ES2282141T3 - Composicion que contiene la sal metano sulfonato de morfina y quitosana para administracion oral. - Google Patents
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Abstract
Una composición adaptada para la aplicación nasal comprende la sal metano sulfonato de morfina y quitosana o una sal o sus derivados, donde el derivado es un derivado formado por la unión de grupos acilos y/o alquilos con grupos OH de quitosana o es un conjugado de quitosana y de polietilenglicol.
Description
Composición que contiene la sal metano sulfonato
de morfina y quitosana para administración oral.
La presente invención se relaciona con nuevas
composiciones para la aplicación nasal de la morfina.
La morfina es un analgésico opiáceo que es
ampliamente usado para aliviar dolores severos, aunque también es
usado en pequeña extensión por sus propiedades
anti-tusivas y anti-diarréicas. Fue
primera aislada de un extracto de opio en los tempranos 1800 pero
es aún usado como un patrón dorado con el que nuevas drogas con
actividad opiácea son comparados. La droga es básica en la
naturaleza, el pKa de la amina terciaria es de 7,93 (Therapeutic
Drugs, 2nd Ed, Dollery (editor), Churchill Livingstone, Edinburgh,
1999). Las sales de morfina tal como el clorhidrato y, más
usualmente, el sulfato están disponibles comercialmente. La droga
puede ser administrada por inyección (intravenosa, intramuscular,
epidural, intrarticular, intratecal) o por medio de las rutas oral y
rectal.
Más recientemente la administración de morfina
por la ruta de la vía nasal en la forma de atomización o gel ha
sido descrita en (WO-82/3768). Esta ruta ofrece una
acción de ataque rápido y conveniente para los pacientes y/o de los
cuidadores. La morfina intranasal ha sido encontrada especialmente
útil en el despunte del dolor y en el tratamiento del dolor
post-quirúrgico.
En algunas situaciones clínicas es necesario
administrar altas dosis de morfina cuando un paciente se ha vuelto
tolerante a la droga. Por ejemplo, en el tratamiento del despunte
del dolor, una dosis de 10 - 20 mg por inyección o atomización nasal
puede ser efectiva, pero en algunos pacientes se puede requerir
dosis mucho mayores.
La necesidad de dosis más altas puede presentar
problemas en la formulación de un sistema de entrega para la
administración nasal. La solubilidad limitada de la forma de sal
seleccionada en el volumen que puede ser administrado eficazmente
por la nariz (150 \mul por fosa nasal) puede proporcionar una
seria limitación. Las solubilidades en agua de las conocidas sales
se relacionan en Merck Index (Eleventh Edition, Merck and Co, 1989)
(ver Tabla 1).
Basada en estos datos de solubilidad, la
concentración máxima de clorhidrato de morfina, o sulfato de
morfina (las sales más comúnmente usadas) como una simple solución
acuosa es de aproximadamente de 60 mg/ml. Esto permitiría dosis
nasales de un máximo de alrededor de 20 mg de morfina como dosis
única (basada en dosis de 0,15 ml de líquido en cada fosa
nasal.
\vskip1.000000\baselineskip
| Forma de sal | Solubilidad |
| (Un gramo disuelto en x partes de agua) | |
| Clorhidrato | 17,5 |
| Bromohidrato | 25,0 |
| Sulfato | 15,5 |
| Nitrato | 1,5 |
| Lactato | 10,0 |
| Acetato | 2,25 |
| Tartrato | 11,0 |
| Valerato | 5,0 |
| Fosfato monobásico | 5,0 (US 2'665,227) |
Cuando se desarrollan soluciones novedosas de
formulaciones de morfinas que contienen altas concentraciones de
morfinas nosotros encontramos que las sales descritas en técnicas
previas son inadecuadas, a causa de una intrínsicamente baja
solubilidad en agua y/o inestabilidad a bajas temperaturas, y/o
incompatibilidad con los aditivos de la formulación. Tales aditivos
de la formulación incluyen la quitosana como un promotor de la
absorción. La inestabilidad puede estar manifestada por la formación
de un precipitado de cristales de la droga. Esta separación de fase
es acentuada a bajas temperaturas como las que se encuentran bajo la
refrigeración.
Hemos explorado el uso de sales alternativas de
analgésicos opiáceos tales como la morfina adecuada para la
preparación de soluciones acuosas físicamente estables.
Sorprendentemente, hemos encontrado que la sal metano sulfonato
puede ser una sal adecuada. Esta forma de sal es comúnmente llamada
"mesylato" o "mesilato".
Las soluciones inyectables que contienen altas
concentraciones de morfina han sido descritas en la JP 09208465.
Las sales de benzoato y/o de salicilato fueron empleadas junto con
la sal de clorhidrato de morfina. Una solución inyectable (2 ml)
fue formulada conteniendo 200 mg de clorhidrato de morfina y 200 mg
de benzoato de sodio. No había recomendación para el uso de la sal
metano sulfonato de morfina.
La US-5,607,940 y la
EP-A-623345 han descrito una
formulación de la morfina para uso por medio de la administración
electromotriz que comprende sales de citrato de morfina. No había
descripción de la sal metano sulfonato de morfina.
La PCT/US82/00546 ha descrito formulaciones
intranasales de drogas opiáceas. Cualquier forma farmacéuticamente
aceptable de la morfina o sus análogos fenólicos podrían ser usados,
por ejemplo, de ahí la base libre o la adición de una sal ácida
farmacéuticamente aceptable. Las sales relacionadas incluyen
clorhidrato, sulfato, tartrato, bromhidrato y lactato. No había
sugerencia de que la sal metano sulfonato de morfina pudiera ser
usada para mejorar la solubilidad de cualquiera de las drogas
opiáceas relacionadas y ciertamente ninguna sugerencia de que la sal
metano sulfonato de morfina pudiera ser ventajosa.
De acuerdo con la presente invención, hay
suministrada una composición adaptada para la administración nasal
de acuerdo a la reivindicación 1.
La sal metano sulfonato de morfina puede proveer
soluciones acuosas físicamente estables de la droga para la
administración no parenteral.
Por no parenteral queremos decir administración
por vía de las superficies mucosas en la nariz.
La composición suministrable nasalmente puede
formar un gel una vez aplicada en la nariz.
Las composiciones preferidas de suministro nasal
son soluciones, particularmente soluciones acuosas, y más
particularmente soluciones acuosas en las cuales la sal metano
sulfonato de morfina está combinada con quitosana o una sal
derivada de ella (a partir de ahora referidas conjuntamente como
"compuesto de quitosana") para proveer una absorción
incrementada de la droga.
La presente invención también suministra un
dispositivo de entrega nasal de droga que contiene como droga una
sal metano sulfonato de morfina.
La sal metano sulfonato puede ser preparada por
la mezcla de una forma de base de morfina con un equivalente de
ácido metano sulfónico y entonces encubriendo el producto, la sal
es cubierta con un polvo inodoro blanco y fino o cristales blancos
y finos.
Alternativa y preferentemente, la sal puede ser
formada in situ por la neutralización de la morfina con ácido
metano sulfónico y entonces usar la solución así preparada para el
uso medicinal.
El ácido metano sulfónico (CH_{4}O_{3}S)
puede ser comercialmente original.
Generalmente, una composición farmacéutica
acuosa, por ejemplo, para la administración nasal puede ser
preparada como sigue:
La cantidad seleccionada de morfina en forma de
base se mezcla con una cantidad equimolar de una solución de ácido
metano sulfónico de molaridad apropiada (por ejemplo 2 M). Por forma
base, queremos decir la droga en la forma no salina. Si un
compuesto de quitosana se añade para promover la absorción
transmucosa desde la cavidad nasal, entonces una cantidad
apropiada, como un polvo o una solución acuosa, se añade para hacer
la concentración final del compuesto de quitosana en el rango de 5 -
10 mg/ml. La formulación es ajustada al pH deseado (generalmente en
el rango de pH 4 - 7) añadiendo una solución adicional de ácido
metano sulfónico o un álcali (por ejemplo una solución de hidróxido
de sodio), como es apropiado.
Preferiblemente, la quitosana es producido de la
quitina por desacetilación a un grado mayor que el 40%,
preferiblemente entre el 50% y el 90%, y más preferiblemente entre
el 70% y el 90%.
Los derivados de la quitosana o sales de
quitosana (por ejemplo, nitrato, fosfato, sulfato, clorhidrato,
glutamato, lactato o sales de acetato) pueden también ser usadas en
lugar de la quitosana.
Usamos el término derivados de la quitosana para
incluir el éster, el éter u otros derivados formados por la unión
de grupos acilos o alquilos con grupos OH, pero no los grupos
NH_{2} de la quitosana. Ejemplos son los ésteres de
O-alquilos y quitosana o los ésteres de
O-acilos y quitosana. Las quitosanas modificadas,
particularmente aquéllas conjugados con el polietilenglicol, son
incluidas en esta definición.
Las quitosanas de viscosidad baja o media (por
ejemplo, CL113, G210 and CL110) pueden ser obtenidos de varias
fuentes, incluyendo el Pronova Biopolymer, Drammen, Norway;
Seigagaku America Inc., MD, USA; Meron (India) Pvt, Ltd., India;
Vanson Ltd, VA, USA; y AMS Biotechnology Ltd., UK. Los derivados
apropiados incluyen aquéllos que son anunciados en Roberts, Chitin
Chemistry, MacMillan Press Ltd., London (1992).la quitosana, los
derivados de la quitosana o sal usados preferiblemente tienen un
peso molecular de 4,000 Dalton o más, preferiblemente en el rango
de 25,000 a 2'000,000 Dalton, y más preferiblemente en el rango de
50,000 a 300,000 Dalton. Las quitosanas de diferente bajo peso
molecular pueden ser preparados por la degradación enzimática de la
quitosana usando la quitosana o por la adición de ácido nitroso.
Ambos procedimientos son conocidos por aquellos expertos en la
técnica.
Preferiblemente, el compuesto de quitosana es
soluble en agua.
Los compuestos de quitosana preferidos
particularmente que pueden ser mencionados incluyen las series
"Sea Cure®" de glutamatos de quitosana disponibles de Pronova
Biopolymer, Drammen, Norway.
Una formulación líquida de metano sulfonato de
morfina tendrá típicamente un contenido de morfina (como base) de
0,1 mg/ml a 600 mg/ml, preferiblemente de 10 mg/ml a 500 mg/ml, y
más preferiblemente de 30 mg/ml a
450 mg/ml.
450 mg/ml.
La formulación líquida puede contener también
otros ingredientes tales como sistemas intermediarios, modificadores
de pH, antioxidantes, agentes estabilizadores, agentes
antimicrobianos, agentes de quelación, agentes de mejoramiento de
la viscosidad u otros agentes generalmente usados en las
formulaciones farmacéuticas.
La sal metano sulfonato de morfina también puede
ser formulada como un polvo para administración intranasal. La sal
metano sulfonato puede ser preparada, aislada en forma de polvo y
mezclada con quitosana y opcionalmente mezclada con otros
ingredientes los cuales se incluyen pero no están restringidos a,
lactosa, y almidón (para mejorar las propiedades del flujo del
polvo). La sal metano sulfonato de morfina también puede ser
administrada intranasalmente como un polvo en forma de una
microesfera.
La presente invención es ahora descrita pero no
limitada con referencia a los siguientes ejemplos.
Ejemplo de
referencia
Una solución de 2M de ácido metano sulfónico
fue preparada por el pesaje de 9,61 g de ácido metano sulfónico
(Pfaltz & Bauer, Waterbury, CT, USA) en un matraz de 50 ml de
volumen, disuelto en 40 ml de agua y entonces completando el
volumen con agua. 8,5 g de morfina base (monohidrato, BPC 1934)
(MacFarlan Smith, Edinburgh, UK) fueron pesados dentro de una
cubeta de 50 ml. Una cantidad equimolar* (=14,0 ml) de la solución
de 2M de ácido metano sulfónico fue batida en el polvo de morfina.
Una solución casi clara fue formada. La solución fue transferida a
una cubeta de 20 ml de volumen y ajustada al volumen añadiendo agua
para formar una solución que contiene 400 mg/ml de morfina base
(anhidra), como la sal metano sulfonato
* Los pesos moleculares de la morfina base
(monohidrato) y del ácido metano sulfonato son 303 y 96,
respectivamente.
1 g de glutamato de quitosana (Protasan UPG213,
Pronova Biopolymer, Drammen, Norway fue pesado en una cubeta de
100 ml de volumen. 70 ml de agua fueron añadidos y el contenido de
la cubeta fue batido hasta que la quitosana fue disuelto. El
contenido de la cubeta fue completado hasta 100 ml con agua.
8 g de morfina base (monohidrato) (MacFarlan
Smith, Edinburgh, UK) fue pesado en una cubeta de 100 ml. Una
cantidad equimolar (=13,2 ml) de 2 M de solución de ácido metano
sulfónico (ver Ejemplo 1) fue batida en el polvo de morfina,
seguido por 25 ml de solución de quitosana. El pH de la solución fue
medio y ajustado a pH 4 por la adición de 2 M de solución de ácido
metano sulfónico. Fue entonces transferida a un matraz de 50 ml de
volumen y completado el volumen por la adición de agua.
Una porción de la solución fue aspirada dentro
de una jeringuilla de 10 ml y pasada a través de un filtro de
jeringuilla de 0,2 m (Sartorius, Leicester, UK). 0,12 ml de esta
solución fue llenado dentro de un dispositivo nasal atomizador de
líquido de dosis única (Pfeiffer, Radolphzell, Germany). Cuando se
acciona, el dispositivo entrega 0,1 ml de solución, que contiene 15
mg de morfina base (como la sal metano sulfonato).
Una solución de formulación fue preparada
conteniendo 40 mg/ml de clorhidrato de morfina (equivalente a 30
mg/ml de morfina base) y 5 mg/ml de glutamato de quitosana, como
sigue: 100 mg de glutamato de quitosana (Protasan UPG213, Pronova
Biopolymer, Drammen, Norway) fueron pesados en una cubeta y disuelto
por batido con 15 ml de agua. 800 mg de clorhidrato de morfina
(trihidrato) (MacFarlan Smith) y 74 mg de cloruro de sodio (Sigma)
fueron añadidos a la solución de quitosana y batidos hasta ser
disueltos. La solución fue ajustada a pH 4 usando 0,5 M de
solución de ácido clorhídrico (Fisher, Loughborough, UK),
transferida a un matraz de 20 ml de volumen y completada con
agua.
Partes alícuotas de 0,14 ml de esta solución
fueron rellenadas en dispositivos atomizadores Pfieffer de dosis
únicas. Cuando se almacenaron en un refrigerador (2 - 8ºC) y a
temperatura ambiente (aprox. 18ºC), la morfina en los dispositivos
fue encontrada precipitada, aunque pudo ser regresada a solución por
un calentamiento ligero. El almacenaje a una temperatura elevada
(> 20ºC) fue necesario para mantener la morfina en solución.
En contraste, la formulación preparada en el
Ejemplo 2, la que contiene cargas de morfina cinco veces mayores
(equivalentes a 150 mg/ml de morfina base) ha sido mostrada para
mantenerse en solución por más de 12 semanas cuando se almacena a 2
- 8ºC.
Claims (7)
1. Una composición adaptada para la aplicación
nasal comprende la sal metano sulfonato de morfina y quitosana o
una sal o sus derivados, donde el derivado es un derivado formado
por la unión de grupos acilos y/o alquilos con grupos OH de
quitosana o es un conjugado de quitosana y de polietilenglicol.
2. Una composición de acuerdo a la
reivindicación 1 donde el derivado es un éter de
O-alquilo y quitosana o un éster de
O-acilo y quitosana.
3. Una composición de acuerdo a las
reivindicaciones 1 o 2, la cual es un polvo.
4. Una composición de acuerdo a una cualquiera
de las reivindicaciones 1 o 2, la cual es una solución acuosa.
5. El uso de una composición de acuerdo a una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la elaboración de un
medicamento para el alivio del dolor.
6. La preparación de una composición de acuerdo
a la reivindicación 1 que comprende la neutralización de una
suspensión de morfina base en agua por el ácido metano
sulfónico.
7. Un dispositivo de aplicación nasal de la
droga que contiene una composición como la definida en la
reivindicación 1.
Applications Claiming Priority (2)
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