocodein kann in der Kombination als freie

Base oder a!s pharmazeutisch unbedenkliches saures Additionssalz vorliegen, wobei den Bitartratsalzen wegen eier vorteilhaften Eigenschaften der Vorzug gegeben wird.

Die Präparate der Erfindung können nicht nur parenteral, sondern auch oral angewandt werden, ohne an Wirkung einzubüßen. Das hat den Vorteil, daß der Tumorpaiient in fortgeschrittenem Stadium nicht mehr. auf die unbequeme und schmerzhafte Injektion angewiesen ist, die bei Morphinpräparaten unerläßlich ist.

Ein weiterer Vorteil der Kombination der Erfindung besteht darin, daß mit den neuen Präparaten eine dem

Morphin vergleichbar starke schmerzstillende Wirkung erreicht wird, ohne daß Gewöhnung und Abhängigkeit auftreten, daß aber mißbräuchliche Anwendung sicher vermieden werden kann. Es ha! sich nämlich überraschenderweise herausgestellt, daß die Kombination von -, Azidocodein und Ryrnazolium-Methylsulfat bei mißbräuchlicher Erhöhung der Dosis sofort sehr unangenehme Nebenwirkungen, wie Übelkeit, Erbrechen etc., hervorruft, was auf das Rymazolium zurückzuführen ist.

Den oral anwendbaren Präparaten kommt daher eine m besonders große Bedeutung zu.

Das Verhältnis von Azidocodein zu Rymazolium-Methylsulfat kann innerhalb weiter Grenzen bis zu etwa 1000 Gwt. Rymazolium-Methylsulfat pro 1 Gwt. Azidocodein variiert werden. Die nachfolgenden Ver- ι; gleichsdaten, die bei Anwendung des algolytischen Testes und des Heiß-Plattentestes auf Ratten bei p.o.- und s.c-Verabreichung erhallen worden sind, bek-gen eine synergistische Wirkung für den Bereich von 1 Gwt. Azidocodein pro 4,5 bis 400 Gwt. Rymazolium-Methyl- ,20 , sulfat, ohne daß es notwendig ist, eine der beiden Komponenten in Mengen einzusetzen, die dem toxischen Grenzwert nahekommen.

Bei Anwendung des algolytischen Testes auf Ratten (vgl. J. Knoll: Animal and Clinical Pharm.Techn. in Drug. Eval. 305-321 [1967]) wurden die in Tabelle I zusammengestellten Werte erhalten.

Tabelle I

35

Tabelle II

Azidocodein-	Rymazolium-	Verh.	Schmerz-
Hydrogen-	Methylsulfat	Az: Ry	cinheiten
tartrat	p. 0. mg/kg
p. 0. mg/kg
30			87
45	-	-	38
60	-	-	30
-	300	-	75
30	300	1 :10	57
45	300	1:6,6	0
60	300	1 :5	0

40

45

Dieser Test dient zum Nachweis starker analgetischer Wirkungen. Zur Bestimmung der »Schmerzeinheiten« wurde folgendes Punktsystem benutzt:

Punktzahl

20 stark; anhaltende ungestüme Bewegungsversuche, anhaltendes Schreien;

15 intensiv; periodische Bewegungsversuche,

anhaltendes Schreien;

10 gering; gelegentliche schwache Bewegung,

gelegentliches Schreien bei Reizung; 5 sehr gering; keine Bewegung, gelegentliches

Schreien bei starkem Reiz; 0 keine; keine Bewegung und kein Laut.

Die Bestimmung der »Schmerzeinheiten« wurde 1 Stunde nach Verabreichung durchgeführt.

Bei der Bestimmung der prozentualen schmerzstillenden Wirkung an Ratten unter Anwendung des algolytischen Testes wurden bei p.o.-Anwendung die in Tabelle II und bei s.c.-Anwendung die in Tabelle III zusammengestellten Werte erhalten.

50

55

60

65

A/idocodein-	Rymazolium-	Verh.	Schmerz	13
Hydrogen-	Methylsulfat	Az: Hy	stillende	62
lartrat	p. 0. mg/kg		Wirkung	70i*)
p. ü. mg/kg			%	25
30	_		28(*)
45	-	-	43
60	-	-	100
-	300	-	30
-	500	-	40
30	300	1 · 10	100
40	300	1 :7,5
20	200	1 : 10	Schmerz
30	200	1 :6,6	stillende
45	200	1 :4,5	Wirkung
Tabelle IJI			%
Azidocodein-	Rymazolium-	Verh.
Hydrogen-	Methylsulfat	Az: Ry
tartrat	s. c. mg/kg
s. c. mg/kg

50

100

50

50

50

100

100

1:200

1 : 100 1 :66,6 1 :400 1 :200

12

20

28

34

69

80(*)

32

38

68

85 100

85 100

In den Tabellen ist das Azidocodein-Hydrogentartrat mit dem entsprechenden Azidocodeingehalt angegeben; die durch »(*)« markierten schmerzstillenden Wirkungen stellen die Werte dar, die mit subtoxischen Dosen erzielt wurden, d. h. mit Dosen, die nur wenig unter der toxischen Dosis liegen.
Die Tabellen zeigen:

daß sowohl bei der p.o.- als auch bei der s.c.-AppIikation nur mit der Kombination von Azidoeodein und Rymazolium-Methylsulfat eine 100%ige schmerzstillende Wirkung erzielt wird, nicht dagegen mit den einzelnen Komponenten, selbst wenn sie in subtoxischen Dosen angewandt werden, daß mit der Kombination sowohl bei der p.o.- als auch bei der s.c.-Applikation eine synergistische Steigerung erreicht wird und daß das Verhältnis von Azidocodein zu Rymazolium-Methylsulfat innerhalb weiter Grenzen schwanken kann.

Den mit der Kombination der Erfindung erzielten Synergismus bestätigen auch die bei Anwendung des modifizierten Heiß-Platten-Testes (vgl. Porszäsz und Herr, Kiserl. Orvostud. 2292 [1950]) auf Ratten erhaltenen und in Tabelle IV zusammengestellten Werte.

Tabelle IV

Azidücodcin
s. c. mg/kg

Rymuzolium-Melhylsulfat
s. c. mg/kg

Verh.
Az : Ry

Schmerzstillende Wirkung

0,25
0,25

50
75

50

1 :200

56
16
68

Durch die Anwesenheit des Rymazolium-Methylsulfats wird aber die analgetische Wirkung des Azidocodeins nicht nur synergistisch gesteigert, sondern auch verlängert, was einen weiteren Vorteil der Kombination der Erfindung darstellt.

Bei Anwendung des modifizierten Heiß-Platten-testes auf Ratten wurde festgestellt, daß die Wirkung von Azidocodein etwa 2 bis 2,5 Stunden anhält, die der Kombination von Azidocodein mit Rymazolium-Methylsulfat dagegen 3,5 bis 4 Stunden.

Ferner wurde in Tierversuchen fes<2estellt, daß die pharmazeutischen Präparate der Erfindung praktisch frei von Nebenwirkungen sind und in klinischen Versuchen, daß die Kombination von 1 Gwt. Azidocodein und 40 Gwt. Rymazolium-Methylsulfat keine Respirationsschwäche erzeugen.

Die synergistisch gesteigerte Wirkung der Kombination der Erfindung ist auch nicht von einer erhöhten Toxizität begleitet.

Die Toxizität der Kombination der Erfindung wurde an Wistar-Ratten beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 120—150 g bestimmt und die LD₅O-Werte nach der Methode von Litchfield-Wilcoxon berechnet. Fur die Toxizitätsbestimmung wurde eine Kombination benutzt, die 75% der LD50 der beiden Komponenten enthielt. DieTodesiate betrug 50%, sie war niedriger als erwartet.

Die pharmazeutischen Präparate der Erfindung werden nach den in der pharmazeutischen Industrie üblichen Methoden hergestellt.

Präparate für die per os-Anwendung können durch Vennischen der Wirkstoffe mit inerten, nicht toxischen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln bzw. Streckmitteln, wie Cellulose, Kieselsäure, Stearin, Polyvinylpyrrolidon, Talk, Stärke etc., hergestellt werden. Sie können aber auch bekannte Zusatzstoffe enthalten, wie Emulgiermittel, Suspensionsmittel, Farbstoffe, Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks. Die per os anwendbaren Präparate enthalten zweckmäßig auf 1 Gwt Azidocodein oder Azidocodein-Hydrogentratrat etwa 20 bis 100, vorzugsweise etwa 40 Gwt. Rymazolium-Methylsulfat Als sehr zweckmäßig haben sich Tabletten oder Kapseln erwiesen, die etwa 2,5 bis 10, vorzugsweise 5 mg Azidocodein oder dessen Hydrogentartrat und etwa 150 bis 250, vorzugsweise 200 mg Rymazolium-Methylsulfat enthalten.

Für die Herstellung der parenteralen Präparate kann ein wäßriges oder nicht-wäßriges Medium, z. B. Propylen, Glykol, Polyäthylenglykol, verwendet werden. Das Rymazolium-Methylsulfat kann auch in eine Pulverampulle und die Lösung von Azidocodein oder

dessen Salz im destilliertem Wisser oder in einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel in «ine Lösungsmittelampulle eingebracht werden, wobei vor der Anwendung der Inhalt der Pulverampulfe in dem Inhalt der Lösungsmiltelampulle gelöst wird. Die parenteralen Präparate enthalten zweckmäßig auf 1 Gwt. Azidocodein oder dessen Salz 100 bis 1000 Gwi. Rymazolium-Methylsulfat. Als sehr zweckmäßig haben sich parenterale Präparate erwiesen, die auf etwa 0,2 bis 0,5 mg Azidocodein-Hydrogentartrat etwa 550 bis 500 mg Rymazolium-Methylsulfat enthalten.

Die pharmazeutischen Präparate der Erfindung können auch in andere Verabreichungsformen übergeführt werden.

Die Erfindung soll durch die folgenden Beispiele näher erläutert werden.

Beispiel 1 Aus den folgenden Komponenten

Azidocodein

Rymazolium-Methylsulfat

Titandioxid

Betain-Hydrochlorid

kolloidale Kieselsäure

Polyvinylpyrrolidon

Stearin

kristalline Cellulose

5,0 mg

200,0 mg

3,0 mg

3,0 mg

13,0 mg

15,0 mg

26,0 mg

76,0 mg

wird eine Mischung hergestellt, die dann zu Tabeletten verpreßt wird.

Beispiel 2

Aus den folgenden Komponenten

Azidocodein-Hydrogentartrat

(Azidocodeingehalt: 5,0 mg) 7,21 mg

Rymazolium-Methylsuifat 200,0 mg

Titandioxid 3,0 mg

Betain-Hydrochlorid 3,0 mg

kolloidale Kieselsäure 13,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg

Stearin 26,0 mg

mikrokristalline Cellulose 76,0 mg

wird ein Drageekern hergestellt und in üblicher Weise in einem Dragierkessel mit einem Überzug versehen.

Beispiel 3 Aus den folgenden Komponenten

Azidocodein-Hydrogentartrat

(Azidocodeingehalt: 5,0 mg) 7,21 mg

Rymazolium-Methylsulfat 300,0 mg

Titandioxid 3,0 mg

Betain-Hydrochlorid 3,0 mg

kolloidale Kieselsäure 13,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg

Stearin 26,0 mg

mikrokristalline Cellulose 76,0 mg

wird eine Mischung hergestellt und dann zu Tabletten verpreßt.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Pharmazeutisches Präparat mit analgetischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ö-Desoxy-e-azido^.e-dihydro-iso-codein oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz dieser Verbindung und S-Äthoxycarbonyl-l.ö-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyridinium-Methylsulfat enthält.

2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer für die orale Anwendung geeigneten Form vorliegt.