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Die
vorliegende Erfindung betrifft neue Zusammensetzungen für die nasale
Verabreichung von Morphin.
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Morphin
ist ein opioides Analgetikum, das in großem Umfang verwendet wird,
um starke Schmerzen zu lindern, und es wird auch in geringerem Umfang
aufgrund seiner Eigenschaften verwendet, Husten zu unterdrücken und
gegen Durchfall zu wirken. Morphin wurde zum ersten Mal aus einem
Opiumextrakt im frühen 19.
Jahrhundert isoliert, doch wird es noch immer als „Goldstandard" verwendet, mit dem
neue Medikamente mit opioider Aktivität verglichen werden. Das Arzneimittel
ist basisch und der pKa-Wert des tertiären Amins ist 7,93 (Therapeutic
Drugs, 2nd Ausgabe, Dollery (Herausgeber),
Churchill Livingstone, Edinburgh, 1999). Salze von Morphin, wie
z.B. das Hydrochlorid und, noch häufiger das Sulfat sind im Handel
verfügbar.
Das Arzneimittel kann durch Injektion (intravenös, intramuskulär, in die
Haut, in Gelenke, intrathecal) oder auf oralem oder rektalem Weg
verabreicht werden.
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In
jüngerer
Zeit wurde die Verabreichung von Morphin auf nasalem Weg in Form
eines Nasensprays oder Nasengels beschrieben (WO-82/03768). Dieser
Verabreichungsweg ergibt ein schnelles Einsetzen der Wirkung und
ist sowohl für
den Patienten als auch die behandelnde Person bequem. Intranasal
verabreichtes Morphin hat sich bei der Behandlung von Durchbruchsschmerzen
und der Behandlung von postoperativen Schmerzen als besonders nützlich erwiesen.
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In
manchen klinischen Situationen ist es erforderlich, hohe Dosen von
Morphin zu verabreichen, wenn ein Patient bezüglich des Arzneimittels Toleranz
entwickelt hat. Beispielsweise kann die Behandlung von Durchbruchsschmerzen
mit einer Dosis von 10 mg bis 20 mg durch Injektion oder als Nasenspray
wirksam sein, doch können
bei manchen Patienten wesentlich größere Dosen erforderlich sein.
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Dieser
Bedarf für
höhere
Dosen kann bei der Zubereitung eines Abgabesystems für eine nasale
Verabreichung zu Problemen führen.
Die begrenzte Löslichkeit
der gewählten
Salzform in dem Volumen, das in die Nase in wirksamer Weise verabreicht
werden kann (150 μl
maximal pro Nasenloch) kann zu einer ernsthaften Einschränkung führen. Die
Löslichkeiten
von bekannten Salzen von Morphin in Wasser sind im Merck Index (11.
Auflage, Merck & Ca.,
1989) aufgeführt
(siehe Tabelle 1).
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Basierend
auf diesen Löslichkeitsdaten
ist die maximale Konzentration von Morphinhydrochlorid oder Morphinsulfat
(den am häufigsten
verwendeten Salzen) in einer einfachen wässrigen Lösung ungefähr 60 mg/ml. Dies würde eine
nasale Dosierung von maximale ungefähr 20 mg Morphin als einzelne
Dosis ermöglichen
(basierend auf einer Dosierung von 0,15 ml Flüssigkeit in jedes Nasenloch).
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TABELLE
1 – Löslichkeit
von Morphinsalzen in Wasser
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Bei
der Entwicklung von neuen Lösungszubereitungen
von Morphin, die hohe Morphinkonzentrationen enthalten, haben wir
gefunden, dass die im Stand der Technik beschriebenen Salze wegen
einer inhärenten niedrigen
Löslichkeit
in Wasser und/oder Instabilität
bei niederen Temperaturen und/oder Inkompatibilität mit Zubereitungs-Zusätzen ungeeignet
sind. Zu solchen Zubereitungs-Zusätzen gehören Chitosan als Absorptionspromotor.
Die Instabilität
kann sich durch die Ausbildung einer Ausfällung oder von Kristallen des
Arzneimittels manifestieren. Diese Phasentrennung wird bei niedrigen
Temperaturen verstärkt,
wie sie beispielsweise bei einer Kühlung auftreten.
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Es
wurde die Verwendung von alternativen Salzen von opioiden Analgetika
wie z.B. Morphin untersucht, die für die Zubereitung von physikalisch
stabilen wässrigen
Lösungen
geeignet sind. Überraschenderweise
wurde gefunden, dass das Methansulfonat-Salz ein geeignetes Salz
ist. Diese Salzform wird allgemein als „Mesylate" oder „Mesilate" bezeichnet.
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Injizierbare
Lösungen,
die hohe Konzentrationen von Morphin enthalten, wurden in JP-09208465 beschrieben.
Es wurden Benzoesäure-
und/oder Salizylsäure-Salze
zusammen mit dem Hydrochloridsalz von Morphin verwendet. Es wurde
eine injizierbare Lösung
(2 ml) zubereitet, die 200 mg Morphinhydrochlorid und 200 mg Natriumbenzoat
enthielt. Es wurde jedoch nicht vorgeschlagen, das Methansulfonat-Salz
von Morphin zu verwenden.
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Die
Druckschriften
US 5,607,940 und
EP-A-623 345 beschreiben eine Zubereitung von Morphin zur Verwendung
durch elektromotorische Verabreichung, die Morphin-Citrat-Salze umfasst. Ein
Methansulfonat-Salz von Morphin wurde jedoch nicht beschrieben.
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PCT/US
82/00546 beschreibt intranasal zu verabreichende Zubereitungen von
opioiden Arzneimitteln. Jede pharmazeutisch akzeptable Form von
Morphin oder seinen phenolischen Analogen konnte verwendet werden,
d.h. die freie Base oder ein pharmazeutisch akzeptables Säure-Zusatzsalz
hiervon. Die aufgeführten Salze
umfassen Hydrochlorid, Sulfat, Tartrat, Hydrobromid und Lactat.
Es gibt keine Anregung, dass das Methansulfonat-Salz für die verbesserte
Löslichkeit
irgendeines der aufgeführten
opioiden Arzneimittel verwendet werden könnte. und sicherlich keinerlei
Hinweis, dass das Methansulfonat-Salz
von Morphin vorteilhaft sein könnte.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird eine für
eine nasale Verabreichung geeignete Zusammensetzung gemäß Anspruch
1 geschaffen.
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Das
Methansulfonat-Salz von Morphin kann zu physikalisch stabilen wässrigen
Lösungen
des Arzneimittels für
eine nicht-parenterale Verabreichung führen.
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Die
nasal verabreichbare Zusammensetzung kann, sobald sie in die Nase
eingebracht worden ist, ein Gel bilden.
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Bevorzugte
Zusammensetzungen für
eine nasale Verabreichung sind Lösungen,
insbesondere wässrige
Lösungen
und noch genauer wässrige
Lösungen,
in denen das Methansulfonat-Salz von Morphin mit Chitosan oder einem
Salz oder einem Derivat hiervon kombiniert ist (im Folgenden kollektiv
als „Chitosan-Verbindung" bezeichnet), um
eine erhöhte
Absorption des Arzneimittels zu erzielen.
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Die
vorliegende Erfindung schafft auch eine nasale Medikamenten-Abgabe-Vorrichtung,
die als Arzneimittel ein Methansulfonat-Salz von Morphin enthält.
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Das
Methansulfonat-Salz kann dadurch zubereitet werden, dass das Morphin
in Basisform mit einem Äquivalent
von Methansulfonsäure
gemischt und hierauf das Produkt zurückgewonnen wird, wobei das
Salz als feines, weißes,
geruchloses Pulver oder in Form von feinen, weißen, geruchlosen Kristallen
gewonnen wird.
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Alternativ
und bevorzugt kann das Salz in situ durch Neutralisierung des Morphins
mit Methansulfonsäure
gebildet und danach die so zubereitete Lösung für eine medizinische Verwendung
eingesetzt werden.
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Methansulfonsäure (CH4O3S) kann im Handel
erworben werden.
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Allgemein
gesagt, kann eine wässrige
pharmazeutische Zusammensetzung beispielsweise für eine nasale Verabreichung
in der folgenden Weise zubereitet werden:
Die gewählte Menge
von Morphin in Basisform wird mit der äquimolaren Menge von Methansulfon-Säurelösung geeigneter
Molarität
(beispielsweise 2 M) gemischt. Unter Basisform verstehen wir das
Arzneimittel in der Nicht-Salz-Form. Wenn eine Chitosan-Verbindung
zugegeben werden soll, um die durch die Schleimhaut hindurch erfolgende
Absorption aus dem Nasenhohlraum zu fördern, dann wird eine geeignete
Menge als Pulver oder wässrige
Lösung
zugegeben, um eine Endkonzentration der Chitosan-Verbindung im Bereich
von 5 bis 10 mg/ml zu erzielen. Die Zubereitung wird auf dem gewünschten
pH-Wert (im Allgemeinen im Bereich von pH 4 bis 7) durch die Zugabe
von weiterer Methansulfon-Säurelösung oder
einer alkalischen Verbindung eingestellt (beispielsweise einer Natriumhydroxidlösung), je
nachdem wie dies erforderlich ist.
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Vorzugsweise
wird das Chitosan aus Chitin durch Deacetylierung in einem Ausmaß von mehr
als 40 %, vorzugsweise zwischen 50 % und 98 % und in stärker bevorzugter
Weise zwischen 70 % und 90 % erzeugt.
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Statt
Chitosan können
auch Chitosan-Derivate oder Salze von Chitosan (beispielsweise Nitrat-,
Phosphat-, Sulfat-, Hydrochlorid-, Glutamat-, Lactat- oder Acetat-Salze)
verwendet werden.
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Es
wird hier der Ausdruck „Chitosan-Derivate" verwendet, um Ester,
Ether oder andere Derivate zu bezeichnen, die durch die Bindung
von Acyl- und/oder Alkyl-Gruppen mit OH-Gruppen, aber nicht mit NH2-Gruppen
von Chitosan gebildet werden. Beispiele sind O-Alkyl-Ether von Chitosan und O-Acyl-Ester
von Chitosan. Modifizierte Chitosane, insbesondere solche, die zu
Polyethylenglykol konjugiert sind, werden von dieser Definition
mit umfasst.
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Chitosane
mit niedriger und mittlerer Viskosität (beispielsweise CL113, G210
und CL110) können
von verschiedenen Quellen bezogen werden, zu denen Pronova Biopolymer,
Drammen, Norwegen; Seigagaku America Inc., MD, USA; Meron (India)
Pvt., Ltd., Indien; Vanson Ltd., VA, USA und AMS Biotechnology Ltd., UK
gehören.
Geeignete Derivate umfassen auch die, die in Roberts, Chitin Chemistry,
MacMillan Press Ltd., London (1992) beschrieben werden.
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Das
Chitosan, die Chitosan-Derivate oder das Chitosan-Salz, die verwendet
werden, haben vorzugsweise ein Molekulargewicht von 4000 Dalton
oder mehr, vorzugsweise im Bereich von 25.000 bis 2.000.000 Dalton
und in besonders bevorzugter Weise liegen sie im Bereich von 50.000
bis 300.000 Dalton. Chitosane mit unterschiedlichen niedrigen Molekulargewichten
können
durch enzymatischen Abbau von Chitosan unter Verwendung von Chitosanase
oder durch die Zugabe von salpetriger Säure erzeugt werden. Beide Verfahren sind
dem Fachmann bekannt.
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Vorzugsweise
ist die Chitosan-Verbindung wasserlöslich.
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Besonders
bevorzugte Chitosan-Verbindungen, die erwähnt werden sollen, umfassen
die „Sea
Cure®"-Serien von Chitosan-Glutamaten,
die von Pronova Biopolymer, Drammen, Norwegen, bezogen werden können.
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Eine
flüssige
Morphin-Methansulfonat-Zubereitung hat typischerweise einen Morphin-Gehalt (als Basis)
von 0,1 mg/ml bis 600 mg/ml, vorzugsweise im Bereich von 10 mg/ml
bis 500 mg/ml und in besonders bevorzugter Weise von 30 mg/ml bis
450 mg/ml.
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Die
flüssige
Zubereitung kann auch andere Bestandteile, wie z.B. Puffersysteme,
pH-Modifikatoren, Antioxidantien, Stabilisierungswirkstoffe, anti-mikrobiale
Wirkstoffe, Komplexbildner, die Viskosität erhöhende Wirkstoffe oder andere
Wirkstoffe enthalten, wie sie allgemein bei pharmazeutischen Zubereitungen
verwendet werden.
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Das
Methansulfonat-Salz des Morphins kann auch als Pulver für eine intranasale
Verabreichung zubereitet werden. Das Methansulfonat-Salz kann isoliert
in Pulverform zubereitet und mit Chitosan gemischt und optional
mit anderen Zusatzstoffen gemischt werden, die, ohne hierauf beschränkt zu sein,
Laktose und Stärke umfassen
(um die Pulver-Fließeigenschaften
zu verbessern). Das Methansulfonat-Salz kann auch intranasal als
Pulver in Form von Mikrokügelchen
verabreicht werden.
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Die
vorliegende Erfindung wird nun, ohne hierauf beschränkt zu sein,
unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele erläutert.
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Referenzbeispiel
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Zubereitung einer Lösung, die
400 mg/ml von Morphin-Basis (wasserfrei) enthält als Methansulfonat-Salz
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Eine
2 M Lösung
von Methansulfonsäure
wurde dadurch zubereitet, dass 9,61 g von Methansulfonsäure (Pfaltz & Bauer, Waterbury,
CT, USA) in ein 50 ml fassendes Volumen-Messfläschchen eingewogen, in 40 ml
Wasser gelöst
und dann mit Wasser auf das vorgegebene Volumen aufgefüllt wurden.
8,5 g Morphin-Basis (Monohydrat, BPC 1934) (MacFarlan Smith, Edinburgh,
UK) wurde in einem 50 ml Kolben eingewogen. Eine äquimolare Menge (=14,0 ml) der 2M Methansulfon-Säurelösung wurde
in das Morphin-Pulver eingerührt.
Es wurde eine nahezu klare Lösung
gebildet. Die Lösung
wurde auf ein 20 ml fassendes volumetrisches Fläschchen übergeführt und durch die Zugabe von
Wasser auf das vorgegebene Volumen aufgefüllt, um eine Lösung zu
bilden, die 400 mg/ml Morphin-Basis (Anhydrid) als Methansulfonat-Salz
enthielt.
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Beispiel 1
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Zubereitung einer Lösung für eine intranasale
Verabreichung, die 150 mg/ml Morphin-Basis als Methansulfonat-Salz
und 5 mg/ml Chitosan-Glutamat enthält
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1
g Chitosan-Glutamat (Protasan UPG213, Pronova Biopolymer, Drammen,
Norwegen) wurde in ein 100 ml fassendes volumetrisches Fläschchen
eingewogen. 70 ml Wasser wurden zugegeben und der Inhalt des Fläschchens
gerührt,
bis sich das Chitosan aufgelöst
hatte. Der Fläschcheninhalt
wurde auf 100 ml mit Wasser aufgefüllt.
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8
g Morphin-Basis (Monohydrat) (MacFarlan Smith, Edinburgh, UK) wurde
in einen 100 ml fassenden Kolben eingewogen. Eine äquimolare
Menge (= 13,2 ml) von 2 M Methansulfon-Säurelösung (siehe Beispiel 1) wurde
in das Morphin-Pulver eingerührt,
worauf 25 ml Chitosan-Lösung
folgten. Der pH-Wert der Lösung wurde
gemessen und durch die Zugabe von 2 M Methansulfon-Säurelösung auf
einen pH-Wert 4 eingestellt. Die Lösung wurde dann in ein 50 ml
fassendes volumetrisches Fläschchen übergeführt und
auf das vorgegebene Volumen durch die Zugabe von Wasser aufgefüllt.
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Ein
Teil der Lösung
wurde in eine 10 ml fassende Spritze aufgezogen und durch ein 0,2
m Spritzenfilter hindurchgeleitet (Sartorius, Leicester, UK). 0,12
ml dieser Lösung
wurden in eine Einheitsdosis-Nasal-Flüssigkeits-Sprühvorrichtung
(Pfeiffer, Radolphzell, Deutschland) eingefüllt. Bei der Betätigung liefert
diese Vorrichtung 0,1 ml Lösung,
die 15 mg Morphin-Basis (als Methansulfonat-Salz) enthält.
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Beispiel 2
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Stabilitätsvergleich
von Morphin-Hydrochlorid und Morphin-Methansulfonat-Lösungen
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Eine
Lösungs-Zubereitung,
die 40 mg/ml Morphin-Hydrochlorid (äquivalent 30 mg/ml Morphin-Basis) und
5 mg/ml Chitosan-Glutamat enthielt, wurde in der folgenden Weise
hergestellt: 100 mg Chitosan-Glutamat (Protasan UPG213, Pronova
Biopolymer, Drammen, Norwegen) wurden in einen Kolben eingewogen
und unter Rühren
mit 50 ml Wasser aufgelöst.
800 mg Morphin-Hydrochlorid (Trihydrat) (MacFarlan Smith) und 74 mg
Natriumchlorid (Sigma) wurden der Chitosan-Lösung zugegeben und so lange
gerührt,
bis sie sich aufgelöst
hatten. Die Lösung
wurde unter Verwendung von 0,5 M Hydrochlorid-Säurelösung (Fisher, Loughborough, UK)
auf einen pH-Wert 4 eingestellt, in ein 20 ml fassendes volumetrisches
Fläschchen übergeführt und
mit Wasser auf das vorgegebene Volumen aufgefüllt.
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0,14
ml Teilmengen dieser Lösung
wurden in Pfeiffer Einheitsdosen-Sprühvorrichtungen eingefüllt. Bei einer
Lagerung im Kühlschrank
(2 bis 8°C)
und bei Zimmertemperatur (ungefähr
18°C) zeigte
sich, dass das Morphin in den Vorrichtungen ausfiel, obwohl es durch
sanftes Erwärmen
in Lösung
zurückgeführt werden konnte.
Es war eine Lagerung bei einer erhöhten Temperatur (> 20°C) erforderlich, um das Morphin
in Lösung zu
halten.
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Im
Gegensatz hierzu zeigte sich, dass die im Beispiel 2 hergestellte
Zubereitung, die eine 5-fach höhere
Morphin-Beladung enthält
(äquivalent
zu 150 mg/ml Morphin-Basis) über
mehr als 12 Wochen hinweg bei einer Lagerung von 2°C bis 8°C in Lösung bleibt.
