ES2214753T3 - Uso de 9-desoxi-2',9-alfa-metano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interfenilen)-13,14-dihidro-prostaglandina f1 para tratar la enfermedad vascular periferica. - Google Patents
Uso de 9-desoxi-2',9-alfa-metano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interfenilen)-13,14-dihidro-prostaglandina f1 para tratar la enfermedad vascular periferica.Info
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Abstract
Uso de una cantidad eficaz de 9-desoxi-2¿,9-metano-3-oxa-4,5,6-trinor-3, 7-(1¿,3¿-interfenilen)-13, 14-dihidro-prostaglandina F1, sus sales y/o derivados ácidos farmacológicamente aceptables, para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar la enfermedad vascular periférica en el ser humano.
Description
Uso de
9-desoxi-2',9-\alpha-metano-3-oxa-trinor-3,7-(1',3'-interfenilen)-13,14-dihidro-prostaglandina
F_{1} para tratar la enfermedad vascular periférica.
La invención se refiere al uso de
9-desoxi-2',9'-\alpha-metano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interfenilen)-13,14-dihidro-prostaglandina
F_{1} (en lo sucesivo, "UT-15") para tratar
enfermedades vasculares periféricas y a kits para este
propósito.
El compuesto UT-15 es conocido,
descrito en la Patente de EE.UU. nº 4.306.075 en su Ejemplo 33.
UT-15 es un análogo sintético de epoprostenol, una
prostaglandina F_{1}. Las actividades atribuidas a los diversos
compuestos de esta patente incluyen inhibición de la agregación
plaquetaria, reducción de la secreción gástrica, y broncodilatación.
Se indica que los compuestos de dicha patente tienen aplicaciones
útiles como agentes anti-trombóticos, agentes
anti-ulcerosos y agente
anti-asmáticos.
La Patente de EE.UU. nº 5.153.222 describe el uso
de UT-15 y compuestos relacionados para tratar la
hipertensión pulmonar.
Se ha encontrado que la prostaglandina E_{1}
aumenta la distancia de marcha en un grupo pequeño, pero
estadísticamente significativo, de pacientes con enfermedad arterial
oclusiva periférica. Sin embargo, dado que este fármaco se inactiva
rápidamente en los pulmones, se le debe administrar por vía
intra-arterial, lo que da lugar a numerosos efectos
secundarios perjudiciales. Véase Belch et al., Circulation,
95(9): 2298-2302 (1997). Belch describe,
adicionalmente, el uso de AS-103, un profármaco de
prostaglandina E_{1}, para tratar la enfermedad arterial oclusiva
periférica que se presenta como claudicación intermitente.
Okuda et al., Prostaglandins,
52(5): 375-384 (noviembre 1996) demostraron
que beraprost sódico, un análogo estable de prostaglandina I_{2},
incrementa el área de sección cruzada y el índice de flujo sanguíneo
de la arteria dorsal del pie en pacientes diabéticos no
insulino-dependientes. Además, Okuda demostró un
aumento del volumen de sangre en la microcirculación dérmica de
estos pacientes.
Patterson et al., Amer. J. of Cardiology,
75 (1995): 26A-33A, demostraron los efectos
vasodilatadores de UT-15 en pacientes con
insuficiencia cardiaca de clase III o IV.
Los presentes inventores han descubierto que
UT-15 resulta especialmente adecuado para el
tratamiento de la enfermedad vascular periférica en comparación con
otros compuestos de tipo prostaglandina, porque no se degrada cuando
atraviesa los pulmones, posee una prolongada semivida biológica,
tiene potentes propiedades vasodilatadoras periféricas, es un
inhibidor altamente potente de la agregación plaquetaria, e inhibe
la liberación de sustancias vasoconstrictoras.
En consecuencia, un objeto de la presente
invención es proporcionar un tratamiento mejorado de la enfermedad
vascular periférica, que comprende administrar a un sujeto que lo
requiere una cantidad eficaz de UT-15 y sales y
derivados ácidos, farmacológicamente aceptables, del mismo, así como
kits para lograr este propósito.
La presente invención se refiere a un medicamento
para el tratamiento de la enfermedad vascular periférica, que
incluye la enfermedad arterial oclusiva periférica y la claudicación
intermitente, en un ser humano que requiera dicho tratamiento que
comprende una cantidad eficaz de UT-15 y/o sus sales
y derivados ácidos farmacológicamente aceptables.
La presente invención se refiere también a kits
para lograr dicho tratamiento, que comprenden (i) una cantidad
eficaz de UT-15, sus sales farmacológicamente
aceptables, y/o derivados ácidos del mismo, (ii) uno o más vehículos
farmacológicamente aceptables y (iii) instrucciones de utilización
en el tratamiento de la enfermedad vascular periférica.
Como se usa en este documento, la expresión
"instrucciones de utilización" significará cualquier etiqueta,
instrucción o prospecto de envase, ordenado por la FDA, que se
relacione con la administración de UT-15 con el fin
de tratar la enfermedad vascular periférica. Por ejemplo, las
instrucciones de utilización pueden incluir, entre otras,
indicaciones para la enfermedad vascular periférica, identificación
de síntomas específicos de enfermedad vascular periférica que se
puedan mejorar con UT-15, y cantidades de
dosificación recomendadas para individuos afectos de enfermedad
vascular periférica.
La expresión "derivado ácido" se usa en este
documento para describir ésteres de alquilo C1-4 y
amidas, incluyendo amidas en las que el nitrógeno está opcionalmente
sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4.
La invención incluye también
bio-precursores o "profármacos" de
UT-15, es decir, compuestos que se convierten en
UT-15 o sus derivados farmacológicamente
activos.
Aspectos adicionales de la presente invención se
refieren al uso de UT-15, o de una sal o derivados
ácido farmacológicamente aceptable del mismo, en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de la enfermedad vascular
periférica.
La presente invención comprende, igualmente,
sales no fisiológicamente aceptables de UT-15 que se
pueden emplear en la preparación de los compuestos
farmacológicamente activos de la invención. Las sales
fisiológicamente aceptables de UT-15 incluyen sales
derivadas de bases.
Las sales de bases incluyen sales de amonio,
sales de metales alcalinos tales como las de sodio y potasio, sales
de metales alcalino-térreos tales como las de calcio
y magnesio, sales con bases orgánicas tales como diciclohexilamina y
N-metil-D-glucamina,
y sales con aminoácidos tales como arginina y lisina.
Sales de amonio cuaternario se pueden formar, por
ejemplo, por reacción con haluros de alquilos inferiores tales como
cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo, con
sulfatos de dialquilo, con haluros de cadena larga tales como
cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y
estearilo, y con haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo
y fenetilo.
La cantidad de UT-15, o de una
sal o derivado ácido fisiológicamente aceptable del mismo, que se
requiere en una medicación o ayuda para el diagnóstico, según la
invención, para lograr el efecto deseado, dependerá de una serie de
factores, en particular la aplicación específica, la naturaleza del
compuesto particular utilizado, el modo de administración, y el
estado del paciente. En general, la dosis diaria por paciente para
el tratamiento de la enfermedad vascular periférica se encuentra en
el intervalo de 25 \mug a 250 mg, típicamente desde 0,5 \mug
hasta 2,5 mg, preferentemente, desde 7 \mug a 285 \mug, por día
y kilogramo de peso corporal. Por ejemplo, se puede administrar, de
manera ventajosa, una dosis intravenosa en el intervalo de 0,5
\mug a 1,5 mg por kilogramo de peso corporal y día, en forma de
infusión desde 0,5 ng a 1,0 \mug por kilogramo de peso corporal
por minuto. Una dosificación preferida es de 10 ng/kg/min. Líquidos
de infusión adecuados para este propósito contienen, por ejemplo, de
10 ng a 10 \mug por mililitro. Las ampollas para inyección
contienen, por ejemplo, desde 0,1 \mug a 1,0 mg, y las
formulaciones de unidad de dosis que se administran por vía oral,
tales como comprimidos o cápsulas, contienen, por ejemplo, de 0,1 a
100 mg, típicamente desde 1 a 50 mg. Con fines de diagnóstico, se
puede administrar una única formulación de unidad de dosis. En el
caso de sales fisiológicamente aceptables, los pesos anteriormente
indicados se refieren al peso del ión del compuesto activo, es
decir, el ión derivado de UT-15.
En la fabricación de un medicamento o ayuda de
diagnóstico según la invención, denominado en lo sucesivo
"formulación", UT-15 y sus sales y derivados
ácidos fisiológicamente aceptables se mezclan típicamente con, entre
otros, un vehículo aceptable. El vehículo, naturalmente, debe ser
aceptable, en el sentido que sea compatible con cualquier otro
ingrediente de la formulación y no sea perjudicial para el paciente.
El vehículo puede ser sólido o líquido, o ambos, y se formula,
preferentemente, con el compuesto como una formulación de unidad de
dosis, por ejemplo, un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95%
en peso del compuesto activo. En las formulaciones de la invención,
que se preparan por cualquiera de las técnicas bien conocidas de
farmacia para mezclar los componentes, se puede incorporar uno o más
de UT-15 y/o sus sales o derivados ácidos
fisiológicamente acep-
tables.
tables.
Además de UT-15, pueden estar
presentes en las formulaciones de la presente invención otras
sustancias farmacológicamente activas, de las que se sabe que son de
utilidad para tratar la enfermedad vascular periférica. Por ejemplo,
los compuestos de la invención pueden estar presentes en combinación
con trental, una sustancia de la cual se sabe que aumenta la
capacidad de deformación de los eritrocitos.
Las formulaciones de la invención incluyen las
adecuadas para la administración oral, por inhalación (en formas
sólidas y líquidas), rectal, tópica, bucal (por ejemplo,
sublingual), parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular,
intradérmica o intravenosa) y transcutánea, aunque la vía de
administración más adecuada en cualquier caso determinado dependerá
de la naturaleza y gravedad de la enfermedad tratada, y de la
naturaleza de la forma particular de UT-15, o de la
sal o derivado ácido fisiológicamente aceptable del mismo, que se
utiliza.
Formulaciones adecuadas para administración oral
se pueden presentar en unidades discretas, tales como cápsulas,
sobres, pastillas, o comprimidos, en los que cada uno contiene una
cantidad predeterminada de UT-15 o una sal o
derivado ácido fisiológicamente aceptable del mismo; en forma de
polvo o granulado; en forma de solución o suspensión en un líquido
acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o
agua en aceite. Estas formulaciones se pueden preparar por cualquier
método adecuado de farmacia que incluya la etapa de asociar el
compuesto activo con un vehículo adecuado (que puede contener uno o
más ingredientes adicio-
nales).
nales).
En general, las formulaciones de la invención se
preparan mezclando uniforme e íntimamente el compuesto activo con un
vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido, o ambos, y
entonces, si es preciso, dar forma a la mezcla resultante. Por
ejemplo, se puede preparar un comprimido comprimiendo o moldeando un
polvo o granulado que contiene el compuesto activo, opcionalmente
con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos se pueden
preparar comprimiendo, en una máquina apropiada, el compuesto en una
forma de libre flujo, tal como polvo o granulado, opcionalmente
mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o
agente(s) tensioactivo(s)/dispersante(s). Los
comprimidos moldeados se pueden fabricar moldeando, en una máquina
apropiada, el compuesto pulverizado humedecido con un aglutinante
líquido inerte.
Formulaciones adecuadas para la administración
bucal (sublingual) incluyen pastillas que comprenden
UT-15 o una sal o derivado ácido fisiológicamente
aceptable del mismo, en una base de sabor, habitualmente sacarosa,
acacia o tragacanto; y pastillas que comprenden el compuesto en una
base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia.
Formulaciones de la presente invención adecuadas
para administración parenteral comprenden, de manera ventajosa,
preparaciones acuosas estériles de UT-15, o una sal
o derivado ácido fisiológicamente aceptable del mismo, preparaciones
que son, preferentemente, isotónicas con la sangre del receptor
previsto. Estas preparaciones se administran, preferentemente, por
vía intravenosa, si bien se puede utilizar la inyección subcutánea,
intramuscular o intradérmica. Estas preparaciones se pueden
preparar, de manera ventajosa, mezclando el compuesto con agua o un
tampón de glicina y esterilizando la solución resultante, haciéndola
isotónica con la sangre. Las formulaciones inyectables según la
invención contienen, por lo general, de 0,1 a 5% en peso/volumen de
compuesto activo y se administran a un ritmo de 0,1 ml/min/kg.
Formulaciones adecuadas para administración
rectal se presentan, preferentemente, en supositorios de dosis
unitaria. Se les puede preparar mezclando UT-15, o
una sal o derivado ácido fisiológicamente aceptable del mismo, con
uno o más vehículos sólidos, por ejemplo, mantequilla de cacao, y, a
continuación, dando forma a la mezcla resul-
tante.
tante.
Formulaciones adecuadas para aplicación tópica
sobre la piel adoptan, preferentemente, la forma de ungüento, crema,
loción, pasta, gel, nebulizador, aerosol, o aceite. Los vehículos
que se pueden utilizar incluyen vaselina, lanolina,
polietilenglicoles, alcoholes, y combinaciones de dos o más de
ellos. El compuesto activo se encuentra generalmente presente en una
concentración de 0,1 a 15% en peso, por ejemplo, de 0,5 a 2% en
peso. Las formulaciones para administración transcutánea se pueden
suministrar por iontoforesis (véase, por ejemplo, Pharmaceutical
Research 3(6), 318 (1986)) y adoptan típicamente la forma de
una solución acuosa opcionalmente tamponada de UT-15
o de una sal o derivado ácido del mismo. Formulaciones adecuadas
comprenden tampón citrato o bis/tris (pH 6), o etanol/agua y
contienen el ingrediente activo en concentraciones de 0,1 a 0,2
M.
Los compuestos de la presente invención se
preparan, de manera ventajosa, por métodos iguales o análogos a los
descritos en la Patente de EE.UU. nº 4.306.075 y solicitud pendiente
de Serie nº 08/957.726, presentada el 24 de octubre de 1997.
El perfil farmacológico de UT-15
presenta tres características en particular que lo hacen adecuado
para tratar la enfermedad vascular periférica. Dichas
características son (1) su efecto vasodilatador, (2) su inhibición
de la función plaquetaria, y (3) su efecto citoprotector. Además de
poseer un potente efecto vasodilatador, los presentes inventores
consideran que un aspecto importante de un tratamiento eficaz de la
enfermedad vascular periférica es que el ingrediente activo debe ser
capaz de inhibir la función plaquetaria, que puede ser un factor de
exacerbación en la citada enfermedad vascular periférica.
UT-15 muestra este perfil farmacológico.
Ocho pacientes con enfermedad vascular periférica
moderada a grave (Etapas de Fontaine IIb-III)
recibieron placebo durante al menos 30 minutos y, a continuación,
dosis crecientes de UT-15 (una hora de
administración en cada paso de dosis), hasta alcanzar la máxima
dosis tolerada. La seguridad se evaluó por control de experiencias
adversas y ensayos clínicos de laboratorio.
Cupo esperar efectos secundarios frecuentes con
la dosis máxima, que incluyeron cefalea y náuseas. Durante la
hospitalización no se registraron acontecimientos adversos graves.
El nivel de dosificación de mantenimiento más frecuente fue de 10
ng/kg/min. Los datos no auditados resumidos más adelante comparan la
velocidad del flujo de sangre al inicio y al final del período de
dosificación de mantenimiento, e incluyen todas las arterias para
las que se dispuso de datos en ambos períodos de tiempo (hasta 12
arterias de las extremidades inferiores en cada paciente). Los datos
demuestran que la velocidad del flujo de sangre aumentó de forma
significativa. La administración aguda intravenosa de
UT-15 fue bien tolerada en pacientes con enfermedad
vascular periférica moderada a grave. Se observó una mejoría
potencialmente significativa desde el punto de vista clínico en el
flujo de sangre de las extremidades inferiores al administrar
UT-15 de manera aguda a la máxima dosis tolerada.
Los resultados se presentan a continuación en las Tablas 1 y 2:
| Inicio | Final del tratamiento | Variación % frente al inicio |
| 64 \pm 8 | 78 \pm 9 | 14 \pm 6 (23 \pm 9) |
| Media en cm/s \pm error estándar. N = 8 pacientes. |
| Arterias con incremento | Arterias con reducción | p (ensayo de |
| de la VFS | de la VFS | significación) |
| 56 | 19 | < 0,0000001 |
Se han realizado ensayos que confirman el uso de
UT-15 para tratar la enfermedad vascular periférica.
En perros anestesiados, bolos intravenosos (0,32-3,2
\mug/kg) e infusiones de 10 minutos de UT-15
produjeron reducciones dependientes de la dosis de la tensión
arterial media. Del mismo modo, en perros anestesiados, las
infusiones intravenosas de UT-15
(0,1-3,0 \mug/kg/min) durante 4 horas produjeron
reducciones dependientes de la dosis de la resistencia vascular
periférica total media.
Se ha llevado a cabo otro grupo de ensayos en
cochinillos recién nacidos anestesiados. Bolos intravenosos de
UT-15 (6 a 12 \mug/kg) demostraron abolir los
incrementos de resistencia vascular pulmonar inducidos por la
hipoxia en estos animales anestesiados.
Para los expertos en la técnica resultará
evidente que se pueden efectuar diversas modificaciones y
variaciones a las composiciones y procedimientos de esta invención.
Por lo tanto, se pretende que la presente invención abarque dichas
modificaciones y variaciones, siempre que se encuentren dentro del
alcance de las reivindicaciones anexas y sus equivalentes.
Claims (7)
1. Uso de una cantidad eficaz de
9-desoxi-2',9-\alpha-metano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interfenilen)-13,14-dihidro-prostaglandina
F_{1}, sus sales y/o derivados ácidos farmacológicamente
aceptables, para la fabricación de una composición farmacéutica para
tratar la enfermedad vascular periférica en el ser humano.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que se
administra
9-desoxi-2',9-\alpha-metano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interfenilen)-13,14-dihidro-prostaglandina
F_{1} en una forma disponible por vía oral, seleccionada del grupo
consistente en comprimidos y cápsulas.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que
9-desoxi-2',9-\alpha-metano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interfenilen)-13,14-dihidro-prostaglandina
F_{1} se administra por inhalación.
4. Uso según la reivindicación 1, en el que
9-desoxi-2',9-\alpha-metano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interfenilen)-13,14-dihidro-prostaglandina
F_{1} se administra por vía subcutánea.
5. Uso según la reivindicación 1, en el que la
enfermedad vascular periférica es la enfermedad arterial oclusiva
periférica.
6. Uso según la reivindicación 1, en el que la
enfermedad vascular periférica es claudicación intermitente.
7. Uso según la reivindicación 1, en el que la
cantidad eficaz es de 10 ng/kg de peso corporal/min.
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